Цитогенетика эмбрионального развития - часть 35

Цитогенетика эмбрионального развития человека

276

методом  ПЦР  было  установлено 

материнское происхождение допол-

нительной хромо сомы 21. Остальные 

случаи оказались неинформативными. 

В отличие от I триместра, где полная 

форма  трисомии  21,  установленная 

в  цитотрофобласте  хориона,  была 

верифицирована  в  других  тканях 

во  всех  исследованных  15  случаях, 

препятствием к применению цитоге-

нетических и FISH методов явилась 

выраженная  мацерация  тканей 

(рис. 8.13).

Таким  образом,  наши  данные 

в  целом  хорошо  согласуются  с 

обобщенными  мировыми  данны-

ми  и  свидетельствуют  о  том,  что 

для  плодов  с  трисомией  21  харак-

терны  множественные  аномалии, 

в сочетании с избыточной шейной 

складкой и пиелоэктазией. Вместе 

с  тем,  они  убеждают  в  целесооб-

разности  оценки  профиля  плода  и 

дистальных  отделов  конечностей 

при УЗИ. Специалисты УЗД рассматривают аномалии лица (глазниц и 

носа, микрогнатию, макроглоссию, размеры и положение ушных рако-

вин) как сопутствующие другим нарушениям развития [178]. Однако 

мы убеждены, что их визуализация заслуживает внимания в качестве 

самостоятельных УЗМ хромосомной патологии даже при отсутствии 

других аномалий развития.

8.4.2. Трисомия 18

Трисомия 18, как правило, сопровождается выраженной задержкой 

развития плода (74

 

%) и МВПР, в которые могут быть вовлечены лю-

бые органы, наиболее часто — омфалоцеле (в 10–20 раз чаще, чем у 

плодов с нормальным кариотипом).

Согласно обобщенным данным [178], из 137 плодов с синдромом 

Рис. 8.13. Препарат из плаценты (15 не-

дель беременности). FISH c ДНК-зондом,  

специфичным к прицентромерным райо-

нам  хромосом  21  и  13.  Полиморфизм  

размеров  сайтов-мишеней,  а  также  

ассоциации ЯОР хромосом 21 и 13 исклю-

чают  корректную  оценку  числа  гибри-

дизационных  сигналов  на  интерфазных 

ядрах

277

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

Эдвардса  почти  половина  имели 

кисты сосудистых сплетений мозга, 

характерную  клубникообразную 

форму  головы,  микрогнатию  и 

пороки  сердца.  Типичными  для 

таких плодов были также аномалии 

конечностей (72

 

%).

В наших наблюдениях синдрому 

Эдвардса  сопутствовали,  в  основ-

ном,  кисты  сосудистых  сплетений 

(рис. 8.14) и пороки развития конеч-

ностей (аномальная установка кистей 

и пальцев, стопа-качалка) (табл. 8.4). 

В 83

 

% случаев наблюдалось сочета-

ние двух и более УЗМ и/или пороков (табл. 8.5).

При  патоморфологическом  исследовании  четырех  плодов  с 

трисомией  18  получено  подтверждение  анатомических  пороков, 

выявленных с помощью УЗИ. У плода с кистой в брюшной полости 

диагностированы  пороки  мочевыводящих  путей  (поликистоз  почек, 

односторонний гидроуретр, мегацистик). У этого же плода при УЗИ 

и при патоморфологическом исследовании обнаружено трехкамерное 

сердце с общим артериальным стволом и дефектом межжелудочковой 

перегородки. Кисты сосудистых сплетений, обнаруженные при УЗИ в 

обоих полушариях головного мозга у этого плода, при вскрытии имели 

вид желеобразных включений янтарного цвета.

Следует отметить, что нарушения головного мозга, которые отмеча-

ются при УЗИ практически во всех случаях, на вскрытии диагностируют-

ся лишь в 18

 

% [181], что обусловлено аутолизом мозговой ткани. Следо-

вательно, в случае аномалий головного мозга УЗИ может оказаться более 

информативным, чем патоморфологический анализ. То же справедливо и 

для некоторых аномалий почек (кисты, гидро- и мегауретр) [181].

При гистологическом исследовании хориона (1 случай) и плаценты (2 

случая) у плодов с трисомией 18 выявлено аномальное строение ворсин 

(крупные, недостаточно разветвленные ворсины, пальцеобразные вырос-

ты,  строма  с  фибриноидными  включениями,  двухслойный  трофобласт, 

синцитий в виде «щетки») (рис. 8.15).

Верификация диагноза в одном из 10 случаев (FISH c ДНК-зондом 

Рис.  8.14.  Кисты  сосудистых  сплете-

ний у плода с трисомией 18 в 22 недели 

беременности. Эхограмма любезно пре-

доставлена В. М. Лебедевым

Цитогенетика эмбрионального развития человека

278

 

а)  

б)

Рис.  8.15.  Специфические  изменения  структурных  элементов  хориона  и  плаценты 

у плодов с трисомией 18: а, б — округлые, многослойно расположеные ядра синци-

тиотрофобласта (в 14 и 22 недели соответственно); в и г — расположение ядер в 

виде щетки (в 14 и 23 недели соответственно). Препараты любезно предоставлены 

О. В. Кирилловой

 

в)  

г)

на прицентромерный район хромосомы 18) при наличии полной Тс18  

в цитотрофобласте показала наличие мозаичного кариотипа 47,XY, + 18/

45,XY,–18/46,XY в тканях плода. В остальных 9 случаях верифициро-

вана полная форма трисомии 18 (рис. 8.16).

Таким образом, для плодов с трисомией 18 в большей мере, чем для 

трисомии 21 характерны множественные пороки развития, а наиболее 

частым  УЗМ  являются  кисты  сосудистых  сплетений.  К  сожалению, 

наличие кист сосудистых сплетений почти у 3

 

% плодов с нормальным 

кариотипом, а также транзиторный характер этой патологии сущест-

венно снижают их диагностическую ценность. Вместе с тем, сочетание 

данной аномалии с другими нарушениями эмбриогенеза, такими как 

279

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

задержка  развития,  аномалии  формы  черепа  и  скелета,  омфалоцеле 

существенно увеличивают вероятность выявления этой хромосомной 

патологии.

8.4.3. Трисомия 13

Спектр аномалий развития у плодов с трисомией 13 во II триместре 

достаточно  обширен  (табл. 8.2).  Наиболее  частыми  аномалиями, 

диагностированными  с  помощью  УЗИ  у  34  плодов  с  трисомией  13 

оказались  задержка  развития  (61%),  аномалии  трубчатых  костей 

(52

 

%),  пороки  сердца  (52

 

%),  голопрозэнцефалия  (39

 

%)  умеренный 

гидронефроз  (37

 

%),  микроцефалия  (24

 

%),  шейный  отек  (22

 

%), 

лицевые  расщелины  (22

 

%)  и  кисты  задней  черепной  ямки  (15

 

%) 

[178].  Согласно  нашим  данным,  наиболее  частыми  нарушениями  у 

плодов с синдромом Патау являются пороки развития головного мозга 

и лицевого черепа, сердца и конечностей (табл. 8.4). У трех из пяти 

плодов отмечено наличие более двух аномалий развития (табл. 8.5).

При патоморфологическом исследовании двух плодов с трисомией 

13 дополнительных анатомических пороков выявить не удалось, за ис-

ключением расщелины верхней губы и неба, которые не были диагно-

стированы при УЗИ у одного плода.

Таким  образом,  типичные  для  трисомии  13  скелетные  аномалии 

(расщелины  лица,  полидактилия)  в  сочетании  с  задержкой  развития 

плода  и  пороками  внутренних  органов,  в  т.  ч.  пороками  сердца,  до-

ступны для регистрации при УЗИ.

 

а)  

б)

Рис. 8.16. FISH c ДНК-зондом D18Z1 на препаратах интерфазных ядер из аутопсийного 

материала — кишечный эпителий (а) и ткани легкого (б)

Цитогенетика эмбрионального развития человека

280

8.4.4. Моносомия Х

В отличие от полиморфных и нередко транзиторных УЗМ при ауто-

сомных трисомиях, которые совместимы с живорождением, типичным 

для зародышей с моносомией Х является наличие кистозной гигромы 

шеи (88

 

%), которая не столь типична для других хромосомных аберра-

ций. У большинства плодов с моносомией Х регистрируются водянка 

плода и задержка развития с укорочением трубчатых костей [178]. Эти 

же УЗМ были типичными для плодов 45,Х и в наших исследованиях 

(табл. 8.4).

Лимфоотек рассматривается как проявление персистирования эм-

бриональных  лимфатических  мешков  и  нарушения  оттока  лимфы 

в  венозную  систему  [91].  Считается,  что  все  перечисленные  пороки 

характерны  для  летальных  форм  синдрома  Шерешевского–Тернера 

[178]. Однако в некоторых случаях они совместимы с внутриутробным 

развитием,  а  следствием  нарушений  лимфооттока  у  новорожденных 

являются  наиболее  убедительные  признаки  синдрома  Шерешевско-

го–Тернера — короткая складчатая шея («шея сфинкса»), отеки кистей 

и стоп.

При  верификации  пренатального  диагноза  с  помощью  цитогене-

тического  и  FISH  методов  полная  форма  45,Х  подтверждена  у  всех 

плодов. Ни в одной из тканей не установлено присутствие клеточных 

линий с иным набором хромосом.

8.4.5. Кариотипы 47,XXY и 47,XXX

Эти типы трисомий вполне совместимы с постнатальным развити-

ем и обычно не сопровождаются врожденными пороками. Интересно в 

этой связи отметить, что в наших исследованиях у таких плодов были 

выявлены  пороки  развития:  в  одном  случае  (кариотип  47,XXY)  это 

была копчиковая тератома, в другом — порок сердца. В случае 47,ХХХ 

было обнаружено омфалоцеле. Эти признаки не являются характерны-

ми для данных синдромов, и такие находки можно отнести к разряду 

случайных.

У плода с кариотипом 47,ХХХ при отсутствии УЗМ патоморфоло-

гическое исследование показало, что яичники представлены соедини-

тельнотканными тяжами.

Исследование аутопсийного материала цитогенетическими и FISH-ме-

тодами в наших исследованиях не выявило хромосомного мозаицизма.

281

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

Рис. 8.17. Изменения хориона (а, 11 недель беременности) и плаценты (б, 24 недели 

беременности)  при  триплоидии:  а  —  «бокаловидная»  форма  ворсин  плаценты  при 

триплоидии (ув. 60×); б — увеличение стромальных каналов и многослойный синци-

тий (гистологический срез)

 

а)  

б)

8.4.6. Триплоидия

Согласно  данным  литературы,  наличие  дополнительного 

гаплоид ного  набора  хромосом,  обычно  отцовского  происхождения 

(результат  дисперм ного  оплодотворения),  совместимо  с  внутриут-

робным раз ви тием. Однако во II триместре беременности триплоидия 

ассоциируется  с  выраженной  задержкой  развития  (100 %),  укороче-

ниями (60 %) и аномалиями конечностей (76 %), аномалиями лицевого 

черепа (микрогнатия — 44 %), пороками сердца (16 %) [40, 178].

Ведущими УЗМ при триплоидии в наших исследованиях оказались 

задержка внутриутробного развития, маловодие, пороки развития го-

ловного мозга (синдром Денди–Уокера), конечностей (сандалевидная 

стопа) и внутренних органов, а также лицевые расщелины (табл. 8.4). 

В подавляющем большинстве случаев наблюдалось более двух анома-

лий развития (табл. 8.5). При гистологическом исследовании обнару-

жены патологические изменения формы и структуры ворсин хориона и 

плаценты, характерные для частичного пузырного заноса (рис. 8.17).

8.5. стратегия исследований корреляций 

кариотип — фенотип в эмбриогенезе человека

Возможность детального прижизненного исследования плодов че-

ловека с уже установленным кариотипом открывает новые, недоступ-

ные ранее, перспективы для изучения фенотипических особенностей 

Цитогенетика эмбрионального развития человека

282

проявления хромосомных аберраций на разных стадиях эмбриогене-

за  человека.  Именно  такой  комплексный  подход  нам  представляется 

важным и особенно перспективным для решения задач цитогенетики 

развития человека.

Так, исследования с помощью методов УЗД позволяют установить це-

лый ряд аномалий головного мозга, которые в результате аутолиза и меха-

нических повреждений оказываются малопригодными для макроскопи-

ческого и микроскопического анализа. Аналогичная ситуация отмечается 

в отношении аномалий почек, в частности, пиелоэктазии (гидронефроза). 

С другой стороны, в ряде случаев у плодов при вскрытии регистрируются 

пороки, которые в силу различных причин не были отмечены при УЗИ. 

Сопоставление результатов УЗИ и патологоанатомического диагноза по-

казывает, что доля ложноположительных и ложноотрицательных заклю-

чений может варьировать от 3 до 26

 

% [45, 77].

Кроме  повышения  эффективности  пренатальной  диагностики, 

такой комплексный подход позволяет решать и ряд фундаментальных 

задач. Так, во всех случаях моносомии Х и триплоидии плоды имели 

несовместимые  с  жизнью  пороки  развития,  выявленные  при  УЗИ. 

Полученные результаты и данные литературы свидетельствуют о том,  

что такие частые во второй половине беременности пороки как кистоз 

почек  (характерный  для  трисомий  13  и  18)  или  атрезия  двенадца-

типерстной  кишки  (при  трисомии  21),  аномалии  лимфатической 

системы (при моносомии Х) и многие другие, могут быть выявлены 

уже  на  8–10  неделях  развития.  Следовательно,  УЗ-метод  прена-

тальной диагностики позволяет анализировать специфику пороков на 

протяжении всего периода органогенеза, а сведения, полученные при 

патоморфологических исследованиях аутопсийного материала после 

прерывания  беременности  в  I триместре  беременности,  помогают 

воссоздать  полную  картину  генеза  отдельных  пороков,  и,  следова-

тельно, приблизиться к пониманию патогенеза сочетанных аномалий 

развития.  Очевидно,  что  такой  подход  ранее  был  недоступен  при 

исследовании  не  только  спонтанных  абортусов  разных  сроков 

развития,  но  и  абортов,  индуцированных  во  II триместре  беремен-

ности. Кропотливый труд и ювелирная техника белорусских морфо-

логов, возглавляемых профессором Г. И. Лазюком, по исследованию 

эмбрионов 7–12 недель развития с хромосомным дисбалансом, аборти-

рованных  после  пренатальной  диагностики,  позволили  установить 

283

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

интересные  факты  формирования  пороков.  Так,  показано,  что 

первичным при кистозе почек у плодов с Тс13 является их чрезмерная 

дольчатость, возникающая вследствие гипоплазии нефрогенной зоны. 

Это принципиально отличает данный порок от кистозных изменений 

почек при других хромосомных синдромах [77]. Удалось установить, 

что  отличительной  особенностью  нарушений  сердечно-сосудистой 

системы у плодов с кариотипом 45,Х является гипоплазия дуги аорты 

на  участке  между  левой  сонной  и  левой  подключичной  артериями, 

по диаметру сопоставимая с сонной артерией [115]. Эти результаты 

наглядно  демонстрируют  не  только  возможности  патоморфологи-

ческих исследований эмбрионов I триместра, но и представляют собой 

принципиально новый подход к выяснению патогенеза изолированных 

и сочетанных пороков, к изучению иерархии нарушений морфогенеза, 

к  пониманию  компенсаторных  механизмов  в  процессе  дальнейшего 

внутриутробного развития.

Не  менее  интересным  в  этом  плане  является  изучение  аномалий 

развития  экстраэмбриональных  органов.  При  УЗИ  в  I триместре 

беременности  основное  внимание  уделяется  оценке  состояния  желто-

чного мешка, который осуществляет важные функции по обеспечению 

нормального развития эмбриона (см. главу 1). Персистентция или прежде-

временное исчезновение желточного мешка являются прогностическими 

признаками  неблагополучного  развития  беременности,  часто  заверша-

ющейся  спонтанными  абортами  [133].  При  УЗ-сканировании  в  ранние 

сроки  беременности  визуализируется  также  амниотическая  оболочка, 

которая  сливается  с  хорионом  к  концу  I  триместра.  Исследования 

амниотической  (целомической)  и  хориальной  (экзоцеломической) 

полостей  представляют  собой  специализированный  вид  исследо-

ваний  и  не  используются  в  широкой  практике,  тем  более,  в  рамках 

УЗ-скрининга.

В плане УЗМ хромосомной патологии интерес представляют так-

же длина, толщина и индекс извитости пуповины. Визуализация пу-

повины  возможна  в  I триместре  беременности,  точнее  с  9-й  недели, 

когда пуповина приобретает спиралевидный ход, а ее длина примерно 

соответствует копчико-теменному размеру. Число витков (13–15) пу-

повины окончательно формируется к концу I триместра [160]. Индекс 

спирализации (число петель на длину пуповины) и угол между про-

дольной осью и артериями пуповины максимальны в конце I — начале