Цитогенетика эмбрионального развития - часть 34

Цитогенетика эмбрионального развития человека

268

и степени поражений. Именно поэтому только по фенотипическим про-

явлениям невозможно установить этиологию аномалии развития, т. е. 

имеет она наследственный (хромосомный) характер или обусловлена 

другими причинами. Патогенетической связи многих МВПР и особен-

но УЗМ не установлено. В частности, показано отсутствие какой-либо 

взаимосвязи между толщиной ТВП и длиной носовых костей в 10–14 

недель беременности [130, 862]. Эти данные позволяют рассматривать 

эти УЗМ как независимые и использовать их в качестве аддитивных 

при оценке риска хромосомной патологии у плода. Сочетания и других 

аномалий развития, в том числе и с ТВП, в настоящее время определя-

ются возможностями их одновременной визуализации в одни и те же 

сроки развития плода.

Таким образом, хромосомный дисбаланс, в том числе и совмести-

мый с постнатальным развитием, не приводит к специфичным анома-

лиям у зародышей I триместра развития. Все известные на этой стадии 

нарушения носят неспецифический характер и, по-видимому, обуслов-

лены  общей  задержкой  развития  и  патологией  сосудистой  системы. 

Детализация  многих  пороков  с  помощью  УЗД  становится  реальной 

только к концу I триместра, т. е. в 14 недель беременности, а более 

полной — во II триместре (18–24 недели).

8.4. Фенотипические проявления хромосомных 

аномалий во II триместре беременнности

Фенотипические  проявления  хромосомных  аберраций  во  II три-

местре  беременности  значительно  более  многообразны  (табл. 8.2).  

У некоторых плодов с хромосомным дисбалансом отмечаются изоли-

рованные, у большинства — множественные пороки различных орга-

нов и систем, однако их частота и спектр варьируют в широком диапа-

зоне. Согласно обобщенным мировым данным (табл. 8.3), частота хро-

мосомных нарушений у плодов с изолированными пороками развития, 

такими как вентрикуломегалия, голопрозэнцефалия, расщелины лица, 

врожденные пороки сердца и многие другие возрастает в среднем в 

5–10 раз при их сочетании с другими УЗМ.

Различная  степень  повторяемости  отдельных  пороков  и  УЗМ  при 

различной хромосомной патологии послужила поводом для разработки 

балльной оценки риска хромосомной патологии в зависимости от типа 

УЗМ. Наибольшую диагностическую значимость (коэффициент 2) имеют 

269

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

Ультразвуковой маркер/порок развития

 + 21  + 18  + 13 3n 45,Х

Брахицефалия

 + 

 + 

 + 

–

 + 

Клубникообразная форма головки

–

 + 

–

–

–

Микроцефалия

–

–

 + 

–

 + 

Голопрозэнцефалия

–

–

 + 

–

–

Вентрикуломегалия 

 + 

 + 

–

 + 

–

Кисты сосудистых сплетений

 + 

 + 

–

–

–

Киста задней черепной ямки

 + 

 + 

 + 

–

–

Аномалии большой цистерны

 + 

 + 

 + 

–

–

Синдром Денди–Уокера

–

 + 

–

 + 

–

Агенезия мозолистого тела

–

 + 

–

 + 

–

Расщелина губы и неба

–

 + 

 + 

–

–

Лицевые дефекты

 + 

–

 +   + 

–

Микрогнатия

–

 + 

–

 + 

–

Кистозная гигрома

–

 + 

–

–

 + 

Избыточная шейная складка

 + 

 + 

 +   + 

–

Миеломенингоцеле

–

 + 

–

 + 

–

Дефекты нервной трубки

–

 + 

 +   + 

–

Пороки сердца

 + 

 + 

 +   + 

–

«Гольфный мяч»

 + 

–

 + 

–

–

Диафрагмальная грыжа

–

 + 

 + 

–

–

Отсутствие эхотени желудка

 + 

 + 

–

–

–

Атрезия пищевода

–

 + 

–

–

–

Атрезия 12-перстной кишки

 + 

–

–

–

–

Омфалоцеле

–

 + 

 + 

–

–

Гиперэхогенный кишечник

 + 

–

–

 + 

–

Пиелоэктазия (умеренный гидронефроз)

 + 

 + 

 + 

–

 + 

Аномалии почек

 + 

 + 

 +   + 

–

Асцит/отек плода

 + 

–

–

–

 + 

Расширение угла подвздошных костей

 + 

–

–

–

–

Аплазия/гипоплазия лучевой кости

–

 + 

–

–

–

Укорочение конечностей

 + 

 + 

–

 + 

 + 

Клинодактилия и гипоплазия средней фаланги мизинца

 + 

–

–

–

–

Перекрещенные пальцы

–

 + 

–

–

–

Клешневидная кисть

–

 + 

–

–

–

Постаксиальная полидактилия

–

–

 + 

–

–

Синдактилия

–

–

–

 + 

–

Сандалевидная стопа

 + 

–

–

–

–

Стопа–качалка

–

 + 

 +   + 

–

Эквиноварусная деформация стоп

 + 

 + 

–

 + 

–

Деформации пальцев ног

–

–

–

 + 

–

Задержка роста плода

–

 + 

–

 + 

–

Маловодие

–

–

–

 + 

–

Многоводие

–

 + 

–

–

–

Аномалии плаценты

–

–

–

 + 

–

Единственная артерия пуповины

 + 

 + 

 + 

–

–

Таблица 8.2. Наиболее частые эхографические маркеры, регистрируемые во вто-

ром триместре беременности у плодов с распространенными геномными мута-

циями [787]

Цитогенетика эмбрионального развития человека

270

Аномалия развития

Изолированный признак При сочетании с другими

Собствен-

ные данные

Данные 

литературы 

[178]

Собствен-

ные данные

Данные 

литературы 

[178]

Вентрикуломегалия

  0 % (0/4)

      2 %

53 % (8/15)

17 %

Голопрозэнцефалия

  0 % (0/2)

      4 %

67 % (4/6)

39 %

Кисты сосудистых сплетений   0 % (0/71)       1 %

19 % (11/58)

48 %

Расщелины лица

33 % (1/3)

      0 %

63 % (5/8)

51 %

Гигрома шеи

85 % (6/7)

    52 %

44 % (4/9)

71 %

Избыточная шейная складка

17 % (1/6)

    19 %

12 % (2/26)

45 %

Диафрагмальная грыжа

100 % (1/1)       2 %

33 % (1/3)

49 %

Пороки сердца

25 % (1/4)

    16 %

41 % (9/22)

64 %

Гиперэхогенный фокус 

в желудочках сердца 

(«гольфный мяч»)

21 % (3/14)       0,80 %

  7 % (2/30)

–

Гидроторакс

–

–

80 % (8/10)

–

Атрезия 12-перстной кишки

50 % (2/4)

    38 %

50 % (4/2)

64 %

Гиперэхогенный кишечник

10 % (2/21)       7 %

11 % (5/45)

42 %

Омфалоцеле

  0 % (0/8)

      8 %

30 % (6/20)

46 %

Пороки мочевыделительной 

системы

  0 % (0/4)

      3 %

  0 % (0/6)

24 %

Пиелоэктазия 

  5 % (1/20)       3 %

  6 % (3/51)

31%

Гастрошизис

  0 % (0/1)

Популяци-

онная

  0 % (0/1)

–

Укорочение трубчатых костей   0 % (0/3)

    10 %*

28 % (5/18)

?

Аномальная установка стоп 

  0 % (0/5)

      0 %

30 % (9/31)

33 %

Задержка развития плода

38 % (3/8)

      4 %

20 % (5/25)

38 %

Генерализованный отек плода  38 % (3/8)

      2–80 %

33 % (5/15)

?

Единственная артерия 

пуповины

  0 % (0/13)

–

21 % (5/24)

–

Многоводие 

  0 % (0/2)

–

38 % (5/13)

–

Маловодие

12 % (1/9)

–

12 % (4/33)

–

Увеличение межворсинковых 

пространств/кисты 

в плаценте 

   0 % (0/2)

–

33 % (2/6)

–

Таблица  8.3.  Частота  хромосомной  патологии  у  плодов  с  изолированными  и  

множественными  пороками  развития,  обнаруженными  при  УЗИ  во  втором  

триместре беременности

* Частота  при трисомии 21

271

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

анатомические пороки и утолщение шейной складки. Другим УЗМ, таким 

как укорочение трубчатых костей, пиелоэктазия (≥ 3 мм), гиперэхогенный 

кишечник, эхогенный фокус в желудочках сердца (> 2 мм), кисты сосудис-

тых сплетений присвоен коэффициент 1 [178, 787].

Как в нашем исследовании, так и в работах других авторов, у пло-

дов с хромосомными болезнями наиболее часто встречаются аномалии 

лица и шейного отдела, сердца и магистральных сосудов (табл. 8.4). 

Реже  они  затрагивают  форму  черепа,  структуры  головного  мозга, 

органы брюшной полости (кишечник и почки). У плодов с наиболее 

распространенными  геномными  мутациями  наблюдаются  различные 

сочетания отдельных пороков. Характерным маркером хромосомных 

болезней является объем околоплодных вод. Нередко маловодие мо-

жет быть единственным маркером, поскольку отсутствие околоплод-

ных вод препятствует исследованию органов и систем плода. Одним 

из частых дополнительных маркеров хромосомных болезней является 

аплазия или гипоплазия артерии пуповины. В отдельных случаях от-

мечаются нарушения плаценты.

Описание  фенотипических  проявлений  хромосомных  болезней  в 

последнее  время,  как  правило,  ограничено  ультразвуковым  сканиро-

ванием во втором, реже в третьем триместрах беременности. Лишь в 

отдельных  случаях  оно  дополняется  патоморфологическими  иссле-

дованиями  плода  после  искусственного  прерывания  беременности  в 

поздние сроки, что обусловлено ограниченными профессиональными 

возможностями  патологоанатомической  службы  для  обследования 

плодов весом менее 500 г.

Учитывая актуальность проблемы фенотипирования плодов с хро-

мосомным  дисбалансом,  а  также  отсутствие  унифицированных  под-

ходов  к  сопоставлению  ультразвуковых  и  патологоанатомических 

диагнозов,  представляется  целесообразным  остановиться  подробнее 

на  фенотипических  проявлениях  наиболее  частых  хромосомных  бо-

лезней, установленных нами во II триместре беременности. При этом 

в большинстве случаев наличие УЗМ, включая ВПР, служило показа-

нием к проведению пренатального кариотипирования. Реже оно соче-

талось с другими факторами риска (возраст, биохимические маркеры 

хромосомной патологии и пр.) (см. главу 9). Однако в ряде случаев пер-

вичное УЗИ 2-го уровня позволяло обнаружить маркеры хромосомных 

болезней уже после инвазивной диагностики, а повторное УЗИ после 

Цитогенетика эмбрионального развития человека

272

Аномалии развития

Аномалия кариотипа

 + 21

 + 18

 + 13

45,Х

3n

N  =  28 N  =  18 N  =  5 N  =  11 N  =  8

Череп и головной мозг

 

Аномалии формы черепа

–

3

1

1

–

 

Кисты сосудистых сплетений

–

11

–

–

–

 

Агенезия мозолистого тела

–

1

–

–

3

 

Вентрикуломегалия

3

2

3

–

–

 

Голопрозэнцефалия

–

–

–

1

1

 

Другие аномалии головного мозга

2

–

3

–

4

Лицо, уши, шея

 

Лицевые расщелины

–

1

2

–

4

 

Микрофтальмия/гипертелоризм

–

1

2

–

–

 

Микрогнатия

2

–

–

–

1

 

Уплощенный профиль

3

–

–

–

–

 

Аномалии ушных раковин

1

–

–

–

–

 

Избыточная шейная складка

9

1

–

–

–

 

Кистозная гигрома шеи

1

1

–

8

–

Грудная клетка

 

Гидроторакс

4

1

–

3

–

 

Диафрагмальная грыжа

–

1

–

–

2

 

Пороки сердца

4

2

1

1

1

 

Гиперэхогенный фокус в сердце

3

1

–

–

1

Брюшная полость

 

Омфалоцеле

–

4

–

1

1

 

Атрезия двенадцатиперстной кишки

6

–

–

–

–

 

Гиперэхогенный кишечник

3

1

–

–

3

 

Аномалии почек

–

1

–

1

2

Конечности

 

Укорочение трубчатых костей

2

1

–

–

2

 

Аномалии рук, кистей, пальцев

–

1

2

–

2

 

Аномалии ног и стоп 

1

6

1

–

4

 Отек плода (водянка)

2

1

–

3

–

Задержка внутриутробного развития

1

1

–

3

3

Другие пороки у плода

–

–

–

–

3

Аномалии провизорных органов

 

Околоплодные воды

 

Маловодие

1

–

–

1

3

 

Многоводие

4

–

–

1

–

 

Единственная артерия пуповины

2

–

–

1

2

 

Увеличение межворсинкового 

пространства в плаценте

2

–

–

–

–

Таблица 8.4. Ультразвуковые маркеры во II триместре беременности при наиболее 

часто встречающихся геномных мутациях (собственные исследования)

273

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

Число УЗМ

Аномалия кариотипа

 + 21

 + 18

 + 13

45,Х

3n

N  =  23

N  =  18

N  =  5

N  =  11

N  =  6

Один УЗМ

7 (30,4 %)

3 (16,7 %)

2 (40 %)

6 (54,5 %) 1 (16,7 %)

Два и более УЗМ

16 (69,6 %)

15 (83,3 %)

3 (60 %)

5 (45,5%) 5 (83,3%)

Наиболее частое 

число УЗМ

3

2

3

1

3

Таблица  8.5.  Число  ультразвуковых  маркеров  при  наиболее  часто  встречающихся 

хромосомных болезнях у плода во II триместре беременности

кариотипирования плода — дополнить список выявленных аномалий 

развития. Благодаря такому подходу у большинства плодов с хромо-

сомной  патологией  удалось  зарегистрировать  более  одного  УЗМ,  за 

исключением моносомии Х, при которой, в основном, отмечалась кис-

тозная гигрома шеи (табл. 8.5).

8.4.1. Трисомия 21

Прежде всего, следует отметить, что у плодов с трисомией 21 встре-

чается достаточно широкий спектр УЗМ и пороков развития (табл. 8.2, 

8.4).  Согласно  обобщенным  данным,  полученным  при  анализе  461 

плода с трисомией 21 [178], рейтинговая шкала эхографических при-

знаков синдрома Дауна включает избыточную шейную складку (38

 

%), 

умеренный гидронефроз (30

 

%), укорочения бедренной кости (28

 

%), 

пороки сердца (26

 

%), аномалии конечностей (25

 

%), вентрикуломега-

лию (16

 

%), брахицефалию (15

 

%). Среди других отклонений лидирует 

задержка развития (20

 

%). Одним из наиболее характерных эхографи-

ческих признаков трисомии 21 считается сочетание умеренного гид-

ронефроза  (пиелоэктазия)  с  другими  пороками  развития.  Так,  если 

при  изолированном  гидронефрозе  вероятность  трисомии  21  у  плода 

составляет всего 0,62

 

%, то при наличии хотя бы еще одного маркера 

она возрастает до 5

 

%, а при числе маркеров более двух — превышает 

15

 

%. Следует обратить внимание, что слабо выраженные пороки мо-

гут остаться невыявленными [178], а вопрос о диагностической цен-

ности отдельных УЗМ для расчета риска синдрома Дауна у плода про-

должает оставаться дискуссионным [787].

Характерными  фенотипическими  признаками  Тс21  в  наших  иссле-

дованиях оказались утолщение шейной складки (рис. 8.9), гидроторакс, 

атрезия двенадцатиперстной кишки, пороки сердца (рис. 8.10) и многово-

Цитогенетика эмбрионального развития человека

274

дие. Аномалии головного мозга, дизморфия ушных раковин, укорочение 

трубчатых костей, аномалии дистальных отделов конечностей (клинодак-

тилия и гипоплазия средней фаланги V пальца) и другие УЗМ зарегистри-

рованы у меньшего числа плодов (табл. 8.4). У 18 из 28 плодов отмечены 

сочетания двух и более УЗ-маркеров (табл. 8.5). Эти данные хорошо со-

гласуются с наблюдениями других авторов [178, 787].

Вместе с тем, нередко при трисомии 21 нарушения развития не ви-

зуализируются даже при пов торном УЗИ. Или, как, например, в нашей 

практике, примерно в 30

 

% случаев регистрируется лишь по одному 

УЗМ (табл. 8.5).

При патоморфологическом исследовании 6 плодов с трисомией 21 

данные ультразвукового исследования полностью подтвердились. Кро-

ме того, у всех плодов были обнаружены характерные для синдрома 

Дауна признаки [125, 181, 694]: плоское лицо, широкая переносица, 

гипертелоризм, косой разрез глаз, эпикант, макроглоссия, низко распо-

ложенные диспластичные уши, короткая широкая шея со складкой, по-

перечная ладонная складка и продольная на стопе, аномальное располо-

жение пальцев рук и у одного плода 15 недель беременности — порок 

сердца (АВК), не зарегистрированный при УЗИ. Исследование лице-

вых структур внесено в протокол скринингового УЗИ во II триместре 

беременности [133], однако, как показывает практика, особенностям 

профиля уделяется недостаточно внимания. Между тем, наиболее вы-

Рис. 8.9.  Избыточная  шейная  складка  у 

пло да с трисомией 21 в 22 недели бере-

менности.  Эхограмма  любезно  предо-

ставлена В. М. Лебедевым

Рис.  8.10.  Дефект  межжелудочковой 

пере городки  сердца  у  плода  с  трисо-

мией  21  в  23  недели  беременности. 

Эхограмма  любезно  предоставлена  

В. М. Лебедевым

275

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

раженные  при  синдроме  Дауна  фенотипические  признаки  доступны 

для регистрации во II триместре (рис. 8.11).

У  двух  плодов  с  трисомией  21  при  УЗИ  отмечено  расширение 

межворсинковых  пространств  в  плаценте.  При  гистологическом 

исследовании  плацент  выявлены  незрелые  ворсинки  с  раскрытыми 

стромальными  каналами  (рис. 8.12,  а)  и  дистрофическими  измене-

ниями с характерными отложениями фибриноида (рис. 8.12, б).

Для  верификации  цитогенетического  диагноза  у  плодов  II  и 

III  триместров  беременности  были  использованы  образцы  ДНК, 

выделенные из тканей и органов плодов (мышцы, кожа, почка, легкие, 

сердце), а также пуповины, амниона и плаценты. В трех из 6 случаев 

Рис. 8.11. Аномалии лицевого черепа (уплощенная переносица, гипоплазия носовых кос-

тей, макроглоссия, микрогнатия) у плода с трисомией 21 в 26 недель беременности

 

а)  

б)

Рис. 8.12. Морфология ворсин плаценты при трисомии 21 (26 недель беременности). 

На  гистологических  срезах  плаценты  визуализируются  раскрытые  стромальные 

каналы  (а)  и  отложения  фибриноида  (б).  Окраска  гематоксилином  и  эозином. 

Препараты любезно предоставлены О. А. Добротворцевой