Костная патология взрослых - часть 12

линов. У пациентов с костными метастазами после курса лечения препара-

том аредия уменьшаются боли в костях, могут наблюдаться признаки репа-

рации в очагах остеолитических костных метастазов. 30 мг аредии разводят

в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида, 60 мг — соответственно

в 500 мл и вводят медленно капельно внутривенно в течение 2—4 ч. Влива-

ние выполняют соответственно 1 или 2 раза в неделю. Лучше вводить мел-

кими порциями 1 раз в неделю по 90—105 мг на курс в течение полугода,

обычно 180—210 мг при постоянном введении Са, Р, Mg. Необходим по-

стоянный биохимический контроль.

L. Alvares и др. (1995) считают, что интенсивность костного метаболиз-

ма является основным показателем активности патологического процесса.

Играют роль уровень щелочной фосфатазы, ее костная фракция, гидроок-

сипролин мочи, кожная температура над очагом поражения. В настоящее

время рекомендуются:

• выведение с мочой тотального пиридинолина — чувствительность

73 %;

тотальный deoxypyridinoline (чувствительность 60 %);

hydroxyproline (чувствительность 64 %);

костно-специфическая щелочная фосфатаза (чувствительность 84 %);

ТАР (чувствительность 78 %);

остеокальцин (чувствительность 35 % — недостаточно качественный

и непостоянный маркер).

Попытки некоторых исследователей оценить эффект лечения через 3 дня

после его начала не всегда давали четкие и ясные ответы.

Г л а в а 7

Прогрессирующий оссифицирующий миозит

и прогрессирующая оссифицирующая

фибродисплазия

Прогрессирующий оссифицирующий миозит (ПОМ) и прогрессирую-

щая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) представляют собой редкие

генетические нарушения остеогенеза. При обоих заболеваниях происходит

окостенение мышечной ткани, поэтому четкое разделение данных заболе-

ваний в литературе затруднительно. Зачастую это связано с тем, что авторы

используют для этого разные критерии.

Корректное разделение прогрессирующего оссифицирущего миозита и

прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии может быть сделано

на основании генетических исследований, поэтому в данной работе обзор

будет проведен для обоих заболеваний совместно.

Впервые в литературе описание данного заболевания представил Juy Pa-

tin в 1692 г., который наблюдал женщину «твердую, как дерево» («dure com-

me du bois») — вернее было бы сказать, как кость. В XVIII в. еще о 3 боль-

ных было доложено в Королевском обществе в Лондоне. К настоящему

времени описано около 1000 больных с ПОФ, хотя таких пациентов значи-

тельно больше. Каждый ортопед за свою жизнь наблюдает от 2 до 5 боль-

ных. Заболевание это настолько редкое, что W.F. Mair (1932), обследовав

130 000 школьников, не обнаружил ни одного, страдающего ПОФ. В 1918 г.

это заболевание выявил J. Rosenstirn у лошади и собаки, a H.R. Sciboltal и

C.L. Davis (1967) — у свиньи. Скелеты больных ПОМ хранятся в некоторых

музеях Великобритании. Название этой болезни дал Von Dusch в 1868 г., а в

следующем 1869 г. Munchmeyer представил описание этого заболевания,

основываясь на 12 случаях, и присвоил ему свое имя, что нельзя считать

оправданным. J. Rosenstirn в 1918 г. назвал это заболевание «flbrocellulitis

ossificans progressiva Fairbank H.»; H. Fairbank в 1950 г. — «fibrosifis ossificans

progressiva», К. Banev и W. Bodie в 1940 г., a McKusick в 1960 г. — «fibrodys-

plasia ossificans progressiva».

L. Lutwak в 1964 г. привел статистические данные, касающиеся 264 слу-

чаев.

I. Пол: мужчины — 138; женщины — 117, неизвестен — 9.

II. Локализация первичного процесса: шея — 82, околопозвоночная

зона — 46, плечи и руки — 39, голова, лицо, челюсти, таз и ноги — 11, дру-

гие — 3, неизвестно — 56.

III. Зона поражения: околопозвоночная зона — 220, плечи и руки — 87,

таз и ноги — 103, нижняя челюсть и голова — 72, неизвестно — 20.

ПОФ, как правило, сопровождается другой врожденной патологией:

укорочением I пальца стопы и I пальца кисти — 87, анкилозом между фа-

лангами пальцев — 149, других пальцев стопы — 17, пальцев кисти — 30,

без изменений — 12, неизвестно — 90.

Изменения половых желез и урологические — 11, сердечные — 5, нев-

рологические (синдром Клип пел ьфейля) — 10.

Возраст, когда обнаружено заболевание: от рождения до 1 года — 57, от

1 года до 2 лет — 22, от 3 до 4 лет — 22, 4—5 лет — 18, 5—6 лет — 14, 6—10

л е т

 _ 30, 10—15 лет — 11, 15—20 лет — 8, старше 20 лет — 4, возраст неиз-

вестен — 36. ПОФ наблюдался в 11 семьях, изменения со стороны пальцев

были отмечены в 9 из них.

Заболевание ПОМ может начаться еще у плода, но чаще оно начинается

в первые годы жизни с окостенения превертебральных мышц, а также

мышц, прикрепляющихся к лопатке в области плечевого сустава, трапецие-

видной мышцы, мышц области тазобедренного сустава, бедра. Обызвест-

вление распространяется вдоль какой-либо мышцы в виде извитой вино-

градной лозы, которая ветвится, захватывая новые участки. Бывают перио-

ды ремиссии, но потом заболевание опять прогрессирует. Интересно отме-

тить, что не наблюдается обызвествления мышцы сердца, диафрагмы, гор-

тани, языка, сфинктеров и глазных мышц.

Поражаемая мышца сначала отекает, припухает, локально появляется

боль, что служит проявлением местных биохимических процессов, затем

начинается процесс оссификации и мышцы, апоневрозы, сухожилия окос-

теневают, а отечность распространяется далее. Скорость, интенсивность

процесса различны: у некоторых больных ремиссии длятся годами. Из-за

окостенения мышц ограничиваются движения головы, позвоночника, ло-

паток, крупных суставов, постепенно нарастает инвалидность — к 20—40 и

даже к 70 годам. Однако значительная часть больных умирает до 10—20 лет.

Смерть наступает обычно из-за окостенения межреберных мышц, мышц

брюшной стенки и нарушения дыхания или височной мышцы, мышц ниж-

ней челюсти и нарушения жевания, а затем и глотания. Описаны случаи

превращения в остеогенную саркому.

В настоящее время исследование ПОФ ведется методами молекулярной

биологии, иммунохимии и гистологии. На сегодняшний день известно, что

при ПОФ происходит экспрессия генов костных морфогенных белков

(BMP) протоонкогенов семейства C-fos/C-jun. Сейчас все большее распро-

странение получает подход, при котором разделяют прогрессирующую ос-

сифицирующую фибродисплазию и прогрессирующий оссифицирующий

миозит. Согласно последним исследованиям, необходимо рассматривать

остеосаркому как чрезвычайно близкое заболевание.

Как показали работы R.M. Harland (I994), при ПОФ наблюдается ги-

перэкспрессия мРНК белка BMP 4. Т. Katagivi (1994) установил, что белок

BMP 2 вызывает превращение миобластов в остеобласты и что белки BMP

являются единственными, которые могут изменять остеогенез при данном

заболевании. Они способны превращать in vitro миобласты в минерализо-

ванные остеобластоподобные клетки. Проведенные иммунохимические ис-

следования при помощи моноклональных антител не смогли показать раз-

личий между белками BMP 2 и BMP 4. Белок BMP 4 включен в разнообраз-

ные морфогенные процессы: формирование конечностей, нейрогенез, фор-

мирование зубов и другие процессы в раннем эмбриогенезе.

По данным, полученным A. Shafvitz (1998), при ПОФ происходит ги-

перэкспрессия мРНК BMP 4 и самого белка, при травматическом оссифи-

цирующем миозите — экспрессия белков BMP 1, 4, 6 и c-fos мРНК, а при

остеосаркоме — BMP 1—7, c-fos и c-jun мРНК. Таким образом, эти заболе-

вания биохимически очень близки.

В работе Е. Olmsted (1998) было обращено внимание на изучение c-fos

семейства протоонкогенов; белок c-fos'присутствует в большом количестве

в случае остеосаркомы, и его содержание увеличено при ПОФ. Этот белок

является компонентом фактора транскрипции АР 1, который регулирует

транскрипцию генов и оказывает влияние на развитие конечностей. Сдела-

но также предположение, что ген c-fos служит мишенью для белка BMP 4,

но факт регуляции экспрессии не был установлен. При ранней ПОФ нет

гиперэкспрессии c-fos; это позволяет предположить, что увеличение уровня

c-fos не является причиной возникновения ПОФ. Однако, как уже сказано

выше, экспрессия белков BMP 2 и BMP 4 оказывает значительное влияние

на процесс развития ПОФ. Интересно также отметить, что экспрессия c-fos

и c-jun мРНК происходит скоординированно in vivo и in vitro и что белок

BMP 4 ответствен за регуляцию своей экспрессии.

При изучении лимфобластных клеток людей из семей, в которых встре-

чается ПОФ, было установлено, что у них увеличено содержание не только

мРНК BMP 4, но и рецепторов сериновых/треониновых киназ, с которыми

белок BMP 4 образует гетеромерный комплекс. При этом такое увеличение

наблюдалось как у больных ПОФ, так и у здоровых, причем повышение

уровня мРНК BMP 4 и самого белка наблюдалось во всех тканях организ-

ма, хотя повышение было неодинаковым.

Таким образом, можно сделать вывод, что ген BMP 4 является наиболее

вероятной причиной, вызывающей данное заболевание. Тем не менее до

сих пор остаются открытыми следующие вопросы: при каких условиях про-

исходит гиперэкспрессия BMP 4, какова молекулярная регуляция гена

BMP 4, каким образом клетка воспринимает сигнал белка BMP 4, каков

механизм защиты фибробластов кожного покрова и др.

Л е ч е н и е . Чисто хирургические попытки иссечения части очага у

больного с прогрессирующим оссифицирующим миозитом не приводят к

успеху. В области оперативного вмешательства нередко очень быстро раз-

вивается оссификат еще большего размера.

R. Smith и др. (1976) описали свой опыт лечения 8 больных с прогресси-

рующим оссифицирующим миозитом. Всем больным они назначали ди-

фосфонат дисодиум этидронат (ЕНДР), пытаясь подавить обызвествление

во вновь появляющихся очагах поражения; у 5 из них эктопическая кость

была оперативно удалена. ЕНДР иногда замедляет процесс минерализации

вновь образованного матрикса после хирургического удаления, однако

такое замедление не может быть предсказано. Различный эффект ЕНДР

может зависеть частично от величины поглощенного вещества и активнос-

ти вновь образующейся кости.

R.S. Illingworth (1971) назвал прогрессирующий оссифицирующий мио-

зит ужасным заболеванием, при этом он считал главной целью предотвраще-

ние образования в тканях новых очагов обызвествления — окостенения.

Роль кортикостероидов остается далеко не разрешенной. R.S. Illingworth

лечил 2 больных, у одного положительного результата не было, у второго ре-

миссия заболевания, длившаяся 16 лет, позволила автору считать, что корти-

костероиды могут играть некоторую роль в лечении прогрессирующего мио-

зита. Он приводит таблицу с отрицательными результатами лечения корти-

костероидами у 12 авторов. Лечение гидрокортизоном, трийодтиронином,

пропилтиоурацилом не дало положительного результата. Больной, получав-

ший дексаметазон в возрастающих дозах, отмечал улучшение состояния при

обострении заболевания, но прогрессирование болезни продолжалось.

Глава 8

Некоторые формы акроостеолиза

и самопроизвольное исчезновение костей

Работами большого числа исследователей было показано, что сущест-

вует целый ряд заболеваний, обусловленных врожденным дефектом како-

го-то гена — «первичный молекулярный дефект». Это выявляется как нару-

шение какого-либо биохимического процесса с соответствующими клини-

ческими проявлениями, что далеко не всегда так легко, поскольку даже

одна простая функция может быть кодирована в нескольких генах. При

этом нарушения наступают из-за мутации не только одного, но и несколь-

ких разных генов, т.е. зависят от полилокусности изменения. Поэтому су-

ществуют болезни, в основе которых лежит что-то близкое по характеру

процесса, но которые клинически имеют различные проявления и относят-

ся к разным нозологическим единицам и даже внутри одной нозологичес-

кой единицы обладают полиморфизмом. Очень важным следствием такого

механизма развития болезни является то, что, несмотря на наличие генной

зависимости, патологические изменения в тканях должны достигнуть ка-

кой-то пороговой величины, и тогда достаточно незначительного внешнего

повода (например, удара), чтобы болезнь проявилась (наступила ее мани-

фестация).

Именно к этой группе наследственных системных заболеваний скелета

с так называемым прогредиентным характером течения относятся заболе-

вания у детей, рождающихся без видимых патологических изменений, но

потом, в возрасте 4, 6, 10, 16, 25 лет, без всяких видимых причин, иногда

после легкой травмы возникают те или иные изменения. Этиология и пато-

генез этих заболеваний мало изучены, имеются заболевания с генерализо-

ванными проявлениями, но чаще встречаются с локальными признаками.

К таким заболеваниям относятся различные виды акроостеолиза, самопро-

извольное рассасывание костей, различные виды остеосклерозов, прогрес-

сирующий оссифицирующий миозит и т.д. Возможно, это врожденно обу-

словленные ферментопатии, вследствие которых возникают пороки разви-

тия остеобластов и остеокластов на отдельных участках тех или иных кос-

тей, и для их клинического проявления необходимо время для аккумуля-

ции ничтожно малых количеств патологических метаболических продук-

тов, которые активируют лизосомальные ферменты, и т.п. В результате

сдвига в обмене нарушаются местные электрические потенциалы, хотя оче-

видно, что и они также могут влиять на интенсивность обмена в локализо-

ванном участке тела. При попытках осмыслить этиологию и патогенез ак-

роостеолиза нельзя не учитывать, что морфогенез скелета, конечностей че-

ловека и животных в эмбриональном периоде развития происходит не

только в результате пролиферативных процессов, деления клеток, но и ги-

бели и резорбции клеток в ряде участков эмбриона, возможно, что акроос-

теолизы — это смещенные по времени и месту те же процессы резорбции, но

не в период эмбриогенеза, а извращенные и сдвинутые в постнатальный период

жизни.

Апоптоз. В процессе развития организма наряду с пролиферацией и

дифференциацией клеток происходит управляемая, закономерная смерть

клеток — контролируемый организмом процесс — альтруистическая гибель

клеток, без которого было бы невозможно развитие организма.

Максимов А.А.* еще в 1914 г. описал гиперхроматоз ядерной оболоч-

ки — характерный признак апоптоза. Термин «апоптоз» появился в литера-

туре в 1972 г. для обозначения явлений, определявшихся как «сморщенный

некроз», «гибель клетки, отделения и распада ее на части».

При апоптозе не наблюдается воспалительной реакции (как при некро-

зе). С клетками происходит:

• конденсация и маргинация хроматина, конденсация цитоплазмы;

• разделение клетки на части — образование апоптозных тел, которые

подвергаются фагоцитозу.

В.Н. Афанасьев, Б.А. Кроль, Ю.А. Манцигин (1985) пишут: «...Две

формы клеточной гибели: цитометрический и биохимический анализ отме-

тили особое повреждение хроматина в виде правильной межнуклеосомной

фрагментации ДНК в результате активации Са •— Mg-завис им ой нуклеазы,

отличающейся от нуклеазы при колликвационном некрозе клеток, когда

фрагментация ДНК имеет неупорядоченный характер, что возникает под

действием лизосомальных ферментов». «Предполагается, что апоптоз пред-

отвращает генетическое повреждение стволовых клеток; известно, что мед-

ленно пролиферирующие стволовые клетки проявляют среднюю чувстви-

тельность к воздействию ионизирующего облучения».

Итак, апоптоз — это запланированная смерть клетки или клеток, возни-

кающая в том случае, если в геноме заложена определенная программа.

Мы предполагаем, что часть приводимых ниже заболеваний — различ-

ные виды акроостеолиза, возможно, вызывается апоптозом.

Акроостеолиз. Доминантная форма акроостеолиза описана у матери и

сына [Lamy, Maroteaux, 1961]. В двух предшествующих поколениях также

были больные, но значительных нарушений не имелось. Schinz (1951) от-

метил доминантное наследование этого заболевания с началом проявле-

ния в возрасте от 8 до 22 лет. Медленно прогрессирующий остеолиз на

руках и ногах характеризовался периодическим изъязвлением пальцев рук

и ног, секвестрацией и заживлением с отторжением пальцев. Maroteaux

* Основы латологии//Регенерация и смерть клетки. — СПб.: изд-во Риккара, 1914.

считает, что отсутствие вдавления основания черепа или иных изменений

черепа и длинных костей позволяет отличать акроостеолиз от синдрома
Ченея.

Синдром Ченея — акроостеолиз с Остеопорозом и изменением черепа и

нижней челюсти. Ченей описал семью в штате Мичиган, в которой у мате-

ри и 4 детей обнаружен акроостеолиз — множественное искривление кос-

тей и гипоплазия нижней челюсти. В отличие от пикнодизостоза — рецес-

сивно наследуемого заболевания — особенностью остеопороза у больных,

обследованных Ченеем, было вдавление основания черепа. Матери было 57

лет, а 4 детям из 6 — 35, 26, 21, 13 лет.

8.1. Наследуемый акроостеолиз

Редкое наследственное заболевание, характеризующееся появлением в

детском, подростковом или юношеском возрасте припухлостей в области

стопы, голеностопного сустава, голени или только на одном-двух пальцах

стопы либо в области запястья (реже). Припухлости постепенно увеличива-

ются, кожа приобретает синюшный или темно-багровый оттенок, появля-

ется флюктуация. Внезапно образуется свищевое отверстие, через которое

изливается темно-красная жидкость (в области голеностопного сустава ее

может быть до 100 мл), сгустки, состоящие из некротизированных, поте-

рявших минеральную основу «растворившихся» костей. Несмотря на дли-

тельное существование свища, соединяющего полость с некротизирующи-

мися костями стопы, инфекция не присоединяется: очевидно, отделяемое

обладает антисептическими свойствами, богато ферментами. Свищевой ход

может закрыться, но через несколько месяцев открыться снова. Рентгено-

логическое исследование выявляет картину литического процесса, захваты-

вающего одновременно нижний суставной конец большеберцовой кости,

таранную, пяточную, ладьевидную, кубовидную кости, или процесс пора-

жает в основном большеберцовую кость, причем разрушаются и исчезают

ее дистальная часть и кости стопы (рис. 8.1). Иногда свищи принимают вид

хронической язвы.

Мы наблюдали 4 больных. В первой семье подобные некротические

процессы в дистальных отделах голени и стоп привели к ампутации обеих

ног больного выше коленных суставов; процесс на этом, очевидно, закон-

чился. Однако у его сына были поражены кости средних и задних отделов

обеих стоп и с одной стороны большеберцовой кости. Попытка произвес-

ти замещение дефекта большеберцовой кости консервированным кост-

ным аллотрансплантатом кончилась неудачей. У его сестры в 30-летнем

возрасте возник некроз кожи и средней фаланги II пальца стопы. Во вто-

рой семье были больны две девочки-сестры. Одна умерла от какого-то ос-

ложнения. У второй был некроз дистальной трети большеберцовой кости,

длительно существовала язва, которая затем закрылась. В одной из кли-

ник ей произвели остеотомию костей голени в верхней трети, наложили

аппарат Илизарова, прижали кости стопы к концу некротизировавшейся

большеберцовой кости, а в области остеотомии стали удлинять ногу. Ле-

чение не закончено, но рентгенолог, наблюдавший за больной, не отме-

тил появления регенерата между верхними отломками, хотя прошло не-

сколько месяцев.

Обе семьи — 5 больных с этим редким заболеванием — жители Турк-

мении. Шестой больной с выраженным некрозом костей, образующих го-

леностопный сустав, родился в Грузии.

Рис. 8.1. Наследуемый остеолиз

дистального отдела голени и стопы.

J. Gluck, J.J. Miller (1972)

описали случай семейного остео-

лиза, наблюдавшегося у дедушки

со стороны отца. Выявлены из-

менения в костях обоих запястий

и предплюсны; у отца — такие

же изменения, но менее выра-

женные, у внучки и внука —

умеренные изменения в области

лучезапястных суставов.

Нужно отметить, что клини-

ческие и рентгенологические

проявления у наших больных бы-

ли значительно более выражены.

8.2. Генерализованный

акроостеолиз

Нами в течение 4 лет наблюда-

лась больная (рис. 8.2) с остео-

лизом костей конечностей, че-

люстей, изменениями позвоноч-

ника, но в отличие от наблюдений, описанных выше, у нее не образовался

детрит, поскольку кости нижней челюсти, фаланги пальцев кистей и стоп

постепенно рассасывались и исчезали. Уменьшались рост и размеры тела,

нарастало понижение питания, исчезали мышцы, отмечались также явле-

ния выраженного остеопороза. В последний свой приезд больная с боль-

шим трудом жевала пищу, ходила, меняла положение в кровати.

8.3. Самопроизвольное исчезновение костей

Использование постоянного электрического поля активного остеогенеза

для лечения больных со спонтанным рассасыванием костей и для замещения

костной тканью больного массивных консервированных костных аллотранс-

плантатов. Среди заболеваний костей особое место занимает тяжелое спон-

танное (самопроизвольное) рассасывание костей (disappearing bone, massive

osteolisis, acute absorption of bone, phantombone). В настоящее время мы не

нашли описания эффективного метода лечения больных с этим заболева-

нием. М.В. Волков (1974) писал: «Резекция пораженной кости с замещени-

ем дефекта гомокостью ведет, как показали наши наблюдения, к лизису

трансплантата и продолжению рассасывания». По мнению М.В. Волкова,

при прогрессирующем остеолизе определенную роль играет нарушение им-

мунологического статуса организма.

В.И. Говалло и М.П. Григорьева (1972) обнаружили нарушение нор-

мального ответа лимфоцитов периферической крови на воздействие фито-

гемагглютинина (ФГА) в культуре in vitro. Сыворотка 3 больных вызывала

цитолитический, дегенерирующий и слабый бласттрансформирующий эф-

фект на введение аутологичных лимфоцитов в культуре, что свидетельству-

Рис. 8.2. Особая форма генерализованного нарастающего тотального остеолизиса
грудной клетки, нижней челюсти (а), позвоночника (б), кистей (в).

ет, по их мнению, о присутствии в сыворотке больных иммунологически

активного фактора, отсутствующего в норме, т.е. у здоровых людей (цит. по

М.В. Волкову). Т.П. Виноградова (1962) указывала, что в основе этой

формы остеолиза лежат, очевидно, нарушения ангионеврогенного характе-

ра, что сближает спонтанное рассасывание костей с острой атрофией Зуде-

ка. Это заболевание приводит часть больных к смерти. Иногда наблюдается

рассасывание костей по сегментам: позвонок и соответственно два ребра;

процесс может захватить несколько позвонков и несколько ребер; наруша-

ется функция спинного мозга или атмосферное давление сдавливает став-

шую мягкой грудную клетку.