Цитогенетика эмбрионального развития - часть 32

Цитогенетика эмбрионального развития человека

252

Вполне закономерна, хотя реально весьма уязвима, наметившаяся 

в последние годы тенденция постановки диагноза конкретного наслед-

ственного синдрома исключительно по результатам УЗИ [40, 152, 178]. 

Действительно,  некоторые  пороки  развития  органов  и  систем  и/или 

транзиторные  состояния,  не  соответствующие  сроку  развития,  чаще 

встречаются  у  плодов  с  определенными  хромосомными  болезнями. 

Однако строгой специфичности УЗМ по отношению к хромосомной 

патологии у плода вообще и, тем более, патогномоничных для опреде-

ленных хромосомных синдромов не выявлено. Синдромологический 

подход в УЗ-диагностике, равно как и в клинической генетике и пато-

логической анатомии, позволяет зарегистрировать аномалию развития, 

в первую очередь — изолированные и множественные пороки, и с той 

или иной вероятностью заподозрить наличие хромосомной патологии. 

Очевидно, что постановка диагноза хромосомной патологии у плода 

реально  возможна  только  путем  его  кариотипирования.  Кроме  того, 

следует учитывать, что у многих плодов с хромосомным дисбалансом 

пороки развития отсутствуют, а фенотипические признаки столь не-

выразительны,  что  вполне  могут  оказаться  не  зарегистрированными  

в качестве УЗМ. Наконец, разграничение эхографических признаков на 

ВПР и УЗМ хромосомных болезней, учитывая транзиторный характер 

не только многих УЗМ, но и некоторых пороков развития, коррекция 

которых осуществляется за счет компенсаторных механизмов в про-

цессе дальнейшего внутриутробного развития, также неубедительно. 

На наш взгляд, термин УЗМ хромосомных болезней может быть исполь-

зован применительно к любым отклонениям в развитии, в том числе и 

порокам, независимо от степени их тяжести. Исключениями из этого 

правила являются лишь некоторые, в основном, изолированные поро-

ки развития (например, анэнцефалия или дефекты заращения нервной 

трубки), при которых хромосомные нарушения у плода являются слу-

чайными находками. Это утверждение отнюдь не противоречит факту 

существования пороков развития, включая МВПР, хромосомной и ген-

ной этиологии. Анализ мутаций в генах-регуляторах эмбрионального 

развития, роль которых в возникновении ВПР доказана на модельных 

объектах, обсуждается в качестве перспективного направления профи-

лактики врожденной и наследственной патологии (см. главы 9 и 11). 

Следовательно,  кариотипирование  является  способом  дифференци-

альной диагностики хромосомных и нехромосомных ВПР.

253

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

Таким образом, существующие представления об аномалиях эмбри-

онального развития плодов с хромосомным дисбалансом основаны на 

информации, полученной преимущественно при изучении спонтанных 

абортусов или новорожденных с МВПР. Инвазивные методы позволяют 

провести пренатальное кариотипирование практически на любом сро-

ке беременности (см. главу 9). При помощи УЗ-сканирования, ставше-

го  неотъемлемой  частью  комплексных  исследований  состояния  плода 

человека  в  рамках  пренатальной  диагностики,  могут  быть  получены 

сведения об анатомических и функциональных особенностях развива-

ющегося  плода.  Прижизненные  особенности  развития,  дополненные 

патоморфологическими исследованиями абортного материала, который 

не подвергся аутолизу, помогают воссоздать картину фенотипического 

проявления хромосомного дисбаланса на разных сроках развития. Меж-

ду тем, данные УЗ- и патоморфологического исследований, как прави-

ло, разрозненны, нередко противоречивы. Учитывая эти обстоятельства, 

очевидно,  что  полная  информация  может  быть  получена  при  тесном 

союзе специалистов по клинической генетике, ультразвуковой диагнос-

тике, патологической анатомии и физиологии. Возможно, такой альянс 

окажется  продуктивным  для  решения  целого  ряда  актуальных  задач 

генетики развития. Так, до сих пор дискуссионным остается патогенез 

многих ВПР, не изучена динамика их формирования. Неясными остают-

ся генез сочетанных пороков при возникновении достаточно устойчи-

вых комплексов МВПР, их роль в реализации хромосомных эмбриолета-

лей, в том числе крайне низкой жизнеспособности плодов с полным или 

мозаичным вариантом синдрома Шерешевского–Тернера и т. д.

Cледует  отметить,  что  такой  комплексный  анализ,  включающий 

прижизненное  фенотипирование  плодов  с  хромосомными  аномалия-

ми, позволяет получить новую информацию, важную как для фунда-

ментальной науки, так и для практической медицины. С одной сторо-

ны, выяснение взаимосвязи между дисбалансом отдельных хромосом 

или их сегментов и отклонениями в развитии плода способствует по-

ниманию роли структурных и регуляторных генов в процессах раннего 

онтогенеза человека. С другой — выявление пороков или УЗМ у плода 

после кариотипирования позволяет оценить информативность изоли-

рованных  и  сочетанных  УЗМ  в  качестве  маркеров  хромосомной  па-

тологии, что способствует повышению эффективности пренатальной 

диагностики.

Цитогенетика эмбрионального развития человека

254

Рассмотрение принципов патоморфологического анализа с целью 

точной диагностики ВПР выходит за рамки настоящей главы. Мы не 

касаемся также возможностей и эффективности ультразвуковой диа-

гностики,  подробно  рассмотренных  в  специальной  литературе  [40, 

133,152, 153, 178]. Отметим, однако, что не только срок беременности 

и уровень УЗ-обследования, но и квалификация врача УЗД существен-

но влияют на частоту и характер выявленных фенотипических призна-

ков (маркеров), а знание эмбриологии человека и основ медицинской 

генетики — на своевременность и эффективность инвазивной прена-

тальной диагностики хромосомных болезней, более детально рассмо-

тренной в главе 9.

8.2. Хромосомные аномалии

 как ранние эмбриональные летали

Как уже рассмотрено в главе 5, частота спонтанных хромосомных 

и геномных мутаций в эмбриогенезе человека коррелирует со сроком 

беременности, т. е. чем раньше прерывается беременность, тем чаще 

встречаются  абортусы  с  хромосомными  аномалиями.  Частота  хро-

мосомных нарушений (4–60

 

%) максимальна на доимплантационных 

стадиях. Она снижается во время имплантации и начала активного ор-

ганогенеза в среднем до 8–10

 

% (к 8–10-й неделе беременности) и со-

ставляет около 5

 

% во II триместре. При рождении хромосомные абер-

рации встречаются сравнительно редко и регистрируются примерно у 

0,5–0,9

 

% всех новорожденных.

В целом, структура хромосомной патологии при репродуктивных поте-

рях стабильна, а спектр хромосомных аномалий у спонтанных абортусов 

существенно отличается от такового у новорожденных. Эти обобщенные 

данные убедительно доказывают, что многие хромосомные нарушения, 

приводящие к дисбалансу сотен генов даже одной хромосомы, независи-

мо от ее размеров, как правило, летальны на ранних сроках беременности 

и несовместимы с постнатальным развитием.

Вместе  с  тем,  как  и  у  других  млекопитающих,  различные  типы 

хромосомных нарушений у человека проявляются по-разному. К чис-

лу наиболее ранних эмбриолеталей у человека, безусловно, относятся 

моносомии практически всех аутосом и некоторые типы трисомий (на-

пример, трисомии 16, 15 и 22). Используя метод сравнительной геном-

ной гибридизации (CGH), было показано, что для ранних спонтанных 

255

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

абортов с признаками анэмбрионии (отсутствие в плодном яйце частей 

самого эмбриона) характерны трисомии 1, 2, 19, 15 [139].

Любопытно отметить, что и при трисомиях других хромосом, а так-

же  при  моносомии  Х,  которые  в  принципе  совместимы  с  завершением 

эмбриогенеза  и  с  живорождением,  значительная  часть  плодов  (до  99

 

%  

в случае кариотипа 45,Х, 30–70

 

% при трисомиях 13, 18 и 21) погибает еще 

в антенатальном периоде. Согласно мировым сводкам, в период от 10-й 

недели беременности до родов элиминируется примерно половина плодов 

с трисомией 21 (синдром Дауна), более 80

 

% с трисомией 18 (синдром Эд-

вардса), более 60

 

% с трисомией 13 (синдром Патау) и около 30

 

% плодов с 

моносомией Х (синдром Шерешевского–Тернера) [178].

Начиная с 70-х годов ХХ века предпринимались неоднократные по-

пытки определить причину сублетальных аномалий кариотипа. Одна-

ко и в настоящее время нарушения развития собственно эмбриона [60], 

а также процессов имплантации и плацентации [116, 733], регулярно 

регистрируемые  при  патоморфологических  исследованиях,  не  могут 

объяснить многообразие фенотипических проявлений и эмбриональ-

ной гибели при дисбалансе одной и той же хромосомы.

Предполагается, что на жизнеспособность плода оказывает влия-

ние форма хромосомного дисбаланса. В частности, выдвинута гипоте-

за, что антенатальной гибели менее подвержены плоды с мозаичным 

кариотипом или имеющие хромосомный мозаицизм в плаценте [479, 

644]. Косвенным подтверждением «сохраняющего» беременность вли-

яния мозаицизма, по крайней мере, при моносомии Х, является факт 

повышенной частоты мозаиков Х/ХХ и Х/XY среди новорожденных 

по сравнению с таковой среди спонтанных абортусов [649]. Вместе с 

тем,  мозаичная  форма  гетероплоидии,  представленная  только  в  пла-

центе  (ограниченный  плацентой  мозаицизм),  может  быть  причиной 

самопроизвольного прерывания беременности (см. раздел 7.5).

При  обсуждении  проблемы  о  вкладе  хромосомной  патологии  

в  репро дуктивные  потери,  следует  напомнить,  что  невынашивание 

беременности продолжает оставаться одной из центральных проблем 

в акушерстве и репродуктологии. Однако до сих пор не выработано 

единого мнения относительно применимости термина «привычное не-

вынашивание» к сроку беременности. Так, некоторые авторы считают, 

что привычное невынашивание — это наличие двух и более спонтан-

ных выкидышей в I триместре [630]. Другие распространяют этот тер-

Цитогенетика эмбрионального развития человека

256

мин на самопроизвольное прерывание беременности до 16-й недели 

беременности [173]. В качестве причин невынашивания беременности 

рассматривают инфекции, нарушения эндокринной системы, иммун-

ный статус, анатомические особенности женского организма и многие 

другие факторы. При этом доля привычного невынашивания неясной 

этиологии в этой структуре составляет не менее 50

 

%.

Одной  из  ведущих  причин  привычного  невынашивания  принято 

считать генетический фактор, под которым в настоящее время понима-

ют, как правило, спонтанное прерывание беременности плодом с хро-

мосомными  нарушениями.  Действительно,  хромосомным  аномалиям 

принадлежит важное место в этиологии спонтанного прерывания бе-

ременности. Между тем, хромосомным дисбалансом не исчерпывает-

ся проблема репродуктивных потерь, тем более что во многих случаях 

кариотип  абортуса  остается  неизвестным  или  оказывается  нормаль-

ным. В последнее время большое внимание уделяется изучению роли 

генов  «предрасположенности»  к  невынашиванию.  Особый  интерес  

в этом плане представляют гены детоксикации — глютатион- и N-аце-

тилтрансферазы (GSTM1, GSTT1, GSTPi, NAT2), гены главного локуса 

гистосовместимости HLA, мембранные антигены групп крови А и В, 

гены мембранных рецепторов клеточного узнавания — интегрины, Ig 

(GPIIIa, GPIIIb), а также гены фолатного цикла (MTHFR, MRR) [10]. 

Не исключено, что некоторые аллельные варианты этих генов способ-

ствуют невынашиванию, в том числе и самопроизвольному прерыванию 

беременности  плодом  с  хромосомным  дисбалансом.  Следовательно, 

для выяснения причин привычного невынашивания, кроме кариотипи-

рования спонтанного абортуса, необходимо углубленное комплексное 

обследование, включающее исследование кариотипов обоих супругов, 

анализ носительства инфекций, выяснение эндокринного статуса, а так-

же особенностей аллельных вариантов генов предрасположенности.

Таким образом, моносомия любой из аутосом летальна уже на са-

мых  ранних  стадиях  эмбрионального  развития  человека.  Дисбаланс 

некоторых хромосом совместим с завершением внутриутробного раз-

вития  и  живорождением,  однако  большинство  зародышей  человека 

с  патологией  кариотипа  нежизнеспособны  и  подвергаются  селекции 

еще во внутриутробном периоде. Причины столь многообразного про-

явления дисбаланса одной и той же хромосомы остаются одной из не-

решенных загадок цитогенетики развития человека.

257

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

8.3. Фенотипические проявления

 хромосомных аномалий 

в I триместре беременности

Подавляющее  большинство  изолированных  или  множественных 

анатомических  пороков  (эмбриопатии),  регистрируемых  на  поздних 

сроках  внутриутробного  развития  или  после  рождения,  возникает 

именно в период закладки зачатков органов и их формирования. Одна-

ко исследование эмбриона как in vivo (прижизненные наблюдения при 

УЗ-сканировании), так и in vitro (патоморфологический анализ) в ран-

ние сроки беременности вследствие его малых размеров представляет 

значительные трудности.

Так,  в  4–6  недель  акушерского  срока  беременности  при  ультра-

звуковом исследовании в матке визуализируется лишь плодное яйцо 

диаметром 2–4 мм. Через 1–2 недели в плодном яйце диаметром 5–7 мм, 

окруженном  эхогенным  венчиком  с  нечеткими  контурами  (трофо-

бластом), визуализируется эмбрион в виде высокоэхогенной линейной 

структуры длиной около 3 мм. В эти же сроки или несколькими днями 

позже по частоте сердечных сокращений определяется сердечная де-

ятельность [175].

При  дальнейшем  развитии  возможна  детальная  визуализация 

структур плода, анализ их размеров, топографии и формы.

Реально  оценку  основных  структур  головного  мозга  с  помощью 

трансвагинальной  эхографии  можно  проводить  с  7  недель  беремен-

ности (копчико-теменной размер эмбриона 9–14 мм). Идентификация 

интракардиальных структур и главных артерий возможна только с 11 

недель беременности, при этом изображение 4-камерного сердца удает-

ся получить только в 12–13 недель, а сердечных артерий — после 13 

недель. С помощью цветного допплеровского картирования можно не 

только оценить размеры желудочков сердца и диаметр сосудов, но и 

провести  анализ  показателей  кровотока  через  атриовентрикулярные 

клапаны и клапаны главных артерий. Желудок определяется в брюш-

ной полости эмбриона с 8–9 недель, но отчетливое изображение в виде 

анэхогенного округлого образования достигается с 10 недель. Средние 

размеры желудка в поперечном сечении изменяются от 1,2 мм в 9 не-

дель до 2,4 мм в 12 недель. Кишечник в виде образования повышенной 

эхогенности  по  сравнению  с  другими  абдоминальными  структурами 

визуализируется  с  12  недель,  после  втягивания  петель  в  брюшную 

Цитогенетика эмбрионального развития человека

258

полость.  Почки  плода,  которые  визуализируются  с  10–12  недель,  по 

мере увеличения в размерах теряют изначально высокую эхогенность. 

Мочевой пузырь, наблюдаемый в эти же сроки, напротив, характери-

зуется  анэхогенностью.  Конечности  идентифицируются  с  8  недель 

беременности, тогда как кости конечностей — после появления в них 

точек окостенения (бедренные и плечевые с 9 недель, голени и пред-

плечья — с 10, а кисти и стопы — с 11 недель). Начиная с 11 недель 

можно оценить число пальцев [152].

Таким образом, ограниченные возможности УЗИ эмбриональных 

структур в I триместре беременности определяются малыми размера-

ми зародыша и его бурным развитием в период активного органоге-

неза. Основными параметрами, внесенными в стандартный протокол 

 скринингового исследования в I триместре, являются копчико-темен-

ной размер (КТР), диаметр желточного мешка и толщина воротнико-

вого пространства. Однако оценка таких анатомических образований и 

органов плода как кости конечностей и свода черепа, сосудистые спле-

тения желудочков головного мозга (бабочка), позвоночник, желудок, 

передняя брюшная стенка и мочевой пузырь вполне реальна и реко-

мендована в качестве обязательной при УЗИ в I триместре [133].

Постоянно меняющаяся в ранние сроки беременности эхографи-

ческая картина в большинстве случаев позволяет лишь заподозрить 

пороки развития отдельных органов, но не проводить их диагнос-

тику. Например, изменения структур и сосудов сердца наряду с по-

казателями скоростей кровотока могут служить ранними маркерами 

пороков сердца, скопление жидкости в желудке — указывать на воз-

можные аномалии развития кишечного тракта (атрезию пищевода 

и двенадцатиперстной кишки). Атрезия двенадцатиперстной кишки 

диагностируется  на  основании  выявления  характерного  признака 

«двойного пузыря» («double bubble») начиная с 14-й недели разви-

тия (рис. 8.1). Кишечная грыжа размером 5–10 мм, которая являет-

ся нормальным вариантом развития в 7–10 недель, в более поздние 

сроки может реализоваться в омфалоцеле, содержащем некоторые 

или все внутренние органы плода (рис. 8.2), и сопровождаться не-

заращением  передней  брюшной  стенки.  Превышение  продольно-

го размера мочевого пузыря (≥ 8 мм по сравнению с 6 мм в 10–14 

недель)  является  критерием  при  оценке  мегацистика  [152].  Уко-

рочение  длины  трубчатых  костей  может  указывать  на  замедление  

259

Глава 8. 

Фенотип эмбрионов и плодов с хромосомными аномалиями

темпов развития плода и задержку процессов оссификации, а ано-

малии кистей (рис. 8.3) и стоп (рис. 8.4) — служить признаком це-

лого ряда синдромов или относиться к незначительным дефектам, 

легко корригируемым после рождения.

Таким  образом,  практически  любые  эхографические  отклонения, 

выходящие за пределы нормальной вариабельности, по сути, являются 

ультразвуковыми  маркерами патологии развития плода, в т. ч. и хромо-

сомной этиологии, и служат для формирования групп, нуждающихся 

в дополнительном обследовании, включающем комплекс методов пре-

натальной диагностики.

Представляется  целесообразным  рассмотреть  некоторые  особен-

ности развития плода в I триместре беременности, которые в настоя-

щее время рассматриваются как УЗМ хромосомной патологии.

Одним из ведущих эхо графических признаков патологии плода, ха-

рактерных для I триместра, признана расширенная гипоэхогенная зона 

в  области  шеи  плода,  обозначаемая  как  воротниковое  пространство. 

Толщина  воротникового  пространства —  область  между  внутренней 

поверхностью кожи плода и наружной поверхностью мягких тканей, 

покрывающих шейный отдел позвоночника. По мере развития в 10–14 

недель размеры ТВП меняются незначительно и не выходят за преде-

лы 2,5 мм. Увеличение ТВП (рис. 8.5), оцениваемое с использованием 

процентильных кривых, является критерием, позволяющим формиро-

Рис.  8.1.  «Двойной  пузырь»  при  атре-

зии двенадцатиперстной кишки у плода  

с  трисомией  21.  Беременность  14  не-

дель. Эхограмма любезно предоставлена  

А. В. Михайловым

Рис.  8.2.  Омфалоцеле,  содержащее  пе-

чень и петли кишечника, у плода с три-

сомией  18.  Беременность  11  недель. 

Эхограмма  любезно  предоставлена  

В. М. Лебедевым