содержание .. 11 12 13 14 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 13

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фениколы

К классу фениколов относятся соединения, содержа-

Указатель описаний ЛС

щие в молекуле структуру фенила. В медицинской

практике применяются три препарата этого класса ан-

Тиамфеникола глиценат

тимикробных веществ:

ацетилцистеинат*

хлорамфеникол — природный антибиотик, выделен-

Хлорамфеникол

921

ный в 1947 г. из культуральной жидкости лучистого

гриба Actinomyces venezuelae;

синтомицин — рацемическая смесь (1:1) хлорамфе-

никола и его правовращающего изомера;

тиамфеникол — синтетический аналог хлорамфени-

кола.

Широкое использование хлорамфеникола систем-

ного действия ограничено серьзными токсическими

реакциями (миелотоксичность, включая апластиче-

скую анемию, "серый синдром" новорожденных).

Синтомицин, действующим началом которого явля-

ется хлорамфеникол, исходя из технологии синтеза,

экономически более доступен, содержит 50% хлорам-

феникола, выпускается только в России в лекарствен-

ных формах для местного применения.

Тиамфеникол изучен в меньшей степени, имеет ог-

раниченное применение в клинике, сопоставим с хло-

рамфениколом по антимикробной активности и меха-

низму действия, но отличается особенностями био-

транформации в организме (более стабилен), несколь-

ко лучше переносится.

Антимикробная активность

Фениколы обладают широким спектром антимикроб-

ного действия, включающим большинство грампо-

ложительных и грамотрицательных аэробных и ана-

эробных бактерий, хламидий, спирохет и риккетсий

(см. "Хлорамфеникол", Раздел Ш).

Механизм действия

Фениколы угнетают синтеза белка бактерий на уровне

рибосомы 70S, связываясь с белком субъединицы 50S.

Оказывают бактериостатическое действие на боль-

шинство чувствительных микроорганизмов .

Резистентность

К хлорамфениколу у микроорганизмов развивается

устойчивость, чаще всего у энтеробактерий (20—60%),

значительно реже у менингококков, нейссерий, грам-

положительных кокков

(0,25—1%). Уровень резис-

тентности находится в прямой зависимости от широты

174

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

использования и длительности примене-

Синтомицин применяют наружно для

ния ЛС в соответствующих регионах и ста-

лечения различных форм гнойной бакте-

ционарах; механизм передачи — плазмид-

риальной инфекции.

ный. Хлорамфеникол способствует селек-

Тиамфеникол в виде тиамфеникола гли-

ции устойчивых штаммов, в том числе и

цинат ацетилцистеината входит в состав

полирезистентных.

муколитического препарата с антимикроб-

Механизм развития резистентности:

ной активностью — флуимуцила.

изменение чувствительности фермен-

та-мишени, инактивация хлорамфенико-

Литература

ла ацетилтрансферазой (ферментом, кото-

рый продуцируют устойчивые клетки, в

1. Гаузе Г.Ф. Лекции по антибиотикам.

частности резистентные грамположитель-

М.: Медгиз, 1959; 145—163.

ные кокки), нарушение транспортных сис-

2. Жаркова Л.П. Хлорамфеникол. Практи-

тем клетки, феномен выброса.

ческое руководство по антиинфекцион-

Фармакокинетика, показания, противо-

ной химиотерапии. Ред. Страчунский

показания, предостережения, особенности

Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., М.; Бор-

применения, взаимодействие, побочные

гес, 2002; 113—115.

эффекты — см. Раздел III.

3. Информация о лекарственных средст-

вах. Вып. 3. Противомикробные и про-

тивовирусные лекарственные средства.

Место в антимикробной

Русское издание. М.: РЦ Фармединфо,

терапии

1998; 67—73.

Хлорамфеникол для системного примене-

4. Навашин С.М., Навашин П.С. Хлорамфе-

ния (внутрь или парентерально) в связи с

никол (левомицетин) в современной те-

токсическими свойствами рассматривает-

рапии бактериальных инфекций. Ан-

ся только как ЛС резерва. Возможно его

тимбиотики и химиотерапия.

1992;

назначение для лечения тяжелых инфек-

37(4): 43—48.

ций, при которых менее токсичные анти-

5. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональ-

микробные ЛС неэффективны или проти-

ная антибиотикотерапия. М.,

1982;

вопоказаны:

171—183.

бактериального менингита у детей (в со-

6. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая

четании с ампициллином);

фармакокинетика. М.: Медицина, 1985;

менингококковой инфекции (при аллер-

463.

гии к бета-лактамам);

7. Mariani L. Chloramfenicolo e tiamfenico-

кишечных инфекций

(сальмонеллеза,

lo. Clin ter 1978; 86 (3): 193—218 (итал.).

шигеллеза);

8. Shalit I., Marks M.I. Chloramphenicol in the

риккетсиозов.

1980s. Medical Progress, 1985; June, 9—18.

175

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Рифамицины

Рифамицины — антибиотики широкого спектра дейст-

Указатель описаний ЛС

вия. Однако быстрое распространение устойчивости

ограничивает показания к их применению преимуще-

Рифабутин

ственно туберкулезом и атипичными микобактериоза-

Рифампицин

865

ми. Рифампицин также применяют при тяжелых фор-

мах некоторых других инфекций, когда лечение аль-

тернативными антибиотиками неэффективно.

Антимикробная активность

Обладают широким спектром антимикробного дейст-

вия (табл. 33). Действуют бактерицидно.

Механизм действия

Рифамицины подавляют ДНК-зависимый синтез

РНК-полимеразы с формированием стабильного

комплекса ЛС—энзим. Клетки полимеразы млекопи-

тающих менее чувствительны к действию антибиоти-

ков.

Резистентность к рифамицинам развивается быст-

ро, ее возникновение связано с мутационными измене-

ниями в РНК-полимеразе.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические параметры пред-

ставлены в таблице 34 (см. также Раздел III).

Место в антимикробной терапии

Показания

Оба ЛС применяют для лечения туберкулеза и ати-

пичных микобактериозов. Рифампицин также исполь-

зуют для санации носителей менингококка и H. influ-

enzae типа В (профилактика менингита), при стафи-

лококковых инфекциях, вызванных MRSA или ко-

агулазонегативными стафилококками (обязательно в

комбинации с другими антибиотиками), легионеллезе,

лепре, бруцеллезе.

Противопоказания

Гиперчувствительность к рифамицинам.

Беременность (первый и конец третьего триместра).

Желтуха.

Недавно (менее 1 года) перенесенный инфекционный

гепатит.

176

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 33. Антимикробная активность рифамицинов

Микроорганизмы

Рифампицин

Рифабутин*

Грамположительные микроорганизмы

E. faecalis

L. monocytogenes

S. aureus

+++

S. aureus MR

Нет данных

S. epidermidis

S. pneumoniae

S. pneumoniae PR

S. pyogenes

S. viridans

Corynebacterium spp.

Грамотрицательные бактерии

B. cepacia

B. fragilis

Brucella spp.

C. difficile

Chlamydia spp.

Clostridium spp. (кроме C. difficile)

E. coli

Enterobacter spp.

F. tularensis

H. influenzae

H. pylori

K. pneumoniae

Legionella spp.

M. avium/intracellulare

M. catarrhalis

M. fortuitum

M. tuberculosis

N. gonorrhoeae

N. meningitidis

P. aeruginosa

P. mirabilis

P. vulgaris

S. maltophilia

S. typhimurium

* Рифабутин превосходит рифампицин по степени активности in vitro в отношении M. tuberculosis;устойчивые к ри-

фампицину штаммы M. tuberculosis в 25—40% случаев чувствительны к рифабутину. При минимальной подавляю-

щей концентрации рифампицина £ 2 мг/л выделенные штаммы микроорганизмов рассматриваются как чувстви-

тельные, при МПК 2—4 мг/л — умеренно чувствительные, МПК ‡ 5 мг/л — устойчивые. По степени чувствитель-

ности к рифампицину и рифабутину in vitro грамположительные и грамотрицательные возбудители сравнимы.

Таблица 34. Фармакокинетические параметры рифамицинов

ЛС

Доза

Cmax

Tmax, ч Т1/2, ч

F, %

СВ, % Vd, л/кг ВМ, % ВЖ, %

Рифабутин

300 мг

375 нг/мл

2—4

16—45

95—100

73—85

8—9

Рифампицин

16,3 мг/л

1,5

6,1

1,6

60—65

177

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Нарушения функции печени

Особенности применения

Применять с осторожностью при указани-

Беременность

ях на заболевания печени в анамнезе. Риск

Применение не рекомендуется в первом

гепатотоксичности возрастает при тяже-

триместре беременности в связи с терато-

лых нарушениях функции печени.

генным эффектом, установленным у жи-

вотных, в конце беременности — в связи с

Взаимодействия

риском геморрагических осложнений у но-

ворожденных.

Нежелательные сочетания

Рифамицины (особенно рифампицин) яв-

Кормление грудью

ляются индукторами ферментов системы

Рифампицин в небольших количествах

цитохрома P-450 и ускоряют метаболизм

проникает в грудное молоко; данные о про-

многих ЛС (см. Раздел Ш).

никновении рифабутина в грудное молоко

отсутствуют.

Побочные эффекты

Педиатрия

ЖКТ — боли в животе, тошнота, рвота,

Новорожденным и недоношенным назна-

диарея.

чают только по жизненным показаниям в

ЦНС — головная боль, головокружение.

связи с возрастной незрелостью фермент-

Зрительные расстройства.

ных систем печени. Данные о применении

Аллергические реакции — сыпь, зуд.

рифабутина у детей ограничены.

Кроветворная система — тромбоцитопе-

ния.

Гериатрия

Гриппоподобный синдром (чаще при не-

Применять с осторожностью в связи с воз-

регулярном приеме) — лихорадка, озноб,

можными возрастными изменениями

артралгия, миалгия, эозинофилия.

функции печени.

Печень — повышение активности транса-

миназ, уровня желчных кислот и билиру-

бина, холестатическая желтуха, гепатит.

178

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Хиноксалины

Производные ди-N-окиси хиноксалина — синтетиче-

Указатель описаний ЛС

ские антимикробные ЛС. В связи с токсичностью про-

изводные ди-N-окиси хиноксалина нашли преимуще-

Диоксидин

750

ственное применение в ветеринарии.

В России в конце 70-х годов ХХ века в медицинскую

практику были введены два ЛС этого класса — диок-

сидин (для парентерального применения) и хинокси-

дин (для приемa внутрь). Последующее изучение их

фармакокинетики показало, что действующим нача-

лом хиноксидина является диоксидин. Таким образом,

хиноксидин — пероральная лекарственная форма ди-

оксидина.

Антимикробная активность

Диоксидин обладает широким антимикробным спект-

ром и высокой бактерицидной активностью. Анти-

микробная активность диоксидина представлена в

таблице 35.

Таблица 35. Антимикробная активность in vitro

диоксидина

Микроорганизмы

МПК, мг/л

Аэробы

Actinomyces spp.

2,0

B. fragilis

0,06—2,0

B. melaninogenicus

0,5—2,0

Bifidobacterium spp.

2,0—4,0

Clostridium spp.

0,5—0,3

E. coli

3,9—250,0

K. pneumoniae

1,95—31,2

Lactobacillus spp.

16,0—32,0

M. tuberculosis

7,8—15,6

N. meningitidis

0,4—9,4

P. acne

8—32,0

P. aeruginosa

125—1000

P. multocida

250,0

P. vulgaris

3,9—125,0

Peptostreptococcus spp.

0,5—2,0

S. aureus

62,5—1000

S. enteritidis

7,8—31,2

S. typhi

3,9—7,8

Shigella spp.

1,95—7,8

Veillonella spp.

0,3—2,0

НАГ-вибрионы

1,0—62,0

Неидентифицированные грамотрица-

0,06—2,0

тельные микроорганизмы

179

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 36. Антимикробная активность in vitro диоксидина в аэробных и анаэробных

условиях

Микроорганизмы

МПК, мг/л, в условиях

аэробных

анаэробных

E. coli

8,0—250,0

0,5—4,0

Klebsiella spp.

4,0—128,0

1,0—32,0

P. aeruginosa

31,2—1000,0

1,0—128,0

Proteus spp.

16,0—250,0

0,1—16,0

Serratia spp.

16,0—512,0

1,0—64,0

Staphylococcus spp.

65,2—1000,0

8,0—128,0

Streptococcus spp.

64,0—1000,0

4,0—256,0

Антимикробная активность диоксидина

возможно развитие резистентности к ЛС

существенно повышается в анаэробных

условно-патогенных возбудителей гной-

условиях (табл. 36).

ных инфекций. Однако, несмотря на почти

30-летний опыт применения в медицин-

ской практике, она пока не имеет клиниче-

Механизм действия

ского значения.

Механизм действия ди-N-окисей хинокса-

Фармакокинетика, показания, противо-

лина принципиально отличается от меха-

показания, предостережения, особенности

низма действия других антимикробных

применения диоксидина у разных катего-

ЛС. Их биологическая активность связана

рий пациентов, лекарственные взаимо-

с наличием в молекуле двух NfiO групп,

действия и побочные эффекты — см. Раз-

характеризующихся высокой реакционной

дел Ш.

способностью и свойством активировать в

организме в условиях анаэробиоза свобод-

Место в антимикробной терапии

норадикальные процессы.

Бактерицидное действие ЛС обусловле-

Показания

но повреждением биосинтеза ДНК микроб-

Диоксидин для системного применения ис-

ной клетки, нарушением процесса ее деле-

пользуют только у взрослых пациентов в

ния и развитием необратимых структур-

качестве резервного ЛС (при неэффектив-

ных изменений в нуклеоиде и цитоплазме.

ности и непереносимости менее токсичных

Активность производных ди-N-окиси

антибиотиков, а также невозможности их

хиноксалина повышается в анаэробных

применения по каким-либо другим причи-

условиях, что объясняет их высокую ак-

нам) при тяжелых формах инфекций:

тивность в отношении анаэробных микро-

нижних отделов дыхательных путей (гной-

организмов.

ный плеврит, эмпиема, абсцесс легкого);

Активация свободнорадикальных про-

интраабдоминальных;

цессов в анаэробных условиях, в том числе

кожи и мягких тканей (флегмоны, гной-

у макроорганизма, по-видимому, опреде-

ные посттравматические, послеопераци-

ляет и ряд токсикологических свойств ЛС,

онные и ожоговые раны);

а именно: мутагенное действие не только у

раневой и ожоговой инфекций (местно).

бактерий, но и у человека и, возможно, по-

Клиническое значение диоксидина для

вреждающее действие на клетки корково-

системного применения обусловлено его

го слоя надпочечников.

активностью в отношении штаммов бакте-

рий, устойчивых к ЛС других антибакте-

риальных групп, и эффективностью при

Резистентность

различных гнойных инфекциях, вызван-

К диоксидину может развиваться резис-

ных устойчивыми, в том числе полирезис-

тентность микробов in vitro. В клинике

тентными, штаммами бактерий.

180

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Многие годы существует устойчивое за-

Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л.

блуждение врачей о диоксидине как высо-

Перитонит. М., Медицина, 1992. 332 с.

коэффективном ЛС для системного приме-

Гуськова Т.А., Зеленецкая В.С., Панков

нения при тяжелых инфекциях. Однако

Ю.А. и др. Влияние диоксидина на кор-

антимикробная активность диоксидина in

тикостероидную функцию надпочечни-

vitro в отношении большинства грамполо-

ков. Хим.-фармац. журн.,

1983;

10:

жительных и грамотрицательных микро-

1174—77.

организмов существенно уступает актив-

Дурнев А.Д., Дубовская О.Ю., Нигорова

ности цефалоспоринов III—IV поколений,

Э.А. и др. Роль свободных радикалов кис-

карбапенемов, фторхинолонов. Кроме того,

лорода в механизме мутагенного дейст-

эффективность диоксидина не доказана в

вия диоксидина. Там же, 1989; 23 (11):

контролируемых клинических исследова-

1289—2391.

ниях. Системное использование диоксидина

Лукомский Г.И., Овчинникова А.А., Жи-

следует ограничить также по причине вы-

галкин Г.В., Липницкий Е.М. Опыт при-

сокой токсичности (мутагенные свойства).

менения диоксидина в хирургической

Учитывая высокую бактерицидную ак-

практике. Антибактериальная тера-

тивность и хорошую местную переноси-

пия. Сб. Трудов ВНИХФИ. Ред. Падей-

мость водных растворов диоксидина, их

ская Е.Н. М., 1984; 58—66.

применяют для введения в полости и дли-

Падейская Е.Н. Антибактериальный

тельного орошения ран. Разработаны ма-

препарат диоксидин: итоги и перспек-

зевые и азрозольные лекарственные фор-

тивы применения в клинической прак-

мы для лечения тяжелых форм раневой и

тике. Новые лекарственные препара-

ожоговой инфекций.

ты. Экспресс-информация, 1989, вып. 7:

Отмечался хороший эффект в результате

1—18.

применения хиноксидина при инфекциях

Падейская Е.Н. Антибактериальный

мочевыводящих путей, в первую очередь, у

препарат диоксидин: особенности био-

пациентов с повреждением спинного мозга.

логического действия и значение в тера-

Но в связи с внедрением в практику новых

пии различных форм гнойной инфекции.

высокоэффективных пероральных анти-

Инфекции и антимикробная терапия,

бактериальных ЛС, отличающихся суще-

2001; 3 (5): 150—5.

ственно лучшей переносимостью, данное

Холодов Л.Е., Панова И.К., Тагиров Р.Ф. и

ЛС практически потеряло клиническое

др. Исследование клинической фармако-

значение.

кинетики антибактериального препа-

рата диоксидин с применением диффе-

ренцированной импульсной полярогра-

Литература

фии. Методы индивидуализации и оп-

1. Большаков Л.В. Динамика чувствитель-

тимизации применения лекарств на

ности клинических штаммов бактерий к

основе изучения их фармакокинетики.

диоксидину с 1984 по 1988 г. Антибиоти-

Всесоюзн. конф., Тбилиси, 1982, ч. 2-я,

ки и химиотерапия , 1990; 35 (9): 17—8.

99—103.

181

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Другие антибактериальные ЛС

Другие антибактериальные ЛС (и их комбинации) ис-

Указатель описаний ЛС

пользуются, в основном, в виде форм для местного

применения при широком круге заболеваний:

Аминитрозол

Гентамицин/дексаметазон

Инфекционные заболевания глаз

Диоксидин/метилурацил

Блефарит

Мупироцин

825

Неомицин/полимиксин В/

дексаметазон

Хирургические инфекции

Спектиномицин

879

Раневая инфекция

Кирин

782

Тетрациклин/хлорамфеникол/

Инфекции верхних дыхательных путей и

колистиметат натрий

ЛОР-органов

Фосфомицин

Наружный диффузный отит

Фузафунжин

910

Перихондрит ушной раковины

Биопарокс

734

Рожистое воспаление наружного уха

Хлорамфеникол/метилурацил

927

Острый синусит

Хлорамфеникол/

сульфадиметоксин/

Инфекционные заболевания глаз

метилурацил/тримекаин

928

Блефарит

Конъюктивиты хламидийные

Хирургические инфекции

Гидраденит

Лимфагиит

Мастит

Панариций

Раневая инфекция

Флегмона

Фурункулы, карбункулы

Эризипелоид

Системно эти ЛС применяются при следующих за-

болеваниях:

Инфекции, передаваемые половым путем

Сифилис

Урогенитальные инфекции

Уретрит

Хронический пиелонефрит

Цистит

Хирургические инфекции

Раневая инфекция

Инфекционный артрит

182

Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза

Глава 4. Лекарственные средства

для лечения туберкулеза

Активностью в отношении M. tuberculosis обладает целый

Указатель описаний ЛС

ряд ЛС из различных фармакологических групп. По-

скольку применение нескольких ЛС с различным меха-

Комбинированные

низмом действия обеспечивает нарушение разных звень-

противотуберкулезные ЛС

ев жизненного цикла микобактерий и позволяет достичь

Изониазид/пиразинамид

Изониазид/рифампицин/

быстрого бактерицидного эффекта, комплексность явля-

пиразинамид

ется одним из главных принципов лечения туберкулеза.

Римкур

862

Кроме того, комбинированная терапия замедляет разви-

Изониазид/рифампицин/

тие лекарственной устойчивости возбудителя.

пиразинамид/этамбутол

С клинической точки зрения ЛС, применяемые при

Римстар

863

туберкулезе, подразделяют на:

Изониазид/Рифампицин/

ЛС первого ряда (основные)

Этамбутол

Изониазид

Изониазид/Этамбутол

Пиразинамид

Производные ГИНК

Рифампицин

Изониазид

767

Стрептомицин

Протионамид

858

Этамбутол

Этионамид

ЛС второго ряда (резервные)

ЛС разных групп

Амикацин

Аминосалициловая кислота

712

Канамицин

ПАСК

Капреомицин

Ломефлоксацин

Пиразинамид

855

Моксифлоксацин

Тиоацетазон

Офлоксацин

Циклосерин

949

Протионамид

Этамбутол

Рифабутин

Рифамицины

Циклосерин

Рифабутин

Этионамид

Рифампицин

865

Хинолоны и фторхинолоны

Ломефлоксацин

807

Антимикробная активность

Моксифлоксацин

824

Авелокс

700

Ряд ЛС (производные ГИНК, аминосалициловая кисло-

Офлоксацин

846

та, этамбутол, тиоацетазон) действуют преимуществен-

Заноцин

760

но на микобактерии туберкулеза; некоторые из них

Офлоксин

848

(производные гидразида изоникотиновой кислоты) дей-

ствуют также на микобактерии лепры. Другие ЛС (ами-

ногликозиды, рифамицины, фторхинолоны), применяе-

мые для лечения туберкулеза, обладают широким анти-

микробным спектром, включающим различные грампо-

ложительные и грамотрицательные микроорганизмы, и

широко используются для лечения разных инфекций,

не вызываемых микобактериями. Активность капре-

омицина и циклосерина в отношении других микроорга-

низмов не имеет практического значения, так как пока-

зания к их применению ограничены туберкулезом.

183

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Самой высокой активностью в отноше-

тойчивости значительно замедляется как к

нии микобактерий туберкулеза (МБТ) об-

самой аминосалициловой кислоте, так и к

ладают изониазид и рифампицин.

другим противотуберкулезным ЛС.

Резистентность

Фармакокинетика

Развитие резистентности МБТ к противо-

Большинство противотуберкулезных ЛС

туберкулезным ЛС зависит от продолжи-

хорошо всасываются в ЖКТ. Исключение

тельности их применения, режима лече-

составляют аминогликозиды (стрептоми-

ния, дозы; правильный подбор комбинаций

цин, канамицин, амикацин) и капреоми-

ЛС с учетом их синергизма и фармакоки-

цин, которые не всасываются при приеме

нетики замедляет развитие устойчивости.

внутрь и применяются только паренте-

Первичная устойчивость МБТ к изониа-

рально.

зиду встречается у 32% впервые выявлен-

Многие ЛС хорошо распределяются в

ных больных туберкулезом. Резистент-

организме, проникая в большинство тка-

ность МБТ к изониазиду может быть сла-

ней и биологических жидкостей. Особенно

бой (до 1 мг/л), средней (до 10 мг/л) и вы-

высокой проникающей способностью об-

сокой (до 25 мг/л).

ладают производные ГИНК. Изониазид

Устойчивость МБТ к пиразинамиду при

создает терапевтические концентрации в

комплексной терапии практически не на-

спинномозговой, плевральной, асцитиче-

блюдается.

ской жидкостях, что обусловливает его

Резистентность к этамбутолу развивает-

применение при туберкулезе любой лока-

ся медленно. Встречается у

0,5—1,5%

лизации. Хорошей способностью прони-

впервые выявленных пациентов с тубер-

кать в полости и инкапсулированные об-

кулезом и у 2,5—4% длительно лечивших-

разования обладают этионамид, проти-

ся пациентов.

онамид и пиразинамид. Последние три ЛС

Первичная устойчивость к протионамиду

не утрачивают активности в кислой среде

встречается в 1,4-7,8% случаев. Перекрест-

казеозных масс. Высокий объем распре-

ная устойчивость отмечается только с ти-

деления характерен для этамбутола, ри-

ацетазоном. В условиях монотерапии устой-

фамицинов, фторхинолонов, аминоглико-

чивость микобактерий туберкулеза к про-

зидов.

тионамиду достигает через 2 месяца 32%, а

Изониазид создает наиболее высокие

через 4 месяца — 82%. При комбинирован-

внутриклеточные концентрации (в 50 раз

ной химиотерапии, особенно в сочетании со

превышают внеклеточные). Концентрации

стрептомицином, развитие устойчивости

этамбутола внутри клеток превышают

МБТ к протионамиду значительно умень-

внеклеточные в 2 раза.

шается (до 15% через 5 месяцев).

Метаболизм противотуберкулезных ЛС

Первичная лекарственная устойчивость

происходит преимущественно в печени.

к циклосерину наблюдается в 10% случаев.

Скорость ацетилирования изониазида яв-

При комплексной терапии случаев лекар-

ляется генетически детерминированной.

ственной устойчивости к этому ЛС отмече-

Выделяют три типа ацетиляторов изониа-

но не было.

зида: быстрые ацетиляторы (I тип), мед-

Первичная устойчивость к аминосалици-

ленные ацетиляторы (II тип) и медленные

ловой кислоте встречается редко и состав-

ацетиляторы с ускоренной экскрецией

ляет 1,2—2,3%. При лечении в течение 2—

препарата (III тип). Рифамицины (особенно

3 месяцев устойчивость МБТ к аминосали-

рифампицин) являются индукторами мик-

циловой кислоте наблюдается в 15,4% слу-

росомальных ферментов системы цито-

чаев, через 6 месяцев — в 30%, через 1 год

хрома P-450 и способны ускорять метабо-

- в 70%. При сочетании аминосалициловой

лизм других ЛС.

кислоты с изониазидом, стрептомицином,

Противотуберкулезные ЛС выводятся

канамицином и другими ЛС развитие ус-

преимущественно с мочой.

184

Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза

Почечная недостаточность

Место в антимикробной

химиотерапии

Пиразинамид, тиоацетазон

Тяжелые заболевания печени

Основные ЛС используют главным обра-

Пиразинамид, производные ГИНК, рифа-

зом при лечении впервые выявленного ту-

мицины, тиоацетазон, аминосалициловая

беркулеза, вызванного лекарственно-чув-

кислота

ствительными микобактериями, однако

они могут применяться и при лекарствен-

но-резистентном туберкулезе в случае ни-

Особенности применения

зкой степени устойчивости к ним и при на-

Беременность

личии синергидных взаимодействий с ре-

Этионамид и протионамид противопока-

зервными ЛС. Применение комбинирован-

заны.

ных ЛС, содержащих комбинации средств

I ряда, наиболее оправдано в период амбу-

Применение аминогликозидов возмож-

латорного лечения или у пациентов с пло-

но только по жизненным показаниям, так

хой приверженностью лечению.

как они могут вызывать нефротоксиче-

ский и ототоксический эффекты у плода.

Резервные ЛС назначают в основном

при лекарственно-резистентном туберку-

Есть сообщения о врожденной глухоте у

лезе, но они могут также использоваться у

детей, матери которых получали аминог-

пациентов с распространенным туберку-

ликозиды.

лезным процессом, массивным бактери-

Использование фторхинолонов не реко-

овыделением или при непереносимости от-

мендуется в связи с экспериментальными

дельных основных ЛС.

данными о хондротоксичности.

При применении изониазида следует со-

блюдать осторожность, так как описаны

Противопоказания

задержка психомоторного развития, воз-

никновение миеломенингоцеле и гипоспа-

Противопоказанием к применению всех

дии, геморрагий (вследствие гиповитами-

противотуберкулезных ЛС является ги-

ноза К).

перчувствительность, а также следующие

Рифампицин не рекомендуют применять

заболевания и состояния:

в связи с тератогенным эффектом у жи-

Заболевания ЦНС

вотных.

Изониазид, циклосерин

Безопасность применения рифабутина,

Неврит зрительного нерва

циклосерина, аминосалициловой кисло-

Этамбутол

ты, тиоацетазона, капреомицина не опре-

делена.

Поражения слуха

Аминогликозиды

Кормление грудью

Периферические нейропатии

Рифампицин противопоказан.

Изониазид

Применения фторхинолонов следует из-

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперст-

бегать в связи с экспериментальными дан-

ной кишки

ными о развитии артропатий у неполовоз-

Аминосалициловая кислота, этионамид,

релых животных.

протионамид, тиоацетазон

Циклосерин, аминосалициловую кис-

Беременность

лоту, тиоацетазон, капреомицин, рифа-

Этионамид, протионамид, фторхинолоны

бутин не следует назначать в связи с от-

сутствием адекватных данных о безопас-

Кормление грудью

ности.

Рифампицин, фторхинолоны

Изониазид следует применять с осто-

Дети

рожностью. Концентрации ЛС в молоке

Фторхинолоны

кормящих матерей аналогичны концент-

185

содержание .. 11 12 13 14 ..