Том 2. Справочник по кожным болезням - часть 36

Антагонисты кальция второго поколения

Представлены   новыми   лекарственными   формами   нифедипина,

верапамила, дилтиазема и их новыми производными.

Отличительная особенность – высокоспецифическое воздействие

на отдельные органы и сосудистые  русла, более мощное воздействие, чем у
обычных  таблеток и капсул, и меньшее число побочных  эффектов.

Новые   лекарственные   формы   –   это   таблетки   замедленного

высвобождения (SR,  SL, ретард) и непрерывного высвобождения.

При   приеме   внутрь   таблеток   НИФЕДИПИНА   С

ДВУХФАЗНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, состоящего из двух компонентов (5
мг всасываются быстро, а остальные 15 мг – в течение 8 часов), начало их
действия наступает через 10 – 15 мин, а его продолжительность – 21 час.
Внутрь назначают однократно по 20 мг.

Таблетки   НИФЕДИПИНА   РЕТАРД   –   С   ЗАМЕДЛЕННЫМ

ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ начинаютсвое действие через 60 мин и действуют в
течение 12 часов. Их назначают по 10 – 20 мг 2 раза в день.

НИФЕДИПИН НЕПРЕРЫВНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ 
ПРЕПАРАТЫ

 

ВЕРАПАМИЛА

 

С

 

ЗАМЕДЛЕННЫМ

ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 

АМЛОДИПИН 
ИСРАДИПИН

Сочетанное   применение   антагонистов

кальция с другими  средствами.

  Бета-адреноблокаторы   могут   потенцировать   брадикардию   и

нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами
кальция.

Гипотензивные   средства   и   диуретики   могут   усиливать

гипотензивный  эффект антагонистов кальция.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны.
Побочные действия. Общие для антагонистов кальция побочные

действия, связанные с периферической вазодилатацией, – гиперемия кожных
покровов лица и шеи, артериальная гипотония, запоры.

При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и

стоп, не связанные с сердечной недостаточностью.

Вследствие   кардиодепрессивного   действия   верапамил   может

вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях
(при  применении больших доз) – атриовентрикулярную диссоциацию.

Артериальная   гипотония   как   побочный   эффект   развивается   в

основном при внутривенном введении препаратов.

Головные   боли,   приливы   встречаются   примерно   в   7   –   10%

случаев, запоры – в 20%, тошнота – в 3%, брадикардия  (при применении
верапамила и дилтиазема) – в 25%, тахикардия – в 10%, отеки стоп – у 5 –
15%  больных.

НИФЕДИПИН 

(таблетки   и   капсулы)   –   активный   системный     артериолярный

дилататор,   обладающий   лишь   незначительным   негативным   инотропным
эффектом   и   практически   не   имеющий   антиаритмических   свойств.   В
результате   расширения   периферических   артерий   снижается   АД,   что
вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных  сокращений.

Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с

мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Межиндивидуальные
различия   в   скорости   абсорбции   определяются   интенсивным   эффектом
первого  прохождения через печень.

У   пожилых   больных   метаболизм   нифедипина   при   первом

прохождении   через     печень   снижен,   вследствие   чего   Т1/2   у   них   вдвое
длиннее,   чем   у   молодых   пациентов.   Эти   различия,   а   также   вероятность
уменьшения   церебрального   кровотока   из-за   резкой   периферической
вазодилатации определяют начальную  дозу нифедипина пожилым 5 мг/сут.
При приеме внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех
лекарственных форм – 40 – б0%.

У   больных   циррозом   печени   Т1/2   увеличивается   вследствие

снижения   активности   фармакометаболизирующих   ферментов,   уменьшения
печеночного   кровотока   и   гипопротеинемии;   наблюдается   повышение
свободной   фракции   препарата   в   крови.   Все   это   диктует   необходимость
уменьшения его суточной дозы.

При   сочетании   нифедипина   с   пропранололом   повышается

биодоступность последнего из-за подавления метаболических превращений
бетаадреноблокаторов при первом прохождении через печень.

Нифедипин   может   привести   к   повышению   концентрации

дигоксина.     Ингибитор   метаболизма   циметидин,   а   также   дилтиазем
повышают концентрации нифедипина в крови.

При   приеме   внутрь   нифедипина   в   виде   быстрорастворимых

препаратов   в   капсулах   или   таблетках   период   полувыведения   близок   к
таковому  при внутривенном введении. Начало действия препарата – через 30
–  60 мин. Гемодинамический эффект сохраняется 4 – 6 часов (в среднем  6,5
часа). Разжевывание таблеток ускоряет его действие.  При сублингвальном
применении эффект наступает через 5 – 10 мин, достигая максимума через 15
– 45 мин, что важно для купирования гипертонического криза. Применяют по
5 – 10 мг 3 – 4 раза в день.

Побочные   эффекты:   тахикардия,   покраснение   лица,   чувство

жара,  отеки стоп (у трети больных). 

ВЕРАПАМИЛ. 

Относится   к   производным   фенилалкиламинов,   оказывает   не

только   вазодилатирующее,   но   и   выраженное   отрицательное   инотропное
действие, урежает ЧСС, обладает антиаритмическими свойствами. АД под
влиянием препарата в обычных дозах (40 – 80 мг)  снижается незначительно.

При   внутривенном   введении   максимальный   гипотензивный

эффект –   через 5 мин. При приеме препарата внутрь действие начинается
через 1 –  2 часа и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Несмотря   на   хорошую   абсорбцию   из   желудочно-кишечного

тракта   при   приеме     внутрь   (до   95%)   биодоступность   препарата   низка   и
составляет   10   –   20%.     Это   объясняют   высокой   степенью   связывания
препарата   с   белками   плазмы,   а     также   интенсивным   метаболизмом   при
первом прохождении через печень. Накопление основного препарата и его
метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом
приеме   верапамила.   Период   полувыведения     –   около   5   часов.   Выводится
препарат  и его  метаболиты  почками  (70% дозы)     и  желудочно-кишечным
трактом. При длительном применении клиренс снижается в 2 раза, а период
полуэлиминации   увеличивается   в   1,5   раза,   что   обусловлено   угнетением
ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил.

Действие после приема внутрь начинается через час, достигает

максимума через 2 часа и продолжается до 6 часов.

Внутрь препарат назначают вначале в дозе по 80 – 120 мг 3 – 4

раза     в   день,   затем   постепенно   можно   повысить   до   максимальной   –   720
мг/сут.

Следует отметить, что различные суточные дозы верапамила (от

160     до   960   мг/сут.)   обусловлены   индивидуальными   различиями   в
фармакокинетике.   При   длительном   применении   корректные   (т.   е.
безопасные) дозы  составляют 160 мг 2 – 3 раза в день.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-

за   уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и меньшей
(на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

Беременным верапамил назначают в дозе 360 – 480 мг/сут. для

коррекции АД при артериальной гипертонии.

Побочные   эффекты:   брадикардия,   нарушение   атрио-

вентрикулярной   и   внутрижелудочковой   проводимости,   усугубление
сердечной недостаточности. 

ДИЛТИАЗЕМ. 

Препарат   применяют   при   различных   формах     артериальной

гипертонии. По фармакологическому эффекту он занимает   промежуточное
положение между нифедипином и верапамилом.

Дилтиазем   угнетает   функцию   синусового   узла   и

атриовентрикулярную  проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД
снижает меньше,  чем нифедипин.

Воздействие   лекарства   на   периферическое   кровообращение

зависит, в  частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, препарат
не влияет на нормальное АД, в большинстве случаев снижает повышенное
давление, причем как систолическое, так и диастолическое.

Совместное применение с тиазидными диуретиками потенцирует

гипотензивный эффект дилтиазема.

Назначают по 90-120 мг 3-4 раза в сутки.
Дилтиазем не рекомендуется принимать во время беременности и

кормления.

Нельзя   применять   верапамил,   дилтиазем   и   нифедипин   при

кардиогенном шоке, сердечной недостаточности, дилтиазем и верпамил - при
синдроме   слабости   синусового   узла,   нарушении   антриовентрикулярной
проводимости, брадикардии.

Принятый перорально, дилтиазем всасывается почти полностью.

Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна приблизительно
45%. Около 80% препаратов находится в плазме в связанном виде, но только
40%   -   с   альбумином.   Поэтому   дигоксин,   гидрохлортиазид,   пропранолол,
салициловая   кислота,   варфарин   не   оказывают   никакого   влияния   на
концентрацию свободного дилтиазема в плазме крови. Т1/2 - около 3 часов.
Препарат   почти   полностью   метаболизируется,   и   только   0,1-4%   его
выделяется в неизменном виде. 

НИФЕДИПИН

 

НЕПРЕРЫВНОГО

ВЫСВОБОЖДЕНИЯ 

– специально разработанная терапевтическая система, обеспечивающая

медленную   регулируемую   скорость   высвобождения   препарата   с
поддержанием его уровня в плазме крови в течение 30 часов после приема.

Суточная   доза   нифедипина   непрерывного   высвобождения

соответствует   суточной   дозе   лекарства   в   капсуле   (60   или   90   мг)   и
принимается   1   раз   в   день   при     артериальной   гипертонии   и   стенокардии
напряжения   и   покоя.   При   приеме   препаратов   с   замедленным
высвобождением пожилыми Т1/2 также увеличивается   в 1,5 раза, поэтому
принимать их им следует в уменьшенных дозах.

По сравнению с обычными быстрорастворимыми таблетками и

капсулами,   при   использовании   которых   концентрация   в   крови   может
колебаться от 15 до 70 нг/мл в течение 8 часов, нифедипин непрерывного
высвобождения   обеспечивает   почти   постоянную   концентрацию   в   плазме
крови  (в среднем около 20 нг/мл) в течение суток.

В промежуток времени, когда при приеме обычных таблеток и

капсул   нифедипина концентрация препарата в крови падает, возникает так

называемый   уязвимый   период   с   приступами   стенокардии,   тахикардии,
нарушениями ритма сердца, покраснением лица, беспокойством.

Побочные   эффекты   от   нифедипина   непрерывного

высвобождения   возникают вдвое реже (6% больных), чем при назначении
других лекарственных форм (12%)

ПРЕПАРАТЫ

 

ВЕРАПАМИЛА

 

С

ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 

(slow   rеlеаsе,   ретард,   изоптин   SR)   также   имеют     некоторые

преимущества   по   сравнению   с   обычными   таблетками.   Так,   из     таблетки
изоптин Ж (ретард) верапамил высвобождается  на 100% за 7   часов, а из
капсул ретард мобилизуется 80% препарата за 12 часов. Этим достигаются
увеличение   продолжительности   эффекта   и   сохранение   постоянной
терапевтической   концентрации   в   крови.   Однако   преимущество     перед
обычными таблетками верапамила не столь велико, так как при  длительном
лечении, особенно у пожилых, и обычные таблетки назначаются 2 раза.

На больных артериальной гипертонией препараты верапамила с

замедленным высвобождением оказывают гипотензивный эффект в дозе 120
мг 2 раза или 240 мг 3 раза в день либо в дозе 240 – 480 мг однократно.

АМЛОДИПИН 

- антагонист кальция второго поколения. 

Наибольший эффект достигается  у больных мягкой и умеренной

гипертонией. 

Больным артериальной гипертонией доза препарата должна быть

2,5-10 мг 1 раз в день.

У   людей   пожилого   и   старческого   возраста   клиренс   препарата

снижается, что требует уменьшения дозы.

Выявлено изменение   фармакокинетики амлодипина у больных

циррозом печени, что диктует необходимость  коррекции их суточной дозы.

Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.
Побочные эффекты: редкие - отеки стоп, покраснение лица.
Биодоступность  амлодипина - 60-65%. Всасывание   происходит

медленно, и пик концентрации достигается в пределах 6-12 часов. В крови он
на   97,5%   связан   с   белком.   Метаболизм   препарата   осуществляется
преимущественно   в   печени,   где   образуются   неактивные   метаболиты,
экскретирующиеся   с   мочой.   При   длительном   приеме   амлодипина
наблюдается постепенное увеличение его концентрации, и Т1/2 колеблется
от 35 до 45 часов. 

ИСРАДИПИН. 

При артериальной гипертонии препарат назначают от 5 до 20 мг.

Обычно   доза,   равная   5   –   7,5   мг,   эффективна   у     70   –   80%   больных
артериальной гипертонией. Гипотензивный эффект –  7 – 9 часов.

Через 2 недели появляются типичные для дигидропиридина побочные

действия – отек стоп, покраснение лица.

Имеется   пролонгированная   форма   препарата.   При   приеме   больными

пожилого и старческого возраста одинаковых доз лекарства, как и молодыми,
концентрация препарата  в крови более высокая. У больных циррозом печени
концентрация   исрадипина   в   крови     выше,   что   связано   с   изменениями
фармакинетики.   При   тяжелой   почечной   недостаточности   падает
биодоступность.

Биодоступность   препарата   -   около   20%;   абсорбируется   он

довольно быстро - через 1,6 часа наблюдается максимальная концентрация в
крови.   Исрадипин   подвергается   интенсивному   метаболизму   вследствие
первого прохождения через печень с образованием неактивных соединений,
элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препаратов связано в
крови с белком. Т1/2 - 8 часов.

Противопоказания   к   назначению   антагонистов   кальция.

Нифедипин   не   следует   назначать   при   исходной   гипотонии,   синдроме
слабости   синусового   узла,   беременности.   Верапамил   противопоказан   при
нарушениях   атриовентрикулярной   проводимости,   синдроме   слабости
синусового   узла,   выраженной   сердечной   недостаточности   и   артериальной
гипотонии.

КОНТРОЛЬ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ.

 О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При

длительном лечении необходимо следить за изменением интервала Р – Q на
ЭКГ,   поскольку   он   тормозит   атриовентрикулярную   проводимость.   При
лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют
уровень АД и состояние периферического кровообращения.

При   появлении   отеков   голеней   необходимо   уменьшить   дозу

нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения
терапии при ограничении физической активности больного.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Блокаторы   бета-адренергических   рецепторов   на   шли   широкое

распространение   при   лечении   ряда     терапевтических,   в   первую   очередь
сердечно-сосудистых заболеваний. Основные показания к назначению этой
группы препаратов: стенокардия, артериальная . и нарушения ритма сердца.

Различают неселективные  бета-адреноблокаторы,  блокирующие

бета-1-   и   бета-2-адренорецепторы   (пропранолол,   соталол,   надолол,
окспренолол, пиндолол), и селективные, имеющие преимущественно бета-1-
ингибирующую   активность   (метопролол,   атенолол).   Некоторые   из   этих

препаратов   (окспренолол,   алпренолол,   пиндолол,   ацебутолол,   талинолол)
обладают   симпатомиметической   активностью,   что   позволяет,   хотя   и
незначительно,   расширить   сферу   применения   бета-адреноблокаторов   при
сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме.

В результате блокады бета-адренорецепторов сердца снижается

частота   сердечных   сокращений   (ЧСС)   и   уменьшается   сократительная
способность   миокарда   (хинидиноподобное   действие).   Это   приводит   к
уменьшению   сердечного   выброса.   Снижение   сократимости   миокарда,
торможение   центральных   адренергических   влияний   (для   веществ,
проникающих через ГЭБ) и антирениновое действие препаратов вызывают
снижение систолического, а затем и диастолического давления.

При   использовании   неселективных   (и   селективных   в   больших

дозах)     бета-адреноблокаторов   могут   возникать   спазм   бронхов   и
гипергликемия  вследствие блокады бета-2-адренорецепторов.

Для   практического   применения   имеют   значение   следующие

фармакологические

 

особенности

 

бета-адреноблокаторов:

кардиоселективность,  

  наличие   симпатомиметической   активности,

хинидиноподобное действие и  продолжительность эффекта.

Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении

больных   стенокардией,   страдающих   хроническими   обструктивными
заболеваниями дыхательных путей, поражениями периферических артерий,
сахарным   диабетом.   Средства,   обладающие   симпатомиметической
активностью, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в
покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект (главным образом  на
высоте физической нагрузки), что имеет значение для больных стенокардией
с наклонностью к брадикардии.

При приеме внутрь бета-адреноблокаторы снижают АД в течение

нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только
через 2 – 3 недели.

Одно   из   привлекательных   свойств   бета-адреноблокаторов   –

постоянство   их   гипотензивного   эффекта,     который   мало   зависит   от
физической   активности,     положения   тела,   температуры   и   может
поддерживаться   при   приеме   достаточных   доз   препаратов   в     течение
длительного времени (10 лет).

Применяя   бета-адреноблокаторы   в   качестве   гипотензивных

средств,   следует учитывать, что при этом отсутствует  корреляция между
концентрацией   в   крови,   выраженностью   и   продолжительностью   их
гипотензивного   действия.   Поэтому   рекомендуемые   дозы,   например,
пропранолола при   артериальной гипертонии обычно не превышают 240 –
480 мг/сут. Увеличение его доз редко вызывает усиление побочных действий.

При   монотерапии   пропранолол   эффективен   только   у   50%

больных с мягкой гипертензией. Чем выше возраст больных, тем она менее
целесообразна.

Дозу   бета-адреноблокаторов   приходится   подбирать

индивидуально,     руководствуясь   получаемым   клиническим   эффектом,
изменением   ЧСС   и     уровнем   АД.   Подобранную   дозу   при   отсутствии
побочных явлений назначают длительное время в качестве поддерживающей
терапии. Привыкания к бета-адреноблокаторам не наступает.

Неселективные бета-адреноблокаторы
ПРОПРАНОЛОЛ 
НАДОЛОЛ 
ПИНДОЛОЛ 

Селективные бета-адреноблокаторы
МЕТОПРОЛОЛ 
АТЕНОЛОЛ 

Противопоказания   к   применению:   нельзя   применять   бета-

адреноблокаторы   при   выраженной   брадикардии   (менее   50   уд/мин),
артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), тяжелой
обструктивной   дыхательной   недостаточности,   бронхиальной   астме,
астмоидных   бронхитах,   синдроме   слабости   синусового   узла,   нарушениях
атриовентрикулярной проводимости.

Относительные противопоказания: язвенная болезнь желудка   и

двенадцатиперстной   кишки,   сахарный   диабет   в   стадии   декомпенсации,
нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность
кровообращения (при начальных проявлениях допускается назначение бета-
адреноблокаторов в сочетании с диуретиками, сердечными   гликозидами и
нитратами), беременность.

Контроль

 

за

 

терапией

 

бета-

адреноблокаторами. 

Лечение     бета-адреноблокаторами   необходимо   проводить   под

контролем следующих показателей. Частота сердечных сокращений через 2
часа после приема очередной дозы не должна быть меньше 50 – 55 уд/мин.
Снижение   АД     контролируется   появлением   субъективных   симптомов
(головокружение,  общая слабость, головная боль) или непосредственным его
измерением.     Удлинение   интервала   Р–Q   на   ЭКГ   указывает   на   возникшие
нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Необходимо   тщательно   следить,   не   появились   ли   одышка,

влажные  хрипы в легких, контролировать сократительную функцию сердца
с   помощью   эхокардиографии.   При   их   появлении   необходимо   отменить
препарат   или   уменьшить   дозировку,   добавить   сердечные   гликозиды   и
диуретики,   что   позволит   предупредить   развитие   левожелудочковой
недостаточности.