Том 2. Справочник по кожным болезням - часть 37

Взаимодействие   бета-адреноблокаторов   с   другими

лекарственными   препаратами.   При   совместном   назначении   бета-
адреноблокаторов   с   резерпином   или   клонидином   отмечается   усиление
брадикардии.

Средства  для   внутривенного  наркоза   повышают  отрицательное

инотропное,   гипотензивное   и   бронхоспастическое   действие   бета-
адреноблокаторов,   что   при   оперативном   лечении   в   ряде   случаев   требует
отмены  препарата.

Диуретики   могут   увеличивать   токсичность   бета-

адреноблокаторов   и     их   побочные   эффекты   (бронхоспазм,   сердечная
недостаточность).

Сердечные   гликозиды   могут   потенцировать   возникновение

брадиаритмий и нарушений проводимости сердца.

Антикоагулянты

 

и

 

кортикостероиды

 

усиливают

антиаритмический  эффект бета-адреноблокаторов.

Сами   бета-адреноблокаторы   устраняют   некоторые   побочные

действия   периферических   вазодилататоров   (в   частности,   тахикардию)   и
увеличивают антиаритмическую активность хинидина.

Несмотря   на   возможное   потенцирование   нежелательных

эффектов     бета-адреноблокаторов   такими   препаратами,   как   диуретики,
сердечные  гликозиды и некоторые другие, их комбинированное применение
не исключается, а проводится под более тщательным контролем.

Побочные действий. При лечении бета-адреноблокаторами могут

наблюдаться   брадикардии,   артериальная   гипотензия,   усиление
левожелудочковой   недостаточности,   обострение   бронхиальной   астмы,
атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно
и   перемежающейся   хромоты   (вследствие   изменения   периферического
артериального   кровотока),   гиперлипидемия,   нарушения   толерантности   к
углеводам, в редких случаях – нарушение половой функции.

При   их   приеме   возможны   сонливость,   головокружения,

снижение быстроты реакции, слабость, депрессия. 

ПРОПРАНОЛОЛ 

–   неселективный   бета-адреноблокатор  

  без   собственной

симпатомиметической активности с непродолжительным  действием.

Пропранолол назначают внутрь начиная с небольших доз – 10–20

мг,  постепенно – особенно пожилым людям и при подозрении на сердечную
недостаточность   –   в   течение   2   –   3   дней   доводя   суточную   дозу   до
эффективной   (160   –   180   –   240   мг).   Учитывая   короткий   период
полувыведения   препарата,   для   достижения   постоянной   терапевтической
концентрации необходимо принимать пропранолол 4 – 5 раз в день. Лечение
может   быть   длительным.   Следует   помнить,   что   высокие   дозы   препарата
приводят   к   учащению   его   побочных   эффектов.   Для   выбора   оптимальной
дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД.

Отменять пропранолол рекомендуется постепенно, особенно при

длительном приеме и использовании больших доз (на 50% дозы в течение
одной   недели),   так   как   резкое   прекращение   его   приема   может   вызвать
сильный подъем АД.

Биодоступность таблеток пропранолола после приема внутрь –

менее   30%,   а   при   использовании   малых   доз   –   еще   меньше.   Период
полувыведения относительно короток – 2 – 3 часа. Из-за большой скорости
метаболизма   препарата   при     первом   прохождении   через   печень   его
концентрации  в  плазме  крови  после  приема    одной  и  той  же  дозы  могут
различаться у разных пациентов в 7 – 20 раз. С мочой элиминируется 90%
принятой   дозы,   в   неизмененном   виде   –   менее   1%.   На     распределение   в
организме   пропранолола   и,   по-видимому,   других   бета-адреноблокаторов
оказывает   влияние   ряд   препаратов.   В   то   же   время   сами   бета-
адреноблокаторы   могут   изменять   метаболизм   и   фармакокинетику   ряда
лекарств. 

НАДОЛОЛ 

–   неселективный   бета-адреноблокатор   без   внутренней

симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. 

Отличается от остальных препаратов этой группы   длительным

действием   и   способностью   улучшать     функцию   почек.   Обладает   более
выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол. 

Надолол  назначают   по  40   –  240   мг  1   раз   в  день.   Стабильный

уровень его  концентрации в крови – через 6 – 9 дней приема.

Абсорбируется   в   среднем   около   30%   принятой   внутрь   дозы

препарата.     Только   18   –   21%   связываются   с   белками   плазмы.   Пик
концентрации   надолола     в   крови   после   приема   внутрь   –   через   3-4   часа.
Период   полувыведения   –   от   14     до   24   часов,   что   позволяет   при   лечении
больных   артериальной   гипертонией     назначать   препарат   1   раз   в   день.
Надолол   не   метаболизируется   в   организме     человека.   Этим   объясняются
длительный период полувыведения препарата   и большая по сравнению с
другими   продолжительность   фармакологических     эффектов.   Надолол
выводится почками и кишечником в неизмененном виде.  Полностью – через
4 дня после однократно принятой дозы. 

ПИНДОЛОЛ 

–   неселективный   бета-адреноблокатор   с   симпатомиметической

активностью.

Препарат   вызывает   менее   выраженный   отрицательный

инотропный   эффект   в   покое,   чем   пропранолол.   Слабее,   чем   другие
неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на бета-2-адренорецепторы и
потому   безопаснее   при   бронхоспазме   и   сахарном   диабете.   В   средних   и
тяжелых   случаях   артериальной   гипертонии   применяется   совместно   с
диуретиками   и   другими   гипотензивными   средствами.     Гипотензивный

эффект   пиндолола   ниже,   чем   у   пропранолола:   начало     действия   –   через
неделю, а максимальный эффект – через 4 – 6 недель.

Имеется   фиксированная   комбинация   пиндолола   с   диуретиков

клопамидом (бринальдиксом). 

Пиндолол   применяют   по   5   мг   3-4   раза   в   день,   а   в   тяжелых

случаях   –     по   10   мг   3   раза   в   день.   При   необходимости   препарат   можно
вводить   внутривенно   капельно   по   0,4   мг;   максимальная   доза   при
внутривенном   введении   –   1   –   2   мг.   Неселективные   бета-адреноблокаторы
совместимы   с   диуретиками,   антиадренергическими   препаратами,
метилдопой, резерпином,  барбитуратами, наперстянкой.

Пиндолол хорошо всасывается  при приеме внутрь. Отличается

высокой   биодоступностью.   Период   полувыведения   –   3   –   6   часов,   бета-
блокирующий эффект сохраняется в течение 8 часов. С белком соединяется
около   57%   лринятой   дозы.   С   мочой   выделяются   80%   препарата   (40%   в
неизмененном виде), метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и
сульфитированных     соединений.   Недостаточность   функции   почек
существенно   не   меняет   константы   элиминации   и   период   полувыведения.
Препарат проникает через   ГЭБ и плаценту. По блокирующему действию 2
мг пиндолола эквивалентны  40 мг пропранолола. 

МЕТОПРОЛОЛ 

– селективный бета-адреноблокатор.

Гипотензивный   эффект   метопролола   наступает   быстро:

систолическое давление снижается через 15 мин, максимально – через 2 часа
и   эффект   продолжается   6   часов.   Диастолическое   давление   стабильно
снижается через несколько недель регулярного приема препарата.

Метопролол   назначают   при   артериальной   гипертонии   и

стенокардии  по 50 – 100 мг/сут., хотя для лечения применяют и дозы 150 –
450 мг/сут.

Биодоступность  его – 50%. Период полувыведения  – 3-4 часа.

Препарат     подвергается   интенсивному   пресистемному   метаболизму   в
результате   первого   прохождения   через   печень.   С   белками   плазмы   крови
связывается лишь около  12% препарата. Метопролол быстро распределяется
в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в
грудном  молоке   в  более    высокой  концентрации,  чем  в   плазме.   Препарат
активно метаболизируется, и  5 – 10% его в неизмененном виде выводится с
мочой; два крупных метаболита   также обладают бета-адреноблокирующей
активностью. Бета-адреноблокирующая эффективность метапралола линейно
зависит от дозы и прямо   пропорциональна его концентрации в крови. При
почечной   недостаточности     аккумуляции   препарата   в   организме   не
происходит,   и   у   больных   циррозом   печени   метаболизм   его   замедляется,
поэтому дозы следует уменьшать. 

АТЕНОЛОЛ 

–   селективный   бета-адреноблокатор,   не   обладающий   собственной

симпатомиметической   и   мембраностабилизирующей     активностью.   При
лечении артериальной гипертензии может использоваться как в монотерапии,
так и в комбинации с другими гипотензивными  средствами.

Маскирует клинические проявления тиреотоксикоза.
При артериальной гипертензии начальная доза – 50 мг один раз в

день в течение двух – трех недель. При необходимости дозу увеличивают до
100     мг   один   раз   в   день.   Если   и   в   этом   случае   эффект   не   достигнут,
рекомендуют   проводить   комбинированную   терапию   с   диуретиками   или
антагонистами кальция.

Абсорбируется приблизительно на 50% из желудочно-кишечного

тракта.  Пик плазменной концентрации – через 2 – 4 часа. Незначительно или
вообще   не     метаболизируется   в   печени   и   элиминирует,   преимущественно
почками.   Приблизительно   6-16%   связываются   с   белками   плазмы.   Период
полувыведения   оральной формы – 6 – 7 часов как при разовом, так и при
длительном   назначении.   При   нарушении   почечной   функции   (клубочковой
фильтрации ниже 35  мл/мин) необходима коррекция дозы. После орального
приема   снижение   сердечного   выброса   наступает   уже   через   час,
максимальный эффект – 2-4 часа,   продолжительность – не менее 24 часов.
Гипотензивный   эффект,   как   и   для     всех   бета-адреноблокаторов,   не
коррелирует с уровнем в плазме и развивается после постоянного приема в
течение нескольких недель.

Пожилым больным рекомендуется снизить суточную дозу. 

ИНГИБИТОРЫ АПФ

К   этой   группе   лекарств   относятся   препараты,   блокирующие

превращение неактивного пептида – ангиотензин I в активное соединение –
ангиотензин II.

Ингибиторы   АПФ   (ангиотензинпревращающего   фермента)

оказывают гипотензивное действие, мало влияя на сердечный выброс, ЧСС и
скорость клубочковой  фильтрации.

Ингибиторы   АПФ   приводят   к   снижению   периферической

артериальной   резистентности   у   больных   артериальной   гипертензией   при
увеличенном   или   нормальном   сердечном   выбросе.   Степень   снижения   АД
одинакова   в   положении   лежа   и   стоя   и   не   изменяется   при   переходе   в
вертикальное  положение. Однако у больных с объемзависимой гипертензией
может  проявиться ортостатическая реакция.

Гипотензивный   эффект   ингибиторов   АПФ   обусловлен

подавлением     ренин-ангиотензин-альдостероновой   системы   (РАС)   и
предупреждением     деградации   брадикинина,   который   вызывает   основную
релаксацию   гладких   мышц   сосудов,   способствует   продуцированию
вазодилатирующих     простаноидов   и   высвобождению   из   эндотелия   одного
или нескольких релаксирующих факторов.

Ингибиторы   АПФ   показаны   больным   с   артериальной

гипертонией в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами за
исключением гипертонии, развившейся вследствие одностороннего стеноза
почечной   артерии   единственной   почки   (абсолютное   противопоказание)   и
двустороннего стеноза почечных артерий. С успехом применяют у  больных,
страдающих   различными   формами   сердечной   недостаточности   и   с
диабетической нефропатией.

КАПТОПРИЛ
ЭНАЛАПРИЛ
РАМИПРИЛ

Противопоказания   к   применению   ингибиторов   АПФ:

ангионевротический   отек,   в   том   числе   и   после   применения   любого   из
ингибиторов АПФ, а также беременность – после ее установления должны
быть  сразу же отменены.

Риск   осложнений   при   использовании   ингибиторов   АПФ

увеличивается   при   аутоиммунных   заболеваниях,   особенно   системной
красной волчанке, склеродермии, депрессии костного мозга.

У   больных   с   трансплантированной   почкой,   билатеральным

стенозом,     стенозом   в   единственной   почке   возрастает   риск   развития
почечной недостаточности.

При наличии почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

Нарушения   функции   печени   (для   каптоприла,   эналаприла)

снижают метаболизм препаратов.

Осложнения и побочные эффекты ингибиторов АПФ. Редко, но

встречается гепатотоксичность (холестаз и гепатонекроз).

Гипотензия развивается преимущественно у водосолезависимых

больных   и/или   после   длительной   диуретической   терапии,   диеты   с
ограничением соли, диарее, рвоте или у больных на диализе.

Нейтропения   (агранулоцитоз)   развивается   при   применении

высоких  доз каптоприла больными с коллагенозами и нарушенной почечной
функцией   через   3   –   6   месяцев   с   начала   лечения.   Обычно   количество
лейкоцитов   восстанавливается   в   течение   трех   месяцев   после   отмены
лекарства.

Ангионевротический   отек   (внезапное   нарушение   глотания,

дыхания,  одутловатость лица, губ, рук, охриплость) – особенно при приеме
начальной дозы – требует назначения другого препарата.

Изменение   биохимических   показателей   (увеличение   уровней

мочевины,   креатинина,   калия   плазмы   и   уменьшение   натрия)   происходит
преимущественно у больных с нарушенной функцией почек.

Кашель (непродуктивный, персистирующий) возникает в течение

первой   недели,   приступообразно,   доводя   до   рвоты.   Проходит   через
несколько дней после отмены препарата.

Взаимодействие   ингибиторов   АПФ   с   алкоголем,   диуретиками,

другими гипотензивными средствами приводит к значительному суммарному
гипотензивному эффекту как при постоянном совмещении, так и  при первом
приеме,   вызывая   ортостатическую   гипотензию   между   первым   и   пятым
часами   после   приема.   Для   ее   предупреждения   рекомендуют     отмену
гипотензивных   средств   и   диуретиков   за   2   –   3   дня   перед   назначением
ингибиторов АПФ. Возобновить лечение диуретиками можно позже,   если
появится необходимость.

Нестероидные   противовоспалительные   средства   конкурентно

взаимодействуют   с   ингибиторами   АПФ,   снижая   гипотензивный   эффект
последних.

Калийсберегающие   и   калийзамещающие   препараты

способствуют  развитию гиперкалиемии.

Эстрогены   за   счет   задержки   жидкости   могут   уменьшать

гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Комбинированное   лечение   ингибиторами   АПФ   с   препаратами

лития     приводит   к   увеличению   концентрации   лития   и   литиевой
интоксикации,  особенно при одновременном применении диуретиков.

Симпатомиметики   способны   конкурентно   снижать

гипотензивный  эффект ингибиторов АПФ.

Тетрациклины   и   антациды   могут   уменьшать   абсорбцию

некоторых ингибиторов АПФ.

КАПТОПРИЛ. 

Действие   разовой   дозы   наступает   через     15–60   мин,

максимальный эффект – через 60–90 мин. Длительность его  зависит от дозы
и составляет 6 – 12 часов. Для развития полного терапевтического эффекта
требуется несколько недель постоянного приема.

После орального приема терапевтических доз каптоприл быстро

всасывается и достигает пика концентрации в течение часа. Пища снижает
абсорбцию  на 30 – 40%, поэтому его надо давать за час до еды. Через 24 часа
более 95%   абсорбированного каптоприла выводится с мочой (40 – 50% в
неизмененном     виде).   Около   25   –   30%   препарата,   циркулирующего   в
системном кровотоке,   связывается с белками плазмы. Продолжительность
периода полувыведения  – менее 3 часов. При наличии ХПН снижение дозы
требуется при клиренсе  креатинина – 10 – 12 мл/мин.

Рекомендуемая начальная доза – 25 мг 2 или 3 раза в день. Если

достаточный   эффект   не   получен,   дозу   увеличивают   вдвое.   Максимальная
доза  – 450 мг/сут.

Больным с застойной недостаточностью кровообращения из-за риска

гипотензии начальную дозу назначают 6,25 или 12,5 мг 3 раза в день. 

ЭНАЛАПРИЛ. 

Начало   действия   -   через   час,   максимум   -   через   4-6   часов,

продолжительность - до 24 часов.

Рекомендуемая   начальная   доза   при   отсутствии   почечной

недостаточности больным артериальной гипертензией - 5 мг/сут., обычная
10-40 мг.

Больным с сердечной недостаточностью следует начинать с 2,5

мг.   Для   развития   полного   терапевтического   эффекта   требуется   несколько
недель.

Абсорбция - приблизительно 60%. Прием пищи на нее не влияет.

Является   предшествующей   лекарственной   формой,   метаболизируется   в
печени   путем   гидролиза   в   активный   метаболит   -   эналаприлат.   Пик   его
концентрации - через 3-4 часа. Период полувыведения метаболита - 11 часов.
Элиминация эналаприлата происходит только почечным путем, поэтому при
ХПН   (клубочковой   фильтрации   ниже   30   мл/мин)   дозу   необходимо
уменьшить вдвое. 

РАМИПРИЛ. 
Начало   действия   –   1   –   2   часа,   максимум   –   4–6   часов,

продолжительность – около 24 часов.

Рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг один раз в день. Обычные

дозы   –   2,5   –   20   мг/сут.   Для   развития   полного   терапевтического   эффекта
требуется несколько недель.

Абсорбируется на 50-б0%, присутствие пищи не уменьшает, но

несколько замедляет абсорбцию. В результате биотрансформации образуется
метаболит  – рамиприлат, более активный, чем рамиприл. Пик концентрации
рамиприла –  в течение часа, а активного метаболита – через 3 часа. Период
полувыведения     после   приема   разовой   дозы   рамиприла   –   5,1   часа,   а   его
активного   метаболита   –     13–17   часов.   Элиминирует   60%   почками   и   40%
внепочечным путем. При клиренсе креатинина меньше 40 мл/мин начальную
дозу снижают вдвое. ВАЗОДИЛАТОРЫ

Для   лечения   больных   артериальной   гипертонией   пользуются

артериолярными   и   смешанными   вазодилататорами.   К   первой   группе
лекарственных   средств   относится     диазоксид,   ко     второй   –   нитропруссид
натрия,   нитроглицерин.   Условно   к     смешанным   вазодилататорам   можно
отнести альфа-адреноблокаторы (празозин и доксазозин).

Артериолярные

 

вазодилататоры

 

понижают

 

общее

периферическое  сопротивление, воздействуя непосредственно на артериолы.
Емкость венозных сосудов при этом не изменяется. Вследствие расширения
артериол   увеличиваются   сердечный   выброс,   частота   сердцебиений   и   сила
сокращений   миокарда.   Это   сопровождается   возрастанием   потребности
миокарда   в   кислороде   и   может   провоцировать   появление   симптомов
коронарной   недостаточности.   Под   влиянием   возрастающей   симпатической
активности увеличивается секреция ренина. Препараты иногда способствуют
задержке   натрия   и   воды,   развитию   вторичного   альдостеронизма   и

нарушению   внутрипочечной   гемодинамики.   Смешанные   вазодилататоры
помимо этого вызывают  также расширение  вен с уменьшением венозного
возврата крови к сердцу.

Комбинированное назначение вазодилататоров с  диуретиками и

особенно   с   бета-адренергическими     блокаторами   предотвращает   развитие
большинства нежелательных эффектов этих препаратов.

ДИАЗОКСИД 
НИТРОПРУССИД НАТРИЯ 
ПРАЗОЗИН 
ДОКСАЗОЗИН
.

ДИАЗОКСИД 

–   артериолярный   вазодилататор.   Внутривенное   введение   препарата

больным   артериальной   гипертонией   вызывает     быстрое   падение
систолического и диастолического давления, увеличение сердечного выброса
и   тахикардию.   Ортостатическая   гипотония   не   развивается.   Максимальный
гипотензивный  эффект – через  2 – 5 мин   после внутривенного  введения
диазоксида,   продолжается   около   3   часов.     Препарат   вызывает   задержку
натрия и воды в организме, снижает   скорость клубочковой фильтрации и
экскрецию   мочевой   кислоты   в     канальцах.   У   больных   с   сердечной
недостаточностью возможно появление отеков.

При гипертонических кризах диазоксид вводят быстро в течение

10 –  30 сек в дозе 75 – 300 мг. Максимальная доза – 600 мг. Вливание можно
повторять до 4 раз в день.

При   заболеваниях   почек   снижается   связывание   диазоксида   с

белком,  поэтому необходимо уменьшать дозу вводимого препарата.

Диазоксид применяется для купирования гипертонического криза

и противопоказан при расслаивающей аневризме сердца. .

НИТРОПРУССИД НАТРИЯ 

–   артериолярный   и   венозный     вазодилататор.   Препарат   снижает

периферическое   сопротивление   (действие   на   артериолы)   и   повышает
венозную   емкость   (действие   на   вены),     уменьшая   таким   образом   пост-   и
преднагрузки на сердце.

Гипотензивный   эффект   нитропруссида   натрия   сопровождается

учащением сердцебиений без увеличения сердечного выброса (в отличие от
диазоксида).   При   лечении   этим   препаратом   почечный   кровоток   и
клубочковая фильтрация не изменяются, а секреция ренина увеличивается.

Нитропруссид   натрия   назначают   внутривенно.   Его

гипотензивный эффект развивается в первые 1 – 5 мин и прекращается через
10   –   15   мин   после   окончания   введения.   Эффект   очень   быстро   и   прямо