Том 2. Справочник по кожным болезням - часть 213

Итраконазол

+

+

+

Флуконазол

+

+

-

При   известной   этиологии   выбор   препарата   определяется   видом   выделенного   в   культуре
гриба. 

При   онихомикозе,   вызванном   только  дерматофитами,

назначают тербинафин или гризеофульвин. 

При   онихомикозе,   вызванном   фибами  Candida,  и   при

кандидозной паронихии показаны итраконазол, кетоконазол или
флуконазол. 

При   онихомикозе,   вызванном  плесневыми   грибами-

недерматофитами, используют итраконазол.

Вторым   критерием   мы   считаем   клиническую   форму   онихомикоза,   тяжесть   и

локализацию поражения. При лечении грибковых инфекций, поражающих ногти на ногах, с
выраженным гиперкератозом и вовлечением матрикса, требуется продолжительное лечение.
В   этих   случаях   Гризеофульвин   или   кетоконазол   часто   оказываются   неэффективными   и
небезопасными в смысле побочных и токсических явлений. При онихомикозах пальцев ног
препаратами выбора являются итраконазол и тербинафин.
Если все же приходится назначать Гризеофульвин и кетоконазол, то системное лечение ими
лучше сочетать с местной терапией противогрибковыми средствами, удалением пораженной
ногтевой   пластинки.   Это   повышает   эффективность   лечения   и   помогает   сократить   его
продолжительность.
Третьим   критерием   являются   безопасность   лечения,   риск   возникновения   побочных   и
токсических эффектов. Вопросы безопасности рассмотрены ниже.

4.2.3. Продолжительность лечения

Продолжительность лечения онихомикозов зависит от скорости роста ногтя. Скорость

роста определяется локализацией (ногти на ногах растут медленнее),  возрастом  больного и
сопутствующими  заболеваниями   —   у   пожилых   и   ослабленных   пациентов,   лиц   с
хроническими   системными   заболеваниями   или   предшествовавшей   патологией   ногтей   они
растут медленнее.
В среднем здоровые ногти на руках отрастают заново за 4—6 мес, на ногах — за 12—18 мес.
Эти   сроки   определяют   продолжительность   лечения  гризеофульвином   и   кетоконазолом,   а
также флуконазолом.
Тербинафин  и   в   большей   степени  итраконазол  способны   накапливаться   в   ногте   и   долго
задерживаться   в   нем   после   отмены   лечения.   Это   позволяет   сокращать   срок   лечения,
применяя   короткие   курсы,   схемы   интермиттирующей   терапии   и  пульс-терапии.   Однако
рекомендованная   для   таких   схем   продолжительность   лечения   является   лишь
ориентировочной,   в   ряде   случаев   при   поражении   ногтей   на   ногах   с   выраженным
гиперкератозом или дистрофическими явлениями лечение приходится продлевать.

4.2.4. Методики назначения препаратов

Существуют 4 схемы назначения системных препаратов при онихомикозе.

1. Стандартная схема

, предусматривающая ежедневный прием обычной дозы препарата в

течение   всего   периода   лечения.   Продолжительность   лечения   соответствует   времени
отрастания ногтевой пластинки. По этой схеме можно назначать любой системный препарат.

2. Укороченная схема

, при которой срок лечения короче времени отрастания ногтя. Лечение

проводится обычными или увеличенными дозами. По этой схеме можно применять  итра-
коназол и тербинафин, способные долгое время задерживаться в ногтях после прекращения
лечения.

3. Интермиттирующая

, или прерывистая, схема предусматривает назначение обычной или

увеличенной дозы препарата несколькими короткими курсами. Интервалы между этими кур-
сами   равны   продолжительности   самих   курсов,   например  недельный   курс   с   недельным
интервалом.   По   такой   схеме   можно   применять  итраконазол  и  тербинафин,
накапливающиеся и надолго задерживающиеся в ногтях, а в принципе — все липофильные
препараты. Прерывистая схема пока не получила широкого признания.

4. Схема пульс-терапии

. По этой схеме увеличенную дозу препарата назначают короткими

курсами с интервалами, превышающими длительность самих курсов. Лечение может быть
коротким,   как  при   использовании  итраконазола,   или   соответствовать   времени   отрастания
ногтевой пластинки, как при использовании флуконазола.
Наиболее   распространенные,   используемые   во   всем   мире   схемы   назначения   препаратов
приведены в табл. 4.2.2.

Таблица 4.2.2 Основные схемы назначения системных противогрибковых препаратов

Препарат

Схема

Суточ
ная
доза,
мг

Продолжительность
курса, мес

ногти рук ногти ног

Гризеофуль-
вин

Стандартная*

1000

4-9

6-18

Ламизил
Тербинафин

Укороченная

250

1,5

3-4

Низорал
Кетоконазол

Стандартная

200

4-6

6-18

Орунгал
Итраконазол

Пульс-терапия   1
нед   в месяц

400

2

3-4

Укороченная

200

2

3-4

Дифлюкан
Флуконазол

Пульс-терапия   1
день
в неделю

150

4-6

9-12

* 

В практике отечественных дерматологов принято изменять схему в ходе лечения гризеофульвином: в 1-й месяц 1000 мг

препарата назначают каждый день, во 2-й месяц — через день, в 3-й и остальные — 1 раз в 3 дня.

 

Преимуществом   схем   короткой,   прерывистой   терапии   и   пульс-терапии   являются   их
безопасность   в   смысле   побочных   и   токсических   эффектов   и   удобство   для   пациента   при
сохранении высокой эффективности. Однако 

стандартная схема лечения любым препаратом

дает статистически лучшие показатели излеченности

.

4.2.5. Безопасность лечения

Безопасность, т.е. отсутствие серьезных побочных и токсических эффектов препарата,

— одно из главных требований к любой системной терапии. Прежде всего следует сказать,
что ни один из применяемых противогрибковых средств не лишен побочного и токсического
действия.   В   целом   при   разумном   назначении   препаратов   все   эти   побочные   эффекты
преходящи, не представляют угрозы для жизни и здоровья пациента и почти всегда легко
переносятся. Тяжелые расстройства, осложняющие лечение системными препаратами, очень
редки и относятся либо к анафилаксии, либо к идиосинкразии.

По   фармакокинетическим   свойствам,   определяющим   распределение   и   метаболизм

препарата в организме пациента, а значит, и возможность тех или иных побочных эффектов,
все представленные в табл. 4.2.2 препараты можно разделить на 2 группы. К одной группе
относятся липофильные препараты: гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол.
Они   не   полностью   всасываются   в   кишечнике,   в   крови   находятся   преимущественно   в
связанной с белками плазмы форме, накапливаются в тканях, подвергаются интенсивному
метаболизму   в   печени   и   выводятся   в   измененной   форме.   Единственным   представителем
другой группы является гидрофильный препарат флуконазол.

Общие   фармакокинетические   свойства   обусловливают   некоторые  общие   для   всех

перечисленных препаратов побочные эффекты.

Так, всасывание в пищеварительном тракте всех 4 липофильных препаратов может

осложняться  диспепсическими  явлениями:   тошнотой,   ощущением   дискомфорта  в  животе,
иногда   болью,   рвотой.   Интенсивный   метаболизм   в   печени   предопределяет   возможность
гепатотоксических  эффектов,   проявляющихся   повышением   концентрации   печеночных
трансаминаз,   щелочной   фосфатазы.   Все   эти   эффекты   можно   предотвратить   назначением
терапевтических   доз   препаратов   строго   по   показаниям   с   соблюдением   рекомендованной
методики применения.

Флуконазол   —   относительно   безопасный   препарат,   свидетельством   чему   служит

большой   опыт   его   применения   при   глубоких   микозах.   Побочные   эффекты   флуконазола
также схожи с таковыми остальных препаратов — диспепсические явления и очень редкие
случаи токсического гепатита. Особенности побочного и токсического действия каждого из
включенных   в   табл.   4.2.2   противогрибковых   средств   показаны   выше   в   описании   этих
препаратов.

Следует   признать,   что   риск   токсического   действия   зависит   от   эффективности

препарата.   Чем   меньше   эффективность   препарата,   тем   большие   его   дозы   приходится
назначать. Вероятность токсических влияний зависит и от особенностей фармакокинетики.

Препараты, обладающие высоким сродством к кератину, накапливающиеся в ногтях, можно
назначать   более   короткими   курсами.   Чем   короче   срок   лечения,   тем   меньше   вероятность
нежелательных эффектов.

Рекомендации по безопасному применению противогрибковых препаратов:



наименее опасны схемы пульс-терапии, прерывистые и укороченные схемы; 



назначение препарата должно быть этиологически обосновано. 



Если спектр действия препарата не включает выделенного возбудителя, не следует
назначать его даже и в больших дозах; 



продолжительность лечения традиционными средствами можно уменьшить, применяя
комбинированную терапию или прерывистую схему; 



следует учитывать взаимодействие с другими препаратами; 



ни   один   системный   препарат   не   следует   назначать   пациентам   с   заболеваниями
печени; 



ни один системный препарат не следует назначать при беременности и лактации.

Невысокая   эффективность   и   относительно   малая   способность   накапливаться   в   ногтях
обусловливают

 больший   риск   применения   традиционных   системных   средств

гризеофульвина и кетоконазола. Эти препараты назначают по стандартной схеме на срок до 1
года,   иногда   дольше.   Частота   побочных   и   токсических   эффектов   наибольшая   при
использовании   именно   гризеофульвина   и   кетоконазола.   С   появлением   современных
противогрибковых средств ни гризеофульвин, ни кетоконазол не рекомендуют применять в
качестве монотерапии онихомикозов.

Если   в   арсенале   врача   нет   других   препаратов,   кроме  гризеофульвина   или

кетоконазола,   ему   следует   подумать   о   том,   как   сделать   лечение   этими   средствами
безопасным при сохранении эффективности. Есть два решения задачи. Во-первых, можно
сократить срок лечения, а заодно и повысить его эффективность путем комбинированной
терапии   с   использованием  местных  противогрибковых   препаратов   и   вспомогательных
средств. Во-вторых, можно применить прерывистую схему, периодически (не дольше 1 нед)
давая   организму   пациента   отдохнуть   и   также   сочетая   системную   терапию   с   активным
местным лечением.

Возможность   взаимодействия   противогрибковых   средств   с   другими   системными

препаратами   следует   учитывать   всегда.   При   назначении   препарата   нужно   внимательно
ознакомиться с аннотацией или обратиться к этому разделу нашей книги.

Главные   противопоказания   к   системной   терапии  онихомикозов   —  заболевания

печени  и  беременность.   Ни   один   из   системных   противогрибковых   препаратов   лучше   не
назначать больным с заболеваниями печени или гепатотоксическими реакциями в анамнезе.
Если   в   ходе   лечения   появляются   стойкие   клинические   или   лабораторные   признаки
нарушения функции печени, лечение прекращают.

При назначении любого препарата ежедневно на срок более 1 мес следует регулярно

определять   показатели   функции   печени   —   содержание  аминотрансфераз   и   щелочной
фосфатазы (табл. 4.2.3), начиная с контрольного исследования до начала терапии.
При   нарушенной   функции   почек,   снижении   скорости   клубочковой   фильтрации   может
потребоваться   коррекция   дозы   тербинафина,   поскольку   этот   препарат   выводится
преимущественно   почками.   Коррекции   дозы   флуконазола   не   требуется,   потому   что   его
назначают в сравнительно небольшой дозе всего 1 раз в неделю.
Лекарственную   аллергию,   например,   к   пенициллиновым   антибиотикам   многие   авторы

считают противопоказанием к назначению гризеофульвина.

Лабораторный контроль функции печени при системной терапии онихомнкозов

Препарат

Схема

Регулярность

Обследуемые

Гризеофульвин Стандартная

2   раза   в   течение   1
мес, затем 1 раз в 3
мес

Все пациенты

Тербинафин

Укороченная

После 1-го мес

Все пациенты

Кетоконазол

Стандартная

2 мес дважды в 
месяц, затем 
ежемесячно

Все пациенты

Итраконазол

Пульс-терапия 

Укороченная

После 1-й нед 

После 1-го мес

Все пациенты

Лица   с   заболева-
ниями   печени   в
анамнезе*

Флуконазол

Пульс-терапия

1 раз в 2 мес

Лица   с   заболева-
ниями   печени   в
анамнезе*

*   При   назначении   любого   препарата   следует   учитывать   индивидуальные   особенности   пациента,   в   частности   его
отношение к алкоголю. Улиц, регулярно употребляющих алкогольные напитки, уровень аминотрансфераз печени рекомен-
дуется определять после 1-й недели лечения любым препаратом.

Ни   один   из   5   системных   препаратов   не   рекомендуется  назначать  беременным.   При   онихомикозе
терапевтическая выгода не превышает риска для плода. Поскольку все системные средства выводятся
или могут выводиться с молоком, их не следует назначать и в период лактации.
Препараты из группы азолов могут влиять на метаболизм стероидов в организме человека. Однако
клинические проявления такого взаимодействия не наблюдаются при использовании терапевтических
доз.   Дозы,   схемы   и   сроки   лечения,   применяемые   в   терапии   онихомикозов,   гораздо   меньше
максималь

ных безопасных доз и сроков, рекомендованных для азольных препаратов. Лечение

онихомикозов   азольными   препаратами   не   представляет   никакого   риска   расстройства
метаболизма стероидных гормонов пациента.

4.2.6. Причины неудач системной терапии

Рассматривая   случаи   неудачного   лечения   онихомикозов   системными

противогрибковыми   препаратами,   стоит   обратить   внимание   как   на   недостатки   самих
препаратов, так и на неправильное назначение их врачом и несоблюдение пациентом пред-
писанной схемы приема.
Наименее эффективно и наиболее часто дает побочные эффекты лечение 

гризеофульвином и

кетоконазолом

.   Даже   при   сроке   лечения   1   год  

клинико-микологическая   эффективность

лечения едва достигает 50%, а частота рецидивов составляет 30— 40%.

  Неудачное лечение

только   гризеофульвином   или   кетоконазолом   без   использования   средств   местной   терапии
можно считать обычным явлением.

К   ошибкам   врача   следует   отнести   назначение   потенциально   высокоэффективньк

противогрибковых препаратов без учета клиники и этиологии онихомикоза, использование
неадекватных доз и сроков лечения, незнание индивидуальных особенностей больного (табл.
4.2.4).
Несоблюдение больным предписанной схемы приема препарата — ошибка отчасти и врача,
не разъяснившего пациенту значение строгого соблюдения этой схемы и не следящего за
выполнением своих рекомендаций.

Бывают случаи, когда и при всесторонне обоснованном назначении, при соблюдении

врачом и пациентом всех правил и рекомендаций не удается излечить онихомикоз, добиться
удаления гриба из пораженных ногтей. В этих случаях продлевают срок лечения, заменяют
препарат   (например,   тербинафин   заменяют   итраконазолом   и   наоборот),   добавляют   к
системной терапии лечение местными противогрибковыми средствами. Помимо назначения
противогрибковых   средств,  

в   терапии   онихомикозов   обязательно   удаление   пораженных

частей ногтя различными способами

  (удаление ногтевой пластинки, керато-литики, чистки

ногтевого ложа).

Причины неудач системной терапии онихомикозов и способы их предотвращения

Причины



Неправильный подход к терапии

1. Спектр действия препарата не соответствует этиологии онихомикоза или этиология неизвестна
2. Доза препарата неадекватна поражению ногтя, излечения/ улучшения не происходит
3. Монотерапии системными препаратами недостаточно

Способы



Не начинать лечение, не дождавшись ответа лаборатории



Назначить соответствующий препарат или препарат с максимально широким спектром 



Увеличить продолжительность лечения 



При  интермиттирующей   терапии  или  пульс-терапии   увеличить   число   пульсов   или  перейти   на   стандартные   и
укороченные схемы лечения тем же препаратом 



Применить местные противогрибковые препараты и вспомогательные средства 



Удалить пораженные части ногтя



Проблемы фармакокинетики

4. Препарат плохо всасывается
5. Препарат плохо распределяется в организме или быстро выводится
6. Препарат не достигает ногтей



Соблюдать схему приема, указанную в описании препарата



Если возможно, принимать дозу по частям 



Принимать препарат во время еды 



Исключить одновременный прием других препаратов



Не   назначать   системную   терапию   онихомикозов   пациентам   с   тяжелыми   расстройствами   обмена,   болезнями
печени, опухолями, беременным, старикам 



Исключить одновременный прием других препаратов (зная возможные взаимодействия)



Исключить болезни сосудов конечностей 



Применить препараты, улучшающие кровообращение, или физиотерапию



Побочное действие

7. Диспепсические и другие побочные эффекты затрудняют прием препарата больным
8. Тяжелые токсические эффекты, анафилактические реакции
См. п. 4



Принимать препарат на ночь



Применить схемы прерывистой терапии и пульс-терапии



Изучить анамнез пациента (лекарственная аллергия, болезни печени)



См. п. 5



Применить схемы прерывистой терапии и пульс-терапии



Регулярно проводить клинико-лабораторное обследование



Комплаентность

9. Пациент не соблюдает режим приема препарата



Применить схемы прерывистой терапии и пульс-терапии



Объяснить пациенту важность соблюдения режима



Периодически проверять, как пациент соблюдает предписанную схему

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА

1.   Иванов   О.Л.,   Ломоносов   К.М.   Орунгал:   итоги   и   перспективы   применения   при   дерматомикозах.   Вестн.
дерматол. венерол., 1997, 3, 54—59.
2.   Киямов   Ф.А.,   Каримова   М.А.,   Павлова   Л.Х.   Сравнительная   эффективность   лечения   гризеофульвином   и
низоралом больных онихомикозом. Вестн. дерматол. венерол., 1991, 3, 47-50.
3. Лещенко В.М. Опыт лечения больных руброфитией низоралом. Вестн. дерматол. венерол., 1989, 1, 75-78.
4.  Потекаев  Н.С.,   Шугинина  Е.А.  Низорал.  Перспективы  применения   и  побочное  действие.   Вестн.   дерматол.
венерол., 1987, 8, 20—25.
5. Рукавишникова  В.М.,   Мордовцев   В.Н.  Системные антимикотики  в терапии больных микозами стоп.   Вестн.
дерматол. венерол., 1990, 6, 24-28.
6. Сергеев Ю.В. Орунгал: рациональная терапия онихомикозов. Вестн. дерматол., 1997; 1, 56-59.
7.   Сергеев   Ю.В.,   Потекаев   Н.С.,   Лещенко   В.М.,   Ларионова   В.Н.   Лами-зил:   совершенствование   терапии
онихомикозов, вызванных дермато-фитами. Вестн. дерматол., 1995, 1, 54-56.
8.   Сергеев   Ю.В.,   Сергеев   А.Ю.   Онихомикозы   и   безопасность   применения   современных   противогрибковых
средств. Российский журнал кожных и вен. болезней, 1998, № 2.
9. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. Новый медицинский журнал,
1997, 2, 25-28.
10. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов. Вестн. дерматол., 1998, № 3,
68—71.

4.3. МЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ

Местная терапия менее эффективна, чем системная, и не может обеспечить излечение при
распространенных и длительно существующих грибковых инфекциях ногтей. Однако в ряде
случаев лечение местными противогрибковыми средствами наиболее обоснованно.

ПОКАЗАНИЯ К МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ 

(Клинические характеристики онихомикоза, клиническая форма)

1. дистально-латеральная — начальные стадии, поверхностная белая;
2. поражение менее половины ногтя;
3. умеренный подногтевой гиперкератоз;
4. поражение 1 или 2 ногтей;

5.

Противопоказания к системной терапии

.

Местные   противогрибковые   препараты   содержат   очень   высокие   концентрации

действующих веществ, активных против грибов — возбудителей онихомикоза. Однако эти
высокие концентрации  создаются только на поверхности ногтевой пластинки, а  

вглубь

, к

ногтевому ложу, где расположены наиболее жизнеспособные грибы, 

антимикотики не всегда

проникают

 в эффективных концентрациях. 

Существуют два решения этой проблемы. 
Традиционный   подход   —   использование   вспомогательных   средств,   позволяющих

удалить

  пораженные   роговые   структуры   ногтя.   При   этом   обнажается   ногтевое   ложе,

содержащее   возбудители.   Этот   подход  

очень   эффективен

,   но   не   всегда   приемлем   для

пациента, занимает 

много времени.

В последнее десятилетие появились средства для местной терапии онихомикозов в

виде 

лаков для ногтей

. Эти средства лучше, чем традиционные препараты, проникают через

ногтевую   пластинку.   Однако   традиционный   подход,   позволяющий   избавиться   от
пораженных   роговых   структур   ногтя,   рекомендуется   и   при   использовании   современных
средств.

По   этой   причине  

местное   лечение   онихомикозов   всегда   проводится   в   два   этапа:

сначала  удаляют  пораженные  части   ногтя,  а затем   наносят   противогрибковые  препараты.

Приступая   к   лечению   онихомикозов,  

всегда   следует   провести   лечение   пораженной   кожи

местными противогрибковыми средствами.

Этап  первый   —   удаление   пораженных   частей   ногтя

.  Обычно   пораженную

ногтевую   пластинку   и   роговые   слои   ложа   удаляют   механически   или   используют
кератолитические пластыри.

Механическое   удаление

  —  самый   простой   и   наиболее   распространенный   способ.

Пораженную ногтевую пластинку удаляют с помощью маникюрных пилок и кусачек; (рис. 

4-

3-1 Механическое удаление пораженной ногтевой пластинки

 , А) как правило, 

это делает сам

пациент

. Механическое удаление пластинки ногтя показано при дистальном или латеральном

типе   поражения,   при   отсутствии   выраженного   подногтевого   гиперкератоза,   а   также   при
поверхностном   онихомикозе.   Метод   прост,   не   травмирует   ногтевое   ложе,   дает   хороший
косметический результат.
Схематическое   изображение   метода   представлено   на   рис.  

4-3-1-б   Схема   механического

удаления пораженной ногтевой пластинки

 .

Пораженные части ногтя удаляют 1 раз в 10-15 дней, оставшиеся части ногтя смазывают
раствором йода или спиртом.

Удаление   с   помощью   кератолитических   пластырей

  —  способ,   распространенный   в

амбулаторной практике. Такой метод показан при поражении нескольких ногтей, вовлечении
всей ногтевой пластинки, матрикса, выраженном гиперкератозе ногтевого ложа.

Пластыри   содержат   в   качестве   кератолитического   компонента  

мочевину   или

салициловую кислоту

. Иногда в состав пластыря добавляют антисептик (хинозол, йод) или

местное противогрибковое средство вроде 

бифоназола, кетоконазола

. 

Рецепты

  наиболее часто применяемых в практике кератолитических пластырей приведены

ниже.

Мочевинные пластыри

Салициловые пластыри

Rp.: Ureae purae 20 ,0
Aquae destillatae 10,0
Lanolini 20,0
Cerae flavi 5,0
Emplastrum plumbi 45,0
M.D.S. Уреапласт 

Rp.: Ureae purae 30,0
Aquae destillatae 15,0
Lanolini anhydrici 35,0
Paraffini Cerae flavi аа 10,0
M.D.S. Онихопласт

Rp.: Chinosoli           8,0 
Ureae purae        40,0 

 Rp.: Chinosoli 5,0
Acidi salicylici
Lanolini anhydrici
Paraffini аа 15,0
M.D.S. Хинозоло-салициловыи пластырь

Rp.: Chinosoli 5,0
Acidi salicylici 15,0
Dimexidi 10,0
Lanolini 25,0
Cerae flavi 45,0
M.D.S. Хинозоло-димексидный пластырь

Rp.: lodi puri         3,0 
Acidi salicylici    15,0