наблюдаться у больных с гипоальбуминемией, при которой рекомендуется использовать
меньшие дозы препарата.
Метаболизм ГК происходит в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Менее 15% ГК
выводится в неизмененном виде с мочой. При увеличении объема распределения и
концентрации препарата происходит увеличение его клиренса. Однако нарушение общего
клиренса заметно только при использовании высоких концентраций преднизолона (около 70 мг/
сут). Факторы, приводящие к снижению клиренса ГК включают печеночную и почечную
недостаточность, пожилой возраст больных (более 65 лет), сочетанное использование
некоторых препаратов (кетоконазол, оральные контрацептивы и др.). Увеличение клиренса
наблюдается у лиц, длительно получающих ГК, страдающих гипертиреозом, а также при
использовании некоторых лекарственных препаратов (фенитоин, рифампин и барбитураты и
др.). ГК в основном различаются по продолжительности биологических эффектов и по
соотношению между глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностями.
Используемые в клинике ГК условно подразделяются на препараты короткого, среднего и
длительного действия. Это деление основывается на продолжительности супрессии АКТГ после
однократного приема препарата в дозе, эквивалентной 50 мг преднизона. Продолжительность
полужизни кортизола в плазме составляет 80 - 115 мин, а для других ГК этот показатель
составляет 30 мин для кортизола, 3,4 - 3,8 ч для преднизона, 2,2 - 3,5 ч для преднизолона, 1,3 -
3,1 ч для МП, 1,8 - 4,7 ч для дексаметазона. Различия в длительности полужизни ГК зависят от
фармакокинетики препаратов, которая в свою очередь тесно связана с используемыми дозами
ГК. Изменение кинетики ГК в зависимости от дозы является следствием нелинейного
связывания ГК с белками плазмы: при увеличении дозы увеличивается количество не связанных
с белком ГК. Связь между длительностью полужизни и биологической активностью также не
является абсолютной. Например, преднизолон и дексаметазон имеют одинаковую
продолжительность полужизни, но дексаметазон обладает более выраженной
глюкокортикоидной активностью. На основании данных о длительности супрессии АКТГ, ГК
подразделяются на 2 основные группы (
таблица 1
).
В первую группу входят короткоживущие ГК (кортизон, гидрокортизон, преднизон,
преднизолон, метилпреднизолон), после приема которых активность АКТГ восстанавливается
через 24 - 36 ч. Во вторую группу включены ГК со средним по длительности периодом
полужизни (триамцинолон), которые подавляют АКТГ на 48 ч, и длительноживущие ГК
(дексаметазон и бетаметазон), подавляющие АКТГ более чем на 48 ч. Очевидно, что
продолжительность супрессии синтеза АКТГ существенно превосходит время полужизни
препаратов в плазме. Следовательно, длительность действия ГК зависит не только от времени
или присутствия в циркуляции. Полагают, что ГК могут находится внутри клетки в связи с ГК-
рецепторами в течение определенного времени после их исчезновения из циркуляторного русла.
Кроме того, воздействие ГК на клетки ведет к серии событий, выраженность и последствия
которых прямо не зависят от биологического действия самих ГК. ГК хорошо всасываются в
ЖКТ. Как уже отмечалось, в норме кортизол и его синтетические аналоги в плазме быстро
связываются с кортикостероидсвязывающим белком (транскортин), который относится к
фракции a-глобулинов и обеспечивает доставку ГК к клеткам. При этом связанные с
транскортином ГК не обладают биологической активностью. Часть ГК (10 - 15%) связывается с
альбумином. Таким образом, только небольшая часть ГК остается в свободной форме и
обеспечивает физиологическую и фармакологическую активность ГК. У здоровых людей
связывающая способность транскортина подвержена суточным колебаниям. У лиц, длительно
леченных ГК, связывание ГК с транскортином снижено, а нормальные суточные колебания
кортикостероидсвязывающей активности нивелируются. Следовательно, длительное лечение ГК
оказывает влияние не только на эндогенную секрецию стероидов, но и на транспорт ГК в
циркуляции. Существует несколько патологических состояний, которые могут негативно влиять
на фармакологические свойства ГК. Так, у больных с гипоальбуминемией наблюдается
увеличение частоты побочных эффектов на фоне терапии ГК, а у больных с циррозом печени
отмечено нарушение конверсии преднизона в преднизолон. Развитие гипертиреоза приводит к
снижению биодоступности ГК, обусловленное нарушением абсорбции и усилением
печеночного клиренса преднизолона. В то же время беременность не оказывает существенного
влияния на эффективность ГК терапии и не приводит к увеличению частоты побочных
эффектов. Хотя ГК проходят через плаценту, угнетения гипоталамо-гипофизарной оси и
развития синдрома Кушинга у плода не наблюдается. Терапия ГК не приводит к увеличению
частоты врожденных дефектов, хотя и может вызывать некоторое снижение массы плода.
Предполагается, что вследствие очень низкой концентрации ГК в молоке у кормящих матерей
прием этих препаратов матерями не вызывает серьезных нежелательных эффектов у