Цитогенетика эмбрионального развития - часть 33

Цитогенетика эмбрионального развития человека

260

 

а)  

б)

Рис. 8.3. Аномалии кистей у плодов с хромосомными болезнями: а — полидактилия у 

плода с трисомией 13 в 14 недель беременности; б — отсутствие средней фаланги V 

пальца у плода с трисомией 21 в 13 недель беременности; в — клинодактилия и скре-

щенные II и III пальцы у плода с трисомией 18 в 14 недель беременности. Эхограммы 

любезно предоставлены Д. В. Ворониным (а), Е. С. Некрасовой (б) и Г. К. Парцали-

сом (в)

в)

261

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

Рис. 8.4. Аномалии стоп у плода с кариотипом 69,ХХХ: косолапость, сандалевидная 

стопа, синдактилия. Беременность 14 недель: а — эхограмма (любезно предоставле-

на В. М. Лебедевым); б — анатомический препарат

 

а)  

б)

вать группу риска по рождению детей с хромосомными болезнями и 

врожденными пороками развития.

Следует отметить, что частота плодов с увеличенным ТВП варьирует 

в широком диапазоне (0,41–6,4

 

%) от всех УЗ-исследований в I триместре, 

что объясняется, в основном, погрешностями в измерениях [152].

К настоящему времени установлено, что увеличение ТВП в сроки 

от 10-й до 14-й недели беременности является общим фенотипическим 

признаком различных типов трисомий, в частности, 13, 18 и 21, а так-

же моносомии Х и триплоидии (табл. 8.1). Согласно обобщенным дан-

Рис. 8.5. Увеличение толщины воротникового пространства у плодов в 12 недель бе-

ременности. ТВП  =  2,6 мм у плода с нормальным кариотипом (а) и ТВП  =  3,6 мм у 

плода с трисомией 21 (б). Эхограммы любезно предоставлены Ю. А. Николаевой (а) и 

Е. С. Некрасовой (б)

 

а)  

б)

Цитогенетика эмбрионального развития человека

262

ным [152], около 30

 

% плодов с увеличенной ТВП имеют хромосомные 

аномалии. Этот признак наиболее часто отмечается при трисомии 21 

(50

 

% всех случаев) и значительно реже встречается при трисомии 18 

(23,9

 

%), моносомии Х (9,9

 

%) и трисомии 13 (4,9

 

%). В 10,8

 

% случаев 

регистрируются другие аномалии кариотипа. 

В  настоящее  время  не  подвергается  сомнению  ассоциация  ТВП 

с пороками сердца. Как известно, врожденные пороки сердца — на-

иболее  частый  признак  многих  хромосомных  болезней.  Неслучайно 

по этому в качестве косвенного критерия отбора в группу риска хромо-

сомной патологии у плода при УЗИ используется частота сердечных 

сокращений [133]. Весомым дополнительным ультразвуковым марке-

ром пороков сердца в конце I триместра является аномальный кровоток 

в венозном протоке в фазе сокращения предсердий [374]. Нормализа-

ция кровотока после 14-й недели беременности требует регламентации 

сроков проведения допплерометрии для диагностики пороков сердца. 

Следует подчеркнуть, что в отличие от стандартных УЗ-исследований, 

вопрос о безопасности для плода массовых допплерометрических ис-

следований в I триместре пока окончательно не решен.

Не выяснены до настоящего времени и патогенетические механиз-

мы увеличения ТВП, вызывающие чрезмерное накопление жидкости 

в воротниковой зоне и коррелирующие с аномалиями кровотока в ве-

нозном протоке и пороками сердца. Патологоанатомические исследо-

вания сердца у эмбрионов с трисомией 21 позволили предположить, 

что  расширение  восходящего  участка  дуги  аорты  и  одновременное 

сужение ее перешейка могут привести к усилению кровотока в верх-

ней  половине  туловища  плода,  а  в  случае  нарушения  венозного  от-

тока крови при сердечной недостаточности у плода — к увеличению 

ТВП  [491].  Дальнейшие  исследования  показали,  что  к  увеличению 

ТВП  может  приводить  уменьшение  диаметра  любого  сегмента  аор-

ты [115]. Особенно наглядно этот вывод иллюстрировали результаты 

морфологических исследований сердца при моносомии Х — у всех 25 

эмбрионов  были  обнаружены  нарушения  формирования  восходящей 

части и/или дуги аорты. Наиболее специфичным для этого синдрома 

пороком оказалась гипоплазия дуги аорты на участке между левыми 

(сонной и подключичной) артериями, которая, как правило, сопровож-

далась значительным увеличением ТВП — от кистозной гигромы шеи 

до генерализованного отека плода [115]. На выраженную взаимосвязь 

263

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

между дефектами левых отделов сердца (гипоплазия и коарктация аор-

ты) обращали внимание и другие исследователи [491].

Обсуждая  проблему  пороков  сердца  при  хромосомных  болезнях, 

следует  отметить  специфичность  их  спектра  для  определенных  ти-

пов трисомий. Так, дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП)  

и/или  атриовентрикулярная  коммуникация  (АВК)  более  характерны 

для трисомии 21, ДМЖП в сочетании с аномалиями клапанов — для 

трисомии  18,  а  тетрада  Фалло —  для  трисомии  13  [181].  Структура 

пороков у эмбрионов I триместра соответствует таковой у новорож-

денных с тем же типом трисомии, что свидетельствует о селективной 

нейтральности определенных пороков сердца во внутриутробной ги-

бели [115]. Исключение составляет патология дуги аорты, которая у 

большинства новорожденных с пороками сердца, в том числе и при 

хромосомных  болезнях,  отсутствует.  Возможно,  что  часть  плодов  с 

такой аномалией элиминируется. Предполагается также, что сужение 

отдельных сегментов аорты исчезает вследствие дифференциального 

роста магистральных сосудов [491]. Определенную роль в компенса-

ции нарушений гемодинамики, обусловленной стенозом аорты, может 

играть  ДМЖП  [115].  Так,  отмечено,  что  если  патология  дуги  аорты 

коррелирует с увеличением ТВП (т. е. чем больше значение ТВП, тем 

чаще регистрируются изменения аорты), то частота ДМЖП находится 

в обратной зависимости от толщины ТВП. Предполагается, что общим 

патофизиологическим механизмом, ведущим к возникновению пороков 

сердца, аномальному формированию яремных лимфатических мешков 

и увеличению ТВП, является аномальное развитие эндотелия [279]. Тя-

желая степень этих нарушений представлена почти у всех эмбрионов 

и плодов с кариотипом 45,Х, а лимфатические отеки и дефекты левых 

отделов сердца, включая коарктацию аорты, регистрируются пример-

но у половины новорожденных с синдромом Шерешевского–Тернера 

[125]. Возможно, что механизмы компенсации сосудистой патологии в 

этих случаях менее эффективны, чем при аутосомных трисомиях, что 

и является причиной массовой гибели зародышей с моносомией Х.

Характерная для синдрома Шерешевского–Тернера кистозная гиг-

рома шеи (рис. 8.6, а) относится к порокам развития лимфатической 

системы. УЗД этой аномалии основывается на выявлении двухсторон-

них с перегородками образований в шейной области. Достаточно часто 

(40–100

 

%) шейная гигрома сочетается с пороками сердца и водянкой 

Цитогенетика эмбрионального развития человека

264

плода (рис. 8.6, б, в) [178]. В отличие от других пороков, даже при изо-

лированной  гигроме  обнаруживается  высокая  частота  хромосомных 

аномалий (табл. 8.1).

Визуализация структур лица принципиально возможна с 11–12 не-

дель беременности. Достаточно просто выявляемыми являются редкие 

аномалии,  выраженные  при  голопрозэнцефалии  (циклопия,  пробос-

цис) [152]. Диагностика расщелин челюсти и неба (рис. 8.7) удается 

значительно реже и, в основном, при сочетании этих дефектов лицево-

го черепа с деформацией носа.

В  последние  годы  при  УЗИ  лицевых  структур  в  I триместре  осо-

бое  внимание  уделяется  оценке  состояния  носовых  костей  и  размерам  

 

а)  

б)

в)

Рис. 8.6. Кистозная шейная гигрома у плода в 11 недель беременности (а). Шейная 

гигрома  и  отек  мягких  тканей  головы  плода  с  кариотипом  45,Х.  Беременность  12 

недель (б). Генерализованный отек плода при трисомии 18 (в). Беременность 12 не-

дель. Эхограммы любезно предоставлены Д. В. Ворониным (а), Е. С. Некрасовой (б) и 

В. М. Лебедевым (в)

265

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

 

а)  

б)

Рис. 8.7. Расщелины верхней челюсти и неба у плодов в 13 недель беременности. Про-

филь плода с трисомией 18 (а) и поперечное сечение (б). Эхограммы любезно предо-

ставлены Е. С. Некрасовой (а) и Д. В. Ворониным (б) 

УЗМ и ВПР 

Всего

 диагностик

Нормальный 

кариотип

Аномалии кариотипа

 + 21  + 18  + 13 45,Х 3n Другие

Увеличение тол-

щины воротнико-

вого пространства 

> 2,5 мм

91

59

11

9

3

2

2

5

Шейная гигрома

11

2

2

–

1

6

–

–

Отсутствие визу-

ализации носовой 

кости

4

1

1

2

–

–

–

–

Омфалоцеле

2

1

–

1

–

–

–

–

Энцефалоцеле

1

1

–

–

–

–

–

–

Расщелины лица

2

1

–

1

–

–

–

–

Spina bifida

1

1

–

–

–

–

–

–

Иниэнцефалия

1

1

–

–

–

–

–

–

Гастрошизис 

2

2

–

–

–

–

–

–

Крестцово-копчи-

ковая тератома

1

1

–

–

–

–

–

–

Таблица 8.1. Результаты пренатального кариотипирования у плодов с ультразвуко-

выми маркерами хромосомной патологии и пороками развития, выявленными в I три-

местре беременности

Цитогенетика эмбрионального развития человека

266

верхней челюсти (рис. 8.8). При рент-

генологическом  исследовании  абор-

тусов  с  синдромом  Дауна  показано, 

что агенезия или гипоплазия носовых 

костей  обусловлены  задержкой  осси-

фикации,  которая  проявляется  в  сни-

жении  содержания  остеоцитов  в  кос-

тно-хрящевой  ткани  носа  (в  2–3  раза 

по  сравнению  с  нормой)  [633,  771]. 

Отсутствие  визуализации  носовых 

костей  или  укорочение  их  длины  от-

носительно редко (0,5–0,6

 

%) встреча-

ются у плодов с нормальным кариоти-

пом [211, 242], что позволило отнести 

этот эхографический признак к марке-

рам хромосомных болезней. Как показывают обобщенные данные, этот 

УЗМ особенно часто встречается у эмбрионов с трисомией 21, в мень-

шей степени — с трисомиями 13 и 18, а также с моносомией Х и други-

ми численными аномалиями половых хромосом [862]. Однако агенезия 

носовых костей у плодов с хромосомной патологией имеет место лишь  

в  небольшом  проценте  случаев.  Поэтому  предложены  процентильные 

таблицы  длины  костей  спинки  носа  для  каждой  недели  беременности 

[662]. Приносит ли количественная оценка этого показателя какие-либо 

дополнительные  преимущества  по  сравнению  с  качественной  оценкой 

(наличие или отсутствие) носовых костей, пока неясно.

Гипоплазия  средней  части  лица,  придающая  характерный  для 

трисомии  21  уплощенный  профиль,  сопровождается  и  уменьше-

нием  размеров  верхней  челюсти.  Известно,  что  в  норме  длина 

верхней  челюсти  увеличивается  линейно  на  0,1 мм  при  увеличе-

нии  копчико-теменного  размера  на  1 мм,  тогда  как  этот  параметр 

у  каждого  четвертого  эмбриона  с  трисомией  21  оказывается  ниже  

5-го  процентиля  для  соответствующего  срока  беременности  [668]. 

Укорочение верхнечелюстной кости чаще наблюдается при отсутствии 

или укорочении носовых костей. По-видимому, оба процесса обуслов-

лены задержкой оссификации, однако, в настоящее время недоразви-

тие верх ней челюсти рассматривается как независимый УЗМ синдро-

ма Дауна у плода. Интересно отметить, что при других хромосомных 

Рис. 8.8. Гипоплазия носовых костей 

у  плода  с  трисомией  13  (длина  НК 

1,9 мм).  Эхограмма  любезно  предо-

ставлена Е. С. Некрасовой

267

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

аномалиях, несмотря на наличие черепно-лицевых дисплазий, разме-

ры верхней челюсти у эмбрионов в I триместре соответствуют сред-

ним нормальным значениям.

Не  менее  частым  при  хромосомной  патологии  является  синдром 

задержки развития плода (ВЗРП), который регистрируется по несоот-

ветствию  фетометрических  параметров  (копчико-теменной  размер  и 

размеры трубчатых костей) акушерскому сроку беременности. Однако 

оценка состояния опорно-двигательного аппарата в I триместре бере-

менности вызывает трудности. С точки зрения диагностики скелетных 

дисплазий необходимо не только проводить измерение длины трубча-

тых костей верхних и нижних конечностей, но и оценивать эхогенность 

костей и их форму. Информативным УЗМ в эти сроки беременности 

может быть изменение числа пальцев, подсчет которых осуществля-

ется легче в I триместре, чем во II, так как они еще не сжаты в кулак 

[152].  К  сожалению,  большинство  врачей  УЗД  не  придают  значения 

этому важному УЗМ. Между тем, полидактилия является одной из на-

иболее характерных фенотипических признаков трисомии 13, а мезо-

брахифалангия V пальца кисти — трисомии 21 (рис. 8.3).

Следует отметить, что частота хромосомной патологии у плодов с 

изолированными и множественными аномалиями существенно варьи-

рует в разных исследованиях, что зависит не только от качества УЗИ, 

но и от объема выборки. Так, в наших скрининговых исследованиях в 

10–14 недель беременности увеличение ТВП зарегистрировано у 40 из 

1024 плодов, при этом 17 из них имели хромосомные аномалии. От-

сутствие визуализации носовых костей в наших исследованиях было 

зарегистрировано в общей сложности у 4 из 852 плодов (2 случая три-

сомии 18 и 1 — трисомии 21) [130].

Результаты  всех  исследований,  включая  собственные  (табл. 8.1), 

свидетельствуют о том, что при одних и тех же аномалиях, в том числе 

весьма характерных для определенного хромосомного дисбаланса, мо-

гут быть выявлены и другие хромосомные аберрации или отвергнута 

хромосомная природа этих нарушений.

При определении риска хромосомной патологии у плода на основа-

нии УЗИ следует учитывать, что любая хромосомная патология имеет 

плейотропный эффект, то есть может проявиться в формировании по-

роков различных органов и систем, и обнаруживает различную пене-

трантность, которая выражается в различной частоте встречаемости