Том 3. Справочник по кожным болезням - часть 399

При   назначении   тербинафина   следует   учитывать   его   возможное  взаимодействие  с
препаратами,   метаболизируемыми   печенью.  Рифампицин  снижает,   а  циметидин  и
терфенадин увеличивают концентрации тербинафина.
Наиболее   распространенные   побочные   эффекты   при   лечении   тербинафином   включают
тошноту,   ощущение   переполнения   или   боль   в   животе,   иногда   снижение   аппетита.
Описаны потеря или изменение вкуса во время лечения. Помимо диспепсических явлений,
при   лечении   тербинафином   может   развиться   крапивница.   Токсические   эффекты   —
гепатотоксичность,   агранулоцитоз,   повреждения   органа   зрения   и   некоторые   другие
встречаются   очень   редко.   Не   следует   назначать   тербинафин   лицам   с   заболеваниями
печени.   При  почечной   недостаточности  следует  снизить  дозу  тербинафина   наполовину
при   клиренсе   креатинина,   превышающем   50   мл/мин.   Тербинафин   не   назначают
беременным и кормящим матерям.

4.2.1.3. Кетоконазол (низорал, ороназол)

Этот синтетический препарат из класса азолов стали применять в лечении микозов с конца
70-х годов.
Кетоконазол   обладает  широким   спектром  действия.   Средняя   МПК   для   дерматофитов
составляет около 0,1—0,2 мг/л, для Candida albicans — около 0,5 мг/л. Многие плесневые
грибы — возбудители недерматофитного онихомикоза устойчивы к кетоконазолу.
Кетоконазол  не полностью всасывается  в желудочно-кишечном тракте. Всасывание хуже
при   сниженной   кислотности  и   улучшается   при   приеме   с   пищей.   Прием   200   мг
кетоконазола приводит к созданию пиковой концентрации в плазме около 3 мг/л, прием
400   мг   —   5—6   мг/л.   Эти   концентрации   превышают   МПК   для   чувствительных
возбудителей.
В   крови   кетоконазол   почти   полностью   связывается   с   белками   плазмы,   интенсивно
метаболизируется в печени. Метаболиты неактивны, большая часть их выводится с калом.
Кетоконазол обладает высоким сродством к кератину. В ногти препарат попадает через
матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день от начала лечения. Хотя
кетоконазол, по-видимому, задерживается в ногте на некоторое время после прекращения
лечения, кинетика препарата в ногте исследована недостаточно.
Кетоконазол для приема внутрь выпускается в таблетках по 200 мг, в упаковке 10, 20 или
30 таблеток.
При онихомикозах кетоконазол назначают в дозе 200 мг/сут. Препарат лучше принимать
во   время   еды.   Лечение   занимает  4—6   мес  при   онихомикозах   кистей   и  8—12   мес  при
онихомикозах стоп.

Детям с массой тела от 15 до 30 кг кетоконазол назначают по 100 мг (полтаблетки).
Детям с большей массой тела дают полную дозу. В целом не следует применять
кетоконазол для лечения онихомикозов у детей.
При   назначении   кетоконазола   необходимо   учитывать   его   возможное
взаимодействие  со   многими   препаратами.  Антациды  и   средства,   снижающие
желудочную   секрецию,   препятствуют   всасыванию   кетоконазола.   Кетоконазол
увеличивает   период   полужизни   антигистаминных   средств  терфенадина,
астемизола, а также цизаприда; совместное использование этих препаратов может
привести   к   развитию  аритмии.   Кетоконазол   увеличивает   период   полужизни
мидазолама,  триазолама,  циклоспорина  и   потенцирует   эффект   непрямых
антикоагулянтов.   Концентрации   кетоконазола   снижаются   при   его   назначении   с
рифампицином и изониазидом, изменяются при использовании с фенитоином.
Распространенные   побочные   эффекты   кетоконазола   включают  тошноту,   реже
рвоту, снижение аппетита. Принимая препарат во время еды или на ночь, можно

избежать этих явлений.
Основной   токсический   эффект   кетоконазола   состоит   в   его   действии   на  печень.
Повышение концентрации печеночных трансаминаз в ходе лечения наблюдают у 5
—10% больных, принимающих кетоконазол. Если эти явления становятся постоян-
ными  или усиливаются,  препарат  надо отменить.  Тяжелые повреждения печени
встречаются   редко,   но   при   длительном   лечении   онихомикоза   их   вероятность
увеличивается.   Влияние   кетоконазола   на   метаболизм   стероидов   в   организме
человека   может   обусловить   изменения   уровней   холестерина   и  стероидных
гормонов в крови, но клинически эти изменения никак не проявляются. Не следует
назначать кетоконазол беременным и кормящим матерям.

4.2.1.4. Итраконазол (орунгал)

Этот   синтетический   препарат   из   класса   азолов   стали   использовать   в   лечении
онихомикозов с начала 90-х годов.
Спектр   действия   итраконазола  самый   широкий  среди   всех   противогрибковых
средств для приема внутрь. Итраконазол действует на дерматофиты (со средней
МПК  около 0,1  мг/л),   разные  виды  Candida  (с  МПК  в  пределах  0,1—1  мг/л)  и
многие плесневые грибы, встречающиеся при онихомикозах.
Итраконазол  не   полностью   всасывается  в   желудочно-кишечном   тракте.
Всасывание препарата хуже при низкой кислотности, но существенно улучшается
при приеме с пищей. После приема 100 мг препарата максимальные концентрации
в плазме составляют 0,1—0,2 мг/л, повышаясь до 1 мг/л при приеме 200 мг и до 2
мг/л   при   приеме   400   мг.   Это   превышает   МПК   для   большинства   грибов-
возбудителей.
В крови итраконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно
метаболизируется   в   печени.   Основным   метаболитом   является
гидроксиитраконазол, по активности не уступающий итраконазолу. Большая часть
метаболитов выводится с калом.
Кератофильность итраконазола обеспечивает его высокие концентрации в коже и
ногтях,   в   4   раза   превышающие   плазменные.   На   дистальных   концах   ногтевых
пластинок итраконазол можно обнаружить уже через 1 нед лечения. В ногтевую
пластинку итраконазол проникает как через матрикс, так и сразу через ногтевое
ложе.   В   матриксе   препарат   накапливается   и   выводится   только   при   отрастании
новой ногтевой пластинки, поэтому  эффективная концентрация  препарата после
его отмены поддерживается в ногтях на руках в течение еще 3 мес, а на ногах — в
течение 6-9 мес при 3-месячном курсе лечения.

Итраконазол для приема внутрь выпускается в капсулах, содержащих  100

мг препарата, в упаковке 4 или 15 капсул.
Возможно  лечение  онихомикозов   короткими   курсами  по   200   мг   итраконазола
каждый   день   в   течение   3  мес.   В  последние   годы   большее   признание   получила
методика пульс-терапии, когда итраконазол назначают по 400 мг/сут (на 2 приема)
в течение 1 нед. При лечении инфекций на руках назначают 2 курса пульс-терапии
по   однонедельному   курсу   каждый   месяц.   При   лечении   инфекций  на   ногах
назначают   3   или   4  курса   в   зависимости   от   формы   и   тяжести   поражения.
Принимать   итраконазол   следует  во   время   еды,  на   1   прием   не   более  200   мг  (2
капсулы).   Поскольку   опыт   применения   итраконазола   в   педиатрии   ограничен,

рекомендации по дозировке препарата у детей не выработаны.
При   назначении   итраконазола   учитывают   риск   взаимодействия   с   другими
препаратами. Антациды и средства, снижающие секрецию желудка, препятствуют
всасыванию   итраконазола.   Не   следует   назначать   итраконазол   вместе   с
астемизолом,  

терфенадином  или  цизапридом  из-за   возможности   развития  аритмии.

Итраконазол также увеличивает период полужизни  мидазолама  и триазолама,  дигоксина,
циклоспорина,   потенцирует   действие   непрямых  антикоагулянтов.  Рифампицин  и
фенитоин снижают концентрации итраконазола.
Наиболее распространенные побочные эффекты — тошнота, дискомфорт в эпигастрии и
боли   в   животе,  запоры.   У   незначительной   части   больных   отмечается   преходящее
повышение   концентрации   печеночных  трансаминаз.   Если   она   не   снижается   или
появляются симптомы гепатита, то лечение прекращают. Итраконазол лучше не назначать
пациентам с заболеваниями печени. В указанных дозах Итраконазол не оказывает ника-
кого   влияния   на   метаболизм   стероидных   гормонов.  Беременным  и   кормящим   матерям
лечение онихомикозов итраконазолом не проводится.

4.2.1.5. Флуконазол (дифлюкан)

Флуконазол   —   препарат   из   класса   азолов,   был   получен   в   1982   г.   При

онихомикозах его стали использовать в последние годы.
Спектр действия у флуконазола широкий. МПК для дерматофитов составляет до 1 мг/л,
для  Candida  albicans  —  0,25   мг/л.   Активность   флуконазола   в   отношении   разных
плесневых грибов, по-видимому, меньше, чем в отношении дрожжевых.
Флуконазол   почти  полностью   всасывается  в   желудочно-кишечном   тракте.   При   приеме
внутрь 50 мг препарата максимальная концентрация в плазме составляет около 1 мг/л, при
повторном   назначении   она   достигает   2—3   мг/л.   Это   превышает   МПК   для   многих
чувствительных грибов.
В   плазме   крови   с   белками   связывается   не   более   12%   препарата,   основное   количество
находится   в   свободной   форме.   Флуконазол   весьма   слабо   метаболизируется   печенью,
выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Выведение препарата зависит
от скорости клубочковой фильтрации.
В   коже   и   ногтях   создаются   высокие   концентрации   флуконазола.  Гидрофильность
флуконазола,   находящегося   в   свободной   форме,   позволяет   ему  быстро   проникать   в
ногтевую   пластинку  через   ложе   ногтя.   В   ногтевой   пластинке   флуконазол   можно
обнаружить уже спустя несколько часов после приема. Флуконазол обладает некоторой
кератинофильностью и выводится из рогового слоя медленнее, чем из плазмы.

Для   приема   внутрь   препарат   выпускается   в   виде   покрытых   желатиновой
оболочкой капсул по 50, 100, 150 или 200 мг, в упаковке 1, 7 или 10 капсул.
В лечении онихомикозов флуконазол применяют по схеме пульс-терапии, назначая
150   мг   (однократно)   в   неделю.   Продолжительность   такой   терапии   зависит   от
формы и локализации онихомикоза: около 6 мес при поражении ногтей на руках,
до   12   мес   —   на   ногах.   За   рубежом   используется   схема   пульс-терапии   с
назначением  300 мг в неделю  (2 капсулы по 150 мг) в течение  9 мес. Дозы для
детей не должны превьшать 3—5 мг/кг в неделю.
Следует принимать в расчет возможное взаимодействие флуконазола с другими
препаратами.   Не   следует   назначать   флуконазол   одновременно   с  цизапридом.
Флуконазол   увеличивает   период   полувыведения  гипогликемических  средств   —
глибенкламида,  хлорпропамида,  толбутамида,   потенцирует   действие   непрямых

антикоагулянтов,   увеличивает   концентрации  фенитоина  и  циклоспорина.
Рифампицин снижает концентрации флуконазола.
При назначении флуконазола длительными курсами в больших дозах учитывают
состояние функции почек.
Побочные   эффекты   включают  тошноту  и   ощущение   дискомфорта   в   животе.
Лечение онихомикоза небольшими дозами флуконазола 1 раз в неделю обычно не
сопровождается никакими побочными и токсическими явлениями.

4.2.2. Выбор препарата

Подбирая   средство   для   системного   лечения   онихомикоза,   нужно   помнить,   что
каждый   препарат   может   обеспечить   излечение   при   обоснованном   и   разумном
назначении.
Главным   критерием,   определяющим   выбор   системного   препарата,   мы   считаем
спектр его действия. Спектр должен включать грибы, выделенные из пораженных
ногтей.   В   связи   с   этим   этиология   онихомикоза,   по   данным   культурального
исследования,   должна   быть   известна   врачу.   Если   этиология   неизвестна   или
выделено несколько грибов, назначают препарат широкого спектра, включающего
и дерматофиты, и грибы рода Candida, и плесневые недерматофитные грибы (табл.
4.2.1).

Спектр действия и показания к применению средств системной терапии онихомикозов

Препарат

Дерматофиты

Candida spp.

Плесневые грибы

Гризеофульвин

+

-

-

Тербинафин

+

-

-

Кетоконазол

+

+

-

Итраконазол

+

+

+

Флуконазол

+

+

-

При   известной   этиологии   выбор   препарата   определяется   видом   выделенного   в
культуре гриба. 

При

 

онихомикозе,

 

вызванном

 

только

дерматофитами,   назначают

 тербинафин   или

гризеофульвин. 

При онихомикозе, вызванном фибами Candida, и при

кандидозной   паронихии   показаны

 итраконазол,

кетоконазол или флуконазол. 

При онихомикозе, вызванном  плесневыми грибами-

недерматофитами, используют итраконазол.

Вторым критерием мы считаем клиническую форму онихомикоза, тяжесть

и локализацию поражения. При лечении грибковых инфекций, поражающих ногти
на   ногах,   с   выраженным   гиперкератозом   и   вовлечением   матрикса,   требуется
продолжительное лечение. В этих случаях Гризеофульвин или кетоконазол часто
оказываются неэффективными и небезопасными в смысле побочных и токсических
явлений.  При   онихомикозах   пальцев   ног   препаратами   выбора   являются
итраконазол и тербинафин.
Если  все  же  приходится  назначать  Гризеофульвин  и  кетоконазол,   то  системное
лечение ими лучше сочетать с местной терапией противогрибковыми средствами,
удалением пораженной ногтевой пластинки. Это повышает эффективность лечения
и помогает сократить его продолжительность.
Третьим критерием являются безопасность лечения, риск возникновения побочных
и токсических эффектов. Вопросы безопасности рассмотрены ниже.

4.2.3. Продолжительность лечения

Продолжительность   лечения   онихомикозов   зависит  от   скорости   роста

ногтя.   Скорость   роста   определяется   локализацией   (ногти   на   ногах   растут
медленнее), возрастом больного и сопутствующими заболеваниями — у пожилых
и ослабленных пациентов, лиц с хроническими  системными  заболеваниями или
предшествовавшей патологией ногтей они растут медленнее.
В среднем здоровые ногти на руках отрастают заново за 4—6 мес, на ногах — за 12
—18 мес. Эти сроки определяют продолжительность лечения  гризеофульвином и
кетоконазолом, а также флуконазолом.
Тербинафин и в большей степени итраконазол способны накапливаться в ногте и
долго задерживаться в нем после отмены лечения. Это позволяет сокращать срок
лечения, применяя короткие курсы, схемы интермиттирующей терапии и  пульс-
терапии.   Однако   рекомендованная   для   таких   схем   продолжительность   лечения
является лишь ориентировочной, в ряде случаев при поражении ногтей на ногах с
выраженным   гиперкератозом   или   дистрофическими   явлениями   лечение
приходится продлевать.

4.2.4. Методики назначения препаратов

Существуют 4 схемы назначения системных препаратов при онихомикозе.

1.   Стандартная   схема

,   предусматривающая   ежедневный   прием   обычной   дозы

препарата   в   течение   всего   периода   лечения.   Продолжительность   лечения
соответствует   времени   отрастания   ногтевой   пластинки.   По   этой   схеме   можно
назначать любой системный препарат.

2.   Укороченная   схема

,   при   которой   срок   лечения   короче   времени   отрастания

ногтя. Лечение проводится обычными или увеличенными дозами. По этой схеме
можно   применять  итраконазол   и   тербинафин,   способные   долгое   время
задерживаться в ногтях после прекращения лечения.

3.   Интермиттирующая

,   или   прерывистая,   схема   предусматривает   назначение

обычной   или   увеличенной   дозы   препарата   несколькими   короткими   курсами.
Интервалы   между   этими   курсами   равны   продолжительности   самих   курсов,
например  недельный   курс   с   недельным   интервалом.   По   такой   схеме   можно
применять

 итраконазол 

и

 тербинафин,   накапливающиеся   и   надолго

задерживающиеся   в   ногтях,   а   в   принципе   —   все   липофильные   препараты.
Прерывистая схема пока не получила широкого признания.

4. Схема пульс-терапии

. По этой схеме увеличенную дозу препарата назначают

короткими курсами с интервалами, превышающими длительность самих курсов.
Лечение может быть коротким, как при использовании итраконазола, или соответ-
ствовать   времени   отрастания   ногтевой   пластинки,   как   при   использовании
флуконазола.
Наиболее   распространенные,   используемые   во   всем   мире   схемы   назначения
препаратов приведены в табл. 4.2.2.

Таблица 4.2.2 Основные схемы назначения системных противогрибковых препаратов

Препарат

Схема

Суточ
ная
доза,
мг

Продолжительность
курса, мес

ногти рук ногти ног

Гризеофуль-
вин

Стандартная*

1000

4-9

6-18

Ламизил
Тербинафин

Укороченная

250

1,5

3-4

Низорал
Кетоконазол

Стандартная

200

4-6

6-18

Орунгал
Итраконазол

Пульс-терапия   1
нед   в месяц

400

2

3-4

Укороченная

200

2

3-4

Дифлюкан
Флуконазол

Пульс-терапия   1
день
в неделю

150

4-6

9-12

* 

В практике отечественных дерматологов принято изменять схему в ходе лечения гризеофульвином: в 1-й

месяц 1000 мг препарата назначают каждый день, во 2-й месяц — через день, в 3-й и остальные — 1 раз в 3
дня.

 

Преимуществом схем короткой, прерывистой терапии и пульс-терапии являются

их   безопасность   в   смысле   побочных   и   токсических   эффектов   и   удобство   для
пациента   при   сохранении   высокой   эффективности.   Однако  

стандартная   схема

лечения любым препаратом дает статистически лучшие показатели излеченности

.

4.2.5. Безопасность лечения

Безопасность, т.е. отсутствие серьезных побочных и токсических эффектов

препарата, — одно из главных требований к любой системной терапии. Прежде
всего следует сказать, что ни один из применяемых противогрибковых средств не
лишен   побочного   и   токсического   действия.   В  целом   при   разумном   назначении
препаратов все эти побочные  эффекты преходящи,  не  представляют  угрозы  для
жизни   и   здоровья   пациента   и   почти   всегда   легко   переносятся.   Тяжелые
расстройства,   осложняющие   лечение   системными   препаратами,   очень   редки   и
относятся либо к анафилаксии, либо к идиосинкразии.

По   фармакокинетическим   свойствам,   определяющим   распределение   и

метаболизм   препарата   в   организме   пациента,   а   значит,   и   возможность   тех   или
иных   побочных   эффектов,   все   представленные   в   табл.   4.2.2   препараты   можно
разделить   на   2   группы.   К   одной   группе   относятся   липофильные   препараты:
гризеофульвин,   тербинафин,   кетоконазол   и   итраконазол.   Они   не   полностью
всасываются   в   кишечнике,   в   крови   находятся   преимущественно   в   связанной   с
белками   плазмы   форме,   накапливаются   в   тканях,   подвергаются   интенсивному
метаболизму   в   печени   и   выводятся   в   измененной   форме.   Единственным   пред-
ставителем другой группы является гидрофильный препарат флуконазол.

Общие   фармакокинетические   свойства   обусловливают   некоторые  общие

для всех перечисленных препаратов побочные эффекты.

Так, всасывание в пищеварительном тракте всех 4 липофильных препаратов

может   осложняться  диспепсическими  явлениями:   тошнотой,   ощущением
дискомфорта в животе, иногда болью, рвотой. Интенсивный метаболизм в печени
предопределяет   возможность  гепатотоксических  эффектов,   проявляющихся
повышением   концентрации   печеночных   трансаминаз,   щелочной   фосфатазы.   Все
эти эффекты можно предотвратить назначением терапевтических доз препаратов
строго по показаниям с соблюдением рекомендованной методики применения.

Флуконазол   —   относительно   безопасный   препарат,   свидетельством   чему

служит большой опыт его применения при глубоких микозах. Побочные эффекты
флуконазола также схожи с таковыми остальных препаратов — диспепсические
явления и очень редкие случаи токсического гепатита. Особенности побочного и
токсического   действия   каждого   из   включенных   в  табл.   4.2.2   противогрибковых
средств показаны выше в описании этих препаратов.

Следует   признать,   что   риск   токсического   действия   зависит   от

эффективности препарата. Чем меньше эффективность препарата, тем большие его
дозы   приходится   назначать.   Вероятность   токсических   влияний   зависит   и   от
особенностей фармакокинетики. Препараты, обладающие высоким сродством к ке-
ратину, накапливающиеся в ногтях, можно назначать более короткими курсами.
Чем короче срок лечения, тем меньше вероятность нежелательных эффектов.

Рекомендации по безопасному применению противогрибковых пре-

паратов:



наименее опасны схемы пульс-терапии, прерывистые и укороченные схемы;



назначение препарата должно быть этиологически обосновано. 



Если спектр действия препарата не включает выделенного возбудителя, не
следует назначать его даже и в больших дозах; 



продолжительность лечения традиционными средствами можно уменьшить,
применяя комбинированную терапию или прерывистую схему; 



следует учитывать взаимодействие с другими препаратами; 



ни   один   системный   препарат   не   следует   назначать   пациентам   с
заболеваниями печени; 



ни   один   системный   препарат   не   следует   назначать   при   беременности   и
лактации.

Невысокая   эффективность   и   относительно   малая   способность   накапливаться   в
ногтях   обусловливают  больший   риск   применения   традиционных   системных
средств гризеофульвина и кетоконазола. Эти препараты назначают по стандартной
схеме на срок до 1 года, иногда дольше. Частота побочных и токсических эффектов
наибольшая   при   использовании   именно   гризеофульвина   и   кетоконазола.   С
появлением   современных   противогрибковых   средств   ни   гризеофульвин,   ни
кетоконазол не рекомендуют применять в качестве монотерапии онихомикозов.

Если в арсенале врача нет других препаратов, кроме  гризеофульвина или

кетоконазола, ему следует подумать о том, как сделать лечение этими средствами
безопасным при сохранении эффективности. Есть два решения задачи. Во-первых,
можно   сократить   срок   лечения,   а   заодно   и   повысить   его   эффективность   путем
комбинированной   терапии   с   использованием  местных  противогрибковых
препаратов   и   вспомогательных   средств.   Во-вторых,   можно   применить
прерывистую  схему, периодически (не дольше 1 нед) давая организму пациента
отдохнуть и также сочетая системную терапию с активным местным лечением.

Возможность   взаимодействия   противогрибковых   средств   с   другими

системными   препаратами   следует   учитывать   всегда.   При   назначении   препарата
нужно внимательно ознакомиться с аннотацией или обратиться к этому разделу
нашей книги.

Главные   противопоказания   к   системной   терапии  онихомикозов   —

заболевания  печени  и  беременность.   Ни   один   из   системных   противогрибковых
препаратов   лучше   не   назначать   больным   с   заболеваниями   печени   или
гепатотоксическими   реакциями   в   анамнезе.   Если   в   ходе   лечения   появляются
стойкие   клинические   или   лабораторные   признаки   нарушения   функции   печени,
лечение прекращают.

При назначении любого препарата ежедневно на срок более 1 мес следует

регулярно определять показатели функции печени — содержание аминотрансфераз
и   щелочной   фосфатазы  (табл.   4.2.3),   начиная   с   контрольного   исследования   до
начала терапии.
При   нарушенной   функции   почек,   снижении   скорости   клубочковой   фильтрации