Том 2. Справочник по кожным болезням - часть 271

3.Осмотр глазного дна окулистом 2 раза в месяц.

ОБЯЗАТЕЛЬНЫЙ ОБЪЁМ ОБСЛЕДОВАНИЯ
ПРИ ПОДГОТОВКЕ К ПУВА-ТЕРАПИИ

1.Общий анализ крови, тромбоциты, глюкоза, билирубин и его фракции, АСАТ, АЛАТ, ЩФ,
холестерин, мочевина, общий белок.
2.Общий анализ мочи.
3.Флюрография органов грудной клетки.
4.Электрокардиограмма.
5.УЗИ органов брюшной полости.
6.Осмотр терапевтом, окулистом, эндокринологом, гинекологом.
Общие анализы крови и мочи в процессе ПУВА-терапии выполняются каждые 10 дней,
биохимические - дважды в месяц и в конце лечения.
Противопоказания к назначению ПУВА-терапии.
- все общие заболевания и бластоматозные процессы, при которых не назначают
физиотерапевтические методы лечения.
- острые и хронические болезни печени, почек.
- катаракта.
- беременность.
- повышенная чувствительность к УФЛ и солнечному облучению.
- дети и лица моложе 18 лет.
- острые респираторные заболевания, воспалительные заболевания внутренних органов,
менструация до полной нормализации общего состояния пациента.

Общая характеристика и механизмы действия ГК

ермин "глюкокортикоид" подчеркивает способность этих агентов стимулировать отложение гликогена в

печени и глюконеогенез. Основным ГК, образующимся у человека, является гидрокортизон (кортизол).
Глюкокортикоидная активность зависит от присутствия дополнительных групп в структуре стероидной
молекулы.
Продукция кортизола клетками коры надпочечников непосредственно регулируется адренокортикотропным
гормоном (АКТГ) передней доли гипофиза и опосредованно кортикотропным гормоном (кортиколиберин)
гипоталамуса, который усиливает секрецию АКТГ. Регуляция синтеза ГК происходит по принципу
отрицательной обратной связи: увеличение уровня кортизола или введение синтетических ГК вызывает
уменьшение секреции АКТГ. Этот быстрый и продолжительный процесс приводит к ингибиции синтеза как
АКТГ, так и кортиколиберина. Однако у здоровых людей стрессорные стимулы преодолевают влияние
обратной связи. Важными факторами, стимулирующими высвобождение АКТГ и ГК являются
провоспалительные цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-6), в свою очередь ГК подавляют синтез этих цитокинов. Таким
образом, цитокин-опосредованное увеличение секреции ГК - компонент нормального ответа организма на
стрессорные (в том числе антигенные) стимулы и этот процесс контролируется за счет механизма
отрицательной обратной связи.

Фармакодинамика

Системные эффекты ГК зависят от трех основных факторов:
• Количества активного препарата, поступающего в системную циркуляцию.
• Взаимодействия ГК с соответствующими рецепторами.
• Продолжительности связи ГК с рецепторами.
Биодоступность пероральных ГК зависит от уровня их растворимости в ЖКТ и абсорбции в систему
циркуляции. У ГК, для активации которых необходима биотрансформация в печени (например, преднизона в
преднизолон), биодоступность определяется уровнем активного компонента, циркулирующего в крови. При
пероральном приеме преднизолона его биодоступность колеблется от 50 до 100%, максимальная концентрация
в сыворотке достигается через 1,3 - 3,0 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность ГК, за исключением
препаратов со специальным кишечным покрытием, биодоступность которых существенно снижается.
Системная абсорбция ГК наблюдается и при их локальном применении и колеблется от 30 до 90%. Абсорбция
ГК через кожу увеличена у детей, усиливается при аппликации после мытья, при нанесении на пораженную
кожу или на участки тела с тонкой кожей.
Таблица 1. Общая характеристика ГК

Препарат

Сравнительная
противовоспали
тельная
активность

Задержка
натрия

Эквивалентная
доза (мг)

Биологический
период
полужизни (ч)

С короткой активностью

Гидрокортизон

8 - 12

Кортизон

0,8

8 - 12

Преднизон

12 - 36

Преднизолон

12 - 36

Метилпреднизол
он

12 - 36

Триамсинолон

12 - 36

С длительной активностью

Бетаметазон

20 - 30

0,6

36 - 54

Дексаметазон

20 - 30

0,75

36 - 54

ГК - липофильные вещества, которые распределяются по всему организму. Примерный объем распределения
преднизолона составляет 0,35 - 0,7 л/кг. Это связано с очень высокой способностью ГК связываться с белками
сыворотки. К стероидсвязывающим белкам относятся альбумин и транскортин. При низкой концентрации 80 -
90% ГК связано с белком. Однако при использовании высоких доз ГК их белково-связывающая способность
снижается до 60 - 70% за счет насыщения транскортинсвязывающих участков и большее количество
свободного препарата диффундирует в периферические ткани. Это приводит к более высокому объему
распределения ГК и увеличивает риск развития побочных эффектов. Сходные процессы могут наблюдаться у
больных с гипоальбуминемией, при которой рекомендуется использовать меньшие дозы препарата.
Метаболизм ГК происходит в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Менее 15% ГК выводится в
неизмененном виде с мочой. При увеличении объема распределения и концентрации препарата происходит
увеличение его клиренса. Однако нарушение общего клиренса заметно только при использовании высоких
концентраций преднизолона (около 70 мг/сут). Факторы, приводящие к снижению клиренса ГК включают
печеночную и почечную недостаточность, пожилой возраст больных (более 65 лет), сочетанное использование
некоторых препаратов (кетоконазол, оральные контрацептивы и др.). Увеличение клиренса наблюдается у лиц,
длительно получающих ГК, страдающих гипертиреозом, а также при использовании некоторых лекарственных
препаратов (фенитоин, рифампин и барбитураты и др.). ГК в основном различаются по продолжительности
биологических эффектов и по соотношению между глюкокортикоидной и минералокортикоидной
активностями. Используемые в клинике ГК условно подразделяются на препараты короткого, среднего и
длительного действия. Это деление основывается на продолжительности супрессии АКТГ после однократного
приема препарата в дозе, эквивалентной 50 мг преднизона. Продолжительность полужизни кортизола в плазме
составляет 80 - 115 мин, а для других ГК этот показатель составляет 30 мин для кортизола, 3,4 - 3,8 ч для
преднизона, 2,2 - 3,5 ч для преднизолона, 1,3 - 3,1 ч для МП, 1,8 - 4,7 ч для дексаметазона. Различия в
длительности полужизни ГК зависят от фармакокинетики препаратов, которая в свою очередь тесно связана с
используемыми дозами ГК. Изменение кинетики ГК в зависимости от дозы является следствием нелинейного
связывания ГК с белками плазмы: при увеличении дозы увеличивается количество не связанных с белком ГК.
Связь между длительностью полужизни и биологической активностью также не является абсолютной.
Например, преднизолон и дексаметазон имеют одинаковую продолжительность полужизни, но дексаметазон
обладает более выраженной глюкокортикоидной активностью. На основании данных о длительности супрессии
АКТГ, ГК подразделяются на 2 основные группы (

таблица 1

В первую группу входят короткоживущие ГК (кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон,
метилпреднизолон), после приема которых активность АКТГ восстанавливается через 24 - 36 ч. Во вторую
группу включены ГК со средним по длительности периодом полужизни (триамцинолон), которые подавляют
АКТГ на 48 ч, и длительноживущие ГК (дексаметазон и бетаметазон), подавляющие АКТГ более чем на 48 ч.
Очевидно, что продолжительность супрессии синтеза АКТГ существенно превосходит время полужизни
препаратов в плазме. Следовательно, длительность действия ГК зависит не только от времени или присутствия
в циркуляции. Полагают, что ГК могут находится внутри клетки в связи с ГК-рецепторами в течение
определенного времени после их исчезновения из циркуляторного русла. Кроме того, воздействие ГК на клетки
ведет к серии событий, выраженность и последствия которых прямо не зависят от биологического действия
самих ГК. ГК хорошо всасываются в ЖКТ. Как уже отмечалось, в норме кортизол и его синтетические аналоги
в плазме быстро связываются с кортикостероидсвязывающим белком (транскортин), который относится к
фракции a-глобулинов и обеспечивает доставку ГК к клеткам. При этом связанные с транскортином ГК не
обладают биологической активностью. Часть ГК (10 - 15%) связывается с альбумином. Таким образом, только
небольшая часть ГК остается в свободной форме и обеспечивает физиологическую и фармакологическую
активность ГК. У здоровых людей связывающая способность транскортина подвержена суточным колебаниям.
У лиц, длительно леченных ГК, связывание ГК с транскортином снижено, а нормальные суточные колебания
кортикостероидсвязывающей активности нивелируются. Следовательно, длительное лечение ГК оказывает
влияние не только на эндогенную секрецию стероидов, но и на транспорт ГК в циркуляции. Существует
несколько патологических состояний, которые могут негативно влиять на фармакологические свойства ГК. Так,
у больных с гипоальбуминемией наблюдается увеличение частоты побочных эффектов на фоне терапии ГК, а у
больных с циррозом печени отмечено нарушение конверсии преднизона в преднизолон. Развитие гипертиреоза
приводит к снижению биодоступности ГК, обусловленное нарушением абсорбции и усилением печеночного

клиренса преднизолона. В то же время беременность не оказывает существенного влияния на эффективность
ГК терапии и не приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Хотя ГК проходят через плаценту,
угнетения гипоталамо-гипофизарной оси и развития синдрома Кушинга у плода не наблюдается. Терапия ГК не
приводит к увеличению частоты врожденных дефектов, хотя и может вызывать некоторое снижение массы
плода. Предполагается, что вследствие очень низкой концентрации ГК в молоке у кормящих матерей прием
этих препаратов матерями не вызывает серьезных нежелательных эффектов у новорожденных.
Метаболизм ГК ускоряется на фоне лечения такими препаратами как фенитоин, карбамазепин, барбитураты,
рифампицин, которые индуцируют активность печеночных микросомальных ферментов. Лечение этими
препаратами может привести к необходимости увеличения дозы ГК и их по возможности следует избегать. С
другой стороны кетоконазол увеличивает биодоступность больших доз преднизолона за счет подавления
активности печеночных микросомальных ферментов. Кроме того, биодоступность ГК снижается на фоне
лечения антацидными препаратами. Прием ГК приводит к снижению уровня салицилатов, увеличению
потребности в гипогликемических и гипотензивных средствах.
Таблица 2. Механизмы противовоспалительного и иммуносупрессивного действия КС

В физиологических концентрациях:

Модулируют селекцию тимоцитов.
Регулируют секрецию Th-1 и Th2 цитокинов:
подавляет Тh1-тип иммунного ответа (ИЛ-2,
ИФ-a) и стимулирует Тh2-тип иммунного
ответа (ИЛ-4).

В фармакологических концентрациях:

Подавляют поступление лейкоцитов в зону
воспаления за счет угнетения экспрессии
молекул адгезии (ELAM-1 и IСАМ-1) ЭК и
транскрипции генов провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-8). Изменяют
функциональную активность лейкоцитов, ЭК и
фибробластов. Подавляют активность
фосфолипазы А2 за счет индукции синтеза
липокортина. Подавляют активность ЦОГ-2.
Подавляют экспрессию генов металло-
протеиназ (коллагеназа, стромелизин).
Ингибируют синтез и конечные эффекты
гуморальных медиаторов воспаления.
Стимулируют апоптоз Т- и В-лимфоцитов.

Для лечения ревматических заболеваний используют почти исключительно ГК короткого действия -
преднизолон и метилпреднизолон (МП). Длительный прием триамцинолона нежелателен из-за более частого
развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения ЖКТ, а дексаметазона - из-за выраженого
подавления функции коры надпочечников и значительной задержки жидкости (

таблица 1

Механизмы действия

ГК оказывают мощное действие на развитие и гомеостаз иммунной истемы. Увеличение синтеза ГК имеет
фундаментальное значение для предотвращения гиперактивации иммунной системы в процессе развития
иммунного ответа и воспаления.
В физиологических дозах ГК модулируют селекцию тимоцитов, регулируют иммунный ответ посредством
изменения секреции цитокинов. В фармакологических концентрациях ГК предотвращают или подавляют
воспаление и иммунологически опосредованные процессы путем подавления поступления лейкоцитов в зону
воспаления, изменения функциональной активности лейкоцитов, ЭК и фибробластов, ингибиции синтеза и
конечных эффектов гуморальных медиаторов воспаления.
Основным механизмом, лежащим в основе биологической активности ГК, является регуляция экспрессии генов
на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях.

Молекулярные механизмы действия ГК

• Связывание с участками ДНК, расположенными в промоторном участке стероид-отвечающего гена.
• Взаимодействие с факторами транскрипции (АР-1, NF-kB) и ингибиторными белками (IkB): регуляторы генов
иммуномодуляторных и провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8 и ГМ-
КСФ), их рецепторов (ИЛ-2Р и др.), молекул адгезии, протеиназ (коллагеназа, стромелизин) и др.
ГК проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими ГК-рецепторами,
расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. Полагают,
что в каждой чувствительной к ГК клетке содержится от 10 до 100 стероидотвечающих генов. Гены,
кодирующие синтез ГК-рецепторов, относятся к суперсемейству, в которое входят гены цитозольных
рецепторов других стероидных гормонов (прогестерон, эстрогены, а также гормонов щитовидной железы,
ретиноевой кислоты и 1,25(ОН)

. ГК-рецепторы экспрессируются почти во всех клетках, однако их плотность

в разных клетках не одинакова. С помощью клонированной кДНК установлена первичная структура гена ГК-
рецептора, состоящего из 800 аминокислотных остатков. Существует один класс ГК-рецепторов, не
различающихся по структуре и степени сродства к ГК в различных тканях. Однако минерало-кортикоидный

рецептор также связывается с ГК с высокой аффинностью. С-терминальный участок неактивного ГК-рецептора
связан с крупным белковым комплексом (примерно 300 kD), включающим 2 субъединицы стрессорного белка
Hsp90. Этот белок обеспечивает правильную сборку ГК-рецептора, способствуя приобретению конформации,
оптимальной для связывания с ГК, и предотвращая появление не связанного с ГК рецептора в ядре. После
связывания ГК с рецептором происходит диссоциация Hsp90, позволяющая активированному ГК-рецептору
очень быстро локализоваться в ядре и связываться с ДНК. Экспрессия ГК-рецепторов регулируется
различными факторами на транскрипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях. Длительная
ГК-терапия подавляет экспрессию ГК-рецепторов в циркулирующих моноцитах и лейкоцитах.
ГК-рецепторы регулируют транскрипцию ГК-зависимых генов за счет двух основных механизмов: прямого и
опосредованного.
Во-первых, внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК,
получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (gluco-corticold response elements - GRE),
расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена.
Во-вторых, ГК-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами
(nuclear factor - NF). Ядерные факторы, такие, как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1 и NF-kB),
являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая
гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др.
АР- 1 - гетеродимер Fos и Jun белков, являющихся продуктами протоонкогенов c-fos и c-jun, образует белковый
комплекс с активированными ГК-рецепторами в ядре, вызывая репрессию связывания ДНК. Полагают, что ГК
могут подавлять эффекты тех цитокинов, действие которых обусловлено активацией АР-1. Например, ФНО- и
форболовый эфир увеличивают связывание АР-1 с ДНК, которая ингибируется ГК. Этот эффект опосредуется
взаимодействием с GRE, что вызывает репрессию соответствующих цитокиновых генов. ГК являются
мощными ингибиторами транскрипции гена коллагеназы, индуцированной ФНО- и форболовым эфиром,
которая также регулируется фактором АР-1. Стимуляция Т-лимфоцитов опосредуется активацией АР-1, что
приводит к индукции нескольких генов, кодирующих ИЛ-2, ИЛ-2Р, и пролиферации клеток. Эта активация
также подавляется ГК. Кроме того, ГК, как уже отмечалось, могут ингибировать экспрессию генов цитокинов
опосредованно. Установлено, что гены некоторых цитокинов особенно чувствительны к ингибиторному
действию ГК. Например, ген ИЛ-6 имеет не менее 4 отрицательных GRE, расположенных очень близко к
промоторному участку, и 1 GRE, локализующийся около участка, с которого начинается транскрипция. Кроме
того, ГК усиливают разрушение иРНК таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-3 и ГМ-КСФ. ГК не только блокируют
синтез цитокинов, но и могут отменять их эффекты. Один из механизмов связан с подавлением синтеза
цитокиновых рецепторов, в частности ИЛ-2Р.
Недавно открыт еще один важный механизм действия ГК, связанный с влиянием на транскрипционную
активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB - lkBa. NF-kB естественный фактор транскрипции,
участвующий в экспрессии генов различных провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-2 и др.) В
нестимулированных клетках NF-kB гетеродимер находится в цитоплазме в виде неактивного комплекса с
ингибиторными белками, относящимися к семейству lkB (lkBa, lkBb, lkB-), и в виде неактивной молекулы
предшественника (NF-kBI и NF-kB2). При стимуляции иммунокомпетентных клеток ИЛ-1, ФНО lkB быстро
разрушается, и свободный димер NF-kB транслоцируется в ядро, где и вызывает активацию генов-мишеней,
включая ген, кодирующий синтез его ингибитора (lkBa). Имеются данные о том, что связывание
активированного ГК-рецепторного комплекса с NF-kB предотвращает взаимодействие последнего с ДНК и
увеличение транскрипции генов. Кроме того, недавно было показано, что ГК обладают способностью
усиливать транскрипцию и синтез lkBa.
Описаны следующие эффекты, обеспечивающие противовоспалительный, антидеструктивный и
иммунномодулирующие эффекты терапии ГК (

табл. 2

ГК блокируют образование иРНК и посттрансляционную экспрессию фосфолипазы А

, играющей ключевую

роль в активации простагландинового каскада. Один из механизмов антипростагландиновой активности ГК
связан с регуляцией синтеза липокортина. Напомним, что липокортин 1 (также называемый аннексином 1),
белок с молекулярной массой 37 kD, является представителем суперсемейства, включающего по крайней мере
10 тесно связанных белков, и обнаруживается во многих клетках особенно лейкоцитарной и эпителиальной
природы. Липокортин предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов
путем подавления гидролиза этих фосфолипидов фосфолипазой А

. Это в свою очередь ингибирует синтез

эйкозаниодов (ПГ, простациклинов, тромбоксана и ЛТ). Интересно, что один из представителей семейства
липокортинов имеет сходство с белками цитоскелета, так называемыми кальпактинами, которые, образуя
комплекс с фосфолипидами, предотвращают их расщепление фосфолипазой. Недавно было обнаружено, что
липокортин-1 подавляет индуцированный ИЛ-1 хемотаксис нейтрофилов, образование супероксидных
радикалов, ПГЕ2 и ЛТ, то есть in vitro проявляет противовоспалительные эффекты, аналогичные эффектам ГК.
Однако более универсальный механизм противовоспалительной и антидеструктивной активности ГК связан с
прямым подавлением транскрипции генов ферментов, участвующих в образовании липидных медиаторов.
Показано, что ГК ингибируют транскрипцию цитозольной формы фосфолипазы А

, индуцированной

цитокинами, подавляют экспрессию генов цитокининдуцированной циклооксигеназы (ЦОГ)-2 в моноцитах и
синтез самой ЦОГ-2.
Кроме того, ГК оказывают влияние на метаболизм воспалительных медиаторов. Например, брадикинин

расщепляется несколькими ферментами, включая АПФ и нейтральную эндопептидазу, которые индуцируются
ГК. Кроме того, нейтральная эндопептидаза участвует в расщеплении тахикинина, которая высвобождается из
чувствительных нервных окончаний. Очевидно, что увеличение экспрессии нейтральной эндопептидазы может
иметь значение в подавлении нейрогенного воспаления. ГК оказывают опосредованное (за счет подавления
синтеза цитокинов) и прямое ингибирующее влияние (на уровне транскрипции генов) на экспрессию молекул
адгезии, таких, как IСАМ-1 и Е-селектин. ГК подавляют цитокининдуцированный синтез окиси азота
культивируемым фибробластами.
Общими эффектами ГК-терапии являются подавление активности нейтрофилов и моноцитов, способность
вызывать лимфопению и депрессию клеточных иммунологических реакций. В недавних исследованиях были
расшифрованы дополнительные механизмы ГК-индуцированной иммуносупрессии, связанные с усилением
апоптоза Т- и В-лимфоцитов, подавлением Т-клеточной активации за счет прерывания проведения
активационного сигнала, опосредованного ИЛ-2Р.
В серии исследований продемонстрированы антивоспалительные эффекты ГК при РА, в частности снижение
синтеза ФНО и ИЛ-1 синовиоцитами и подавление ФНО-индуцированной гиперэкспрессии IСАМ-1
синовиальными фибробластами.
Имеются данные о существенной модификации иммунопатологических реакций, принимающих участие в
развитии ревматических болезней на фоне пульс-терапии. Так, по данным М. Smith et. al. (1988), при PA пульс-
терапия приводит к выраженному и быстрому снижению уровня нейтрофилов, в сочетании с умеренным
увеличением уровня лимфоцитов и снижением соотношения CD4/CD8 клеток в синовиальной жидкости. В
исследовании Yuossel et. al. (1996), использовавших технику с меченными 99-технецием нейтрофилами, было
показано, что пульс-терапия приводит к снижению поступление нейтрофилов в полость суставов. В других
исследованиях было показано влияние пульс-терапии на активацию нейтрофилов (подавление экспрессии (a-
интегрина CDI 1b) и увеличение экспрессии L-селектина на мембране нейтрофилов. В другом исследовании
отмечено снижение прилипания лимфоцитов больных РА к культивируемым фибробластам, что связывают с
подавлением экспрессии VCAM-1. Имеются данные о том, что пульс-терапия дексаметазоном (200 мг)
приводит к снижению уровня рИЛ-2Р (маркер активации Т-клеточного иммунитета) и провоспалительных
цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) в сыворотке крови.

Пемфигус

Пемфигус (акантолитическая или истинная пузырчатка) является одним

из самых тяжелых заболеваний, причем его этиология до настоящего времени
остается   нераскрытой.   На   долю   пузырчатки   приходится   от   0,7   до   1%   всех
кожных   заболеваний.   Пузырчатка   встречается   в   любом   возрасте,   но
наибольшая частота заболеваемости приходится на возраст старше 50 лет, а
наиболее тяжелое течение отмечается в возрасте от 30 до 45 лет. В последние
десятилетия  участились случаи пузырчатки и возросла заболеваемость среди
женщин.

На основании имеющихся научных данных пузырчатку считают

аутоиммунным  заболеванием.  Одним из  механизмов,  объясняющих  развитие
заболевания,   представляется   изменение   иммунной   системы   организма   под
воздействием   экзогенных   факторов   при   наличии   генетических   особенностей
иммунной системы.

Первые непосредственные доказательства аутоиммунной природы

пузырчатки были получены в начале 60-х годов, когда с помощью прямой и
непрямой иммунофлюоресценции было показано присутствие циркулирующих
антител к антигенам эпидермиса в сыворотке крови больных, а также наличие

аутоантител группы IgG в связанном виде на клеточной поверхности
кератиноцитов по всей толщине эпидермиса.

Морфологической основой пузырчатки является акантолиз,

индуцируемый   связыванием   аутоантител   с   клеточными   поверхностями
кератиноцитов. Это приводит к освобождению протеолитического  фермента,
который   и   является   непосредственным   агентом,   вызывающим   акантолиз.
Природа этого протеолитического фермента пока окончательно не выяснена,
как и первичная причина появления антител при начале заболевания.

В последние годы исследования были сосредоточены на выяснении

фундаментальной   молекулярно-биологической   природы   и   функций
аутоантигенов пузырчатки. Так, было установлено, что аутоантигены- мишени,
ассоциированные   с   истинной   пузырчаткой,   являются   нормальными
компонентами   поверхностей   клеток   многослойного   плоского   эпителия   и
находятся   в   субклеточных   органеллах   кератиноцитов,   ответственных   за
межклеточное сцепление. Выявлено, что вульгарная и листовидная пузырчатка
четко   различаются   по   своей   антигенной   специфичности   на   молекулярном
уровне. Десмоглеин I, аутоантиген, характерный для листовидной пузырчатки,
является   одним   из   известных   и   хорошо   охарактеризованных   компонентов
десмосом   нормальных   кератиноцитов.   В   нормальных   кератиноцитах   он
содержится в сердцевинной части десмосом. Аутоантиген, ассоциированный с
вульгарной пузырчаткой, является полипептидом, который по своей структуре
не   идентичен   ни   одному   из   известных   белков   и   находится   не   только   в
десмосомах,   но   и   в   других   частях   клеточной   поверхности   кератиноцитов.
Одним   из   возможных   механизмов   патогенеза   вульгарной   пузырчатки   может
быть   непосредственное   связывание   аутоантител   с   соответствующими
антигенными   детерминантами,   которое   чисто   механически   нарушает
межклеточное сцепление и приводит к акантолизу.

Диагностика истинной пузырчатки основывается на совокупности

результатов   клинического,   цитологического,   гистологического   и
иммунологического   обследования.   Нахождение   акантолитических   клеток
(клеток   Тцанка)   в   мазках-отпечатках   с   эрозий   и   пузырей   после   окраски   по
методу Романовского - Гимзы (тест Тцанка) является дополнительным тестом,
но ни в коем случае не заменяет гистологического исследования.

Необходимым условием квалифицированной постановки диагноза

истинной   пузырчатки   является   проведение   иммунофлюоресцентного
исследования.   Посредством   непрямой   иммунофлюоресценции   выявляют
антитела против компонентов эпидермиса при обработке  люминесцирующей
анти-IgG-сывороткой человека. Посредством прямой иммунофлюоресценции в
срезах  кожи выявляют антитела типа IgG, локализующиеся в межклеточных
промежутках шиповидного слоя эпидермиса.

Благодаря последним достижениям в области изучения антигенов,

ассоциированных   с   истинной   пузырчаткой,   в   настоящее   время   стало
возможным   выполнять   иммунохимические   анализы,   позволяющие   четко
дифференцировать пузырные дерматозы, а также различные формы истинной
пузырчатки.   За   рубежом   разработан   и   внедрен   в   клиническую   практику

иммуноблоттинговый   ананализ   антител   к   антигенами,   ассоциированным   с
вульгарной и листовидной пузырчаткой. В отечественной дерматологии ввиду
отсутствия   коммерческих   тест-систем   диагностики   истинной   пузырчатки
проведены   исследования,   позволяющие   создать   диагностические
иммуноферментные   методы   анализа   антител   к   антигенам   эпидермиса   и
пузырной   жидкости   больных   истинной   пузырчаткой.   Что   особенно
существенно,   данный   метод   диагностики   и   лабораторного   мониторинга   в
процессе лечения позволяет оценивать эффективность проводимой терапии, а
также   определять   целесообразность   продолжения   поддерживающей
медикаментозной терапии в стадии клинической ремиссии.

Истинную пузырчатку клинически подразделают на несколько форм:

вульгарную, вегетирующую, себорейную и листовидную. Наиболее часто в
дерматологической практике встречается вульгарная пузырчатка.

Дерматоз начинается с поражения слизистых оболочек полости рта и

зева, а затем в процесс вовлекается кожа туловища, конечностей, волосистой
части головы.

Характерно тяжелое, хроническое течение с нарушением общего

состояния   больного.   При   вульгарной   пузырчатке   на   неизмененных   кожных
покровах   и   слизистых   оболочках   появляются   дряблые   пузыри   с   серозным
содержимым,   которые   быстро   (в   течение   1   -   2   дней)   вскрываются,   образуя
мокнущие   эрозии   с   ярко-красным   дном.   Величина   пузырей   может   быть
различной   -   от   мелких   до   крупных   (диаметром   10   см   и   более).   Важным
диагностическим   признаком   вульгарной   пузырчатки   является   симптом
Никольского: отслойка внешне неизмененного эпидермиса при надавливании
на его поверхность вблизи пузыря или на отдаленных от него участках.

Лечение истинной пузырчатки до настоящего времени вызывает большие

затруднения. Поскольку основные звенья патогенеза трактуются с позиций
аутоиммунной патологии, все существующие терапевтические мероприятия
сводятся к иммуносупрессивным воздействиям на аутоаллергические процессы
посредством использования кортикостероидных и цитостатических препаратов.

Пузырчатка является одним из немногих заболеваний, при которых

назначение   кортикостероидов   производится   по   жизненным   показаниям,   а
существующие противопоказания в этих случаях становятся относительными.
Положительный эффект глюкокортикоидов объясняется прежде всего блокадой
ключевых   этапов   биосинтеза   нуклеиновых   кислот   и   белков,   выключением
афферентной   фазы   иммуногенеза,   уменьшением   лимфоидных   органов,
разрушением средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетением образования
иммунных   комплексов.   Считается   также,   что   кортикостероиды   оказывают
стабилизирующее   влияние   на   мембраны   лизосом   и   ингибируют   синтез
аутоантител.

В настоящее время в клинической практике для лечения больных

акантолитической пузырчаткой применяют препараты, оказывающие
преимущественно глюкокортикоидное действие: преднизолон, а также
триамциналон (кенакорт, полькортолон), дексаметазон, бетаметазон. Больным

пузырчаткой назначают высокие ударные дозы глюкокортикоидов от 60 - 100
до 150 - 300 мг/сут преднизолонового эквивалента.

Однако длительное применение кортикостероидных препаратов приводит

к развитию серьезных осложнений и побочных явлений, а при быстрой их
отмене возникает так называемый синдром отмены и заболевание
рецидивирует.

Весьма серьезны осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Изменение   трофики   слизистой   оболочки   желудка   и   секреторные   нарушения
могут   привести   к   язвообразованию.   Противовоспалительное   действие
кортикостероидов приводит к тому, что язвы могут не сопровождаться болевым
сидромом,   протекать   бессимптомно   вплоть   до   развития   таких   грозных
осложнений, как перфорация или кровотечение.

На фоне применения кортикостероидов может возникнуть синдром

Иценко   -   Кушинга,   поддающийся   обратному   развитию   после   отмены
препарата.   Катаболическое   действие   стероидов,   повышенный   распад   белков,
развитие  остеопороза увеличивают риск патологических  переломов костей и
возникновения   асептических   некрозов,   спондилопатии.   В   ряде   случаев
отмечаются психические расстройства, гипокалиемия, задержка натрия, воды.
Все кортикостероиды подавляют иммунную систему и могут способствовать
развитию инфекционных осложнений.

Перечисленные выше осложнения требуют адекватной коррекции.

Больные,   получающие   длительную   кортикостероидную   терапию,   должны
находиться   на   высокобелковой   диете,   им   следует   назначать   анаболические
стероиды,   препараты   типа   тирокальцитонина   (кальцитрин),   в   случае
присоединения инфекции проводить антибиотикотерапию.

С целью профилактики синдрома отмены прекращать прием препаратов

или снижать их суточную дозу рекомендуют весьма осторожно и постепенно.
Так, при лечении пузырчатки по мере наступления явного улучшения суточную
дозу гормона постепенно снижают, примерно 1 раз в 4 - 5 дней на 2,5 - 5 мг
преднизолона до тех пор, пока не будет достигнута минимальная
поддерживающая эффективная доза кортикостероида, введение которой
обеспечивает ремиссию заболевания.

В дальнейшем поддерживающую дозу кортикостероидов советуют

вводить попеременно. Однако периодически (каждые 4 - 6 мес) ее следует
уменьшать на 2,5 мг эквивалента преднизолона. Таким образом, снижая
поддерживающую дозу, можно уменьшить количество вводимого гормона в 3 -
4 раза по сравнению с первоначальной поддерживающей дозой, а иногда даже
полностью прекратить лечение кортикостероидами.

Комбинированное применение цитостатических препаратов,

иммуносупрессивных (сандиммун) препаратов с кортикостероидами позволяет
в более короткие сроки и при меньших суточных дозах кортикостероидов
добиться хороших терапевтических результатов.

Цитостатическими свойствами обладают многие препараты, например

алкилирующие вещества и антиметаболиты. Из алкилирующих средств при
лечении пузырчатки наиболее широко используется циклофосфамид.

содержание .. 269 270 271 272 ..