Том 1. Справочник по кожным болезням - часть 33

плацебо

только в
течение 1 нед

Jones, 1995

МП vs
плацебо

перекрестное

МП плацебо
только в
течение 3 нед

Необходимо иметь в виду, что эффективность ГК у разных больных может существенно
различаться. Если после 1 - 2 инъекций клиническое улучшение отсутствует или выражено в
минимальной степени, дальнейшее проведение локальной ГК-терапии в большинстве случаев
нецелесообразно.
Для повышения эффективности локальной терапии необходимо обеспечивать покой суставам, в
которые вводились ГК на срок не менее 48 - 72 ч. Лучше всего это достигается с помощью так
называемых "рабочих" ортезов, обеспечивающих возможность движения в суставе. Некоторые
авторы рекомендуют больным после введения ГК в нагрузочные суставы пользоваться
костылями или палкой в течение последующих трех недель.
Особое значение приобретает препарат дипроспан, который состоит из двух солей
бетаметазона. Первая составляющая - натрий-фосфатная соль бетаметазона обладает высокой
растворимостью, быстро гидролизуется и быстро всасывается, что обеспечивает быстрое
наступление эффекта (в течение нескольких часов). Другая составляющая (бетаметазона ацетат
или бетаметазона пропионат, напротив, характеризуется слабой растворимостью, медленным
гидролизом и всасыванием. Комбинация этих веществ обеспечивает, с одной стороны, быстрое,
с другой стороны, очень длительное действие препарата (до 30 - 35 дней), а общая длительность
эффекта может достигать 6 нед. Это отличает дипроспан от других пролонгированных
препаратов (кеналог или депомедрол), длительность эффекта которых составляет около 3 нед.
Следует также упомянуть другую важную особенность дипроспана - низкую концентрацию и
малую величину кристаллов. Так, концентрация кристаллов в 1 мл кеналога составляет 40,0; а в
1 мл дипроспана - 6,4, а их приблизительная величина - 12,0 мкм и 2 - 6 мкм соответственно.
Эти уникальные свойства расширяют показания для применения дипроспана в ревматологии.
Кроме того, именно этот препарат можно использовать для купирования атаки
микрокристаллических артритов.

Показания к локальной терапии РА

Способность ГК при внутрисуставном введении подавлять развитие синовита при РА
подтверждена во многих исследованиях. При PA грамотное использование инъекционной
терапии позволяет повысить качество жизни больных, сохранить функциональную активность
суставов, не допустить их деформацию и является важным компонентом программы лечения и
реабилитации больных этим заболеванием. Введение медленнодействующих препаратов
позволяет подавить ревматоидное воспаление в течение трех и более месяцев. Особенно
целесообразно применение инъекционной терапии на ранних сроках болезни, при наличии
противопоказаний к терапии "базисными" противоревматическими препаратами и НПВП.
Данные, касающиеся влияния внутрисуставных инъекций на прогрессирование суставной
деструкции противоречивы. По мнению J. Hollander (1969), внутрисуставные стероиды
оказывают в большей степени симптоматическое, чем "базисное" действие. При анализе
результатов 17-летнего наблюдения за больными, которым вводились ГК в коленные суставы,
признаки рентгенологического прогрессирования имели место более чем в половине случаев.
Примечательно, что сходные результаты получены и у больных с коксартрозом. В то же время,
по данным D. McCarty (1972), внутрисуставное введение ГК (триамсинолон гексацетонид) в
сочетании с шинированием суставов в течение трех недель (шина снималась один раз в день при
проведении лечебной физкультуры) позволяет замедлить рентгенологическое прогрессирование
в суставах кистей и лучезапястных суставах.
Таблица 3. Заболевания мягких тканей, требующие локальной терапии ГК

Плечо

Тендинит бицепса
Субакромиальный бурсит
Тендинит подостной мышцы
Периартрит (адгезивный капсулит, "замороженное
плечо")

Локоть

Латеральный эпикондилит ("теннисный" локоть)
Медиальный эпикондилит (локоть игрока в гольф)
Локтевой бурсит
Кубитальный туннельный синдром

Запястье и кисть

Ганглиит
Болезнь де Курвена (стенозирующий теносиновит
сухожилия короткой мышцы, отводящей большой палец
и длинного абдуктора большого пальца)
Щелкающие пальцы (стенозирующий лигаментит)
Туннельный запястный синдром

Область тазобедреного
сустава

Вертельный бурсит
Бурсит в области m. ileopsoas

Коленная область

Бурсит в области "гусиной лапки".
Препателлярный бурсит

Таз

Седалищный бурсит
Подвздошно-поясничный бурсит
Maralgia paraestetica

Спина, тулувище

"Триггерные" болезненные точки при фибромиалгии?
Узелки Стокмана (грыжевые пресакральные жировые
подушки)
Узелки Копемана (фиброзные узелки)

Стопа

Ахиллотендинит
Ахиллобурсит
Пяточный бурсит
Неврома Мортона
Тарзальный туннельный синдром

Основными показаниями и противопоказаниями к внутрисуставному введению ГК при РА
(

таблица 1

) (и в определенной степени при других заболеваниях) являются следующие.

Показания:
• Моно-, олигоартрит умеренной или высокой местной активности
• Преимущественное поражение одного или двух суставов при полиартрите
• При РА в начале базисной терапии при высокой местной активности
1 - 2 суставов
• При наличии противопоказаний для базисной терапии, в качестве временного паллиативного
метода
• Предотвращение деформаций, в качестве компонента программы реабилитации
Противопоказания:
• Локальная или системная инфекция
• Выраженная костная деструкция или некорригируемая статическая деформация сустава
(увеличение опасности инфицирования сустава или усугубления деструкции)
• Выраженный околосуставной остеопороз
• Сложный доступ к суставу
• Чрессуставной перелом
• Патология свертывания крови
• Неэффективность предыдущей внутрисуставной терапии (с учетом сроков развития и
продолжительности действия различных препаратов).

Микрокристаллические артропатии

При микрокристаллических артропатиях внутрисуставное введение ГК применяется редко.
Показанием для этой процедуры может являться резистентность к НПВП и колхицину, а также
наличие противопоказаний для применения этих препаратов. Препаратами выбора являются

производные бетаметазона (дипроспан), которые благодаря своим свойствам не вызывают
обострения артрита.

ДБСТ (СКВ и смешанное заболевание соединительной ткани и др.)

Показаниями для локальной терапии ГК являются такие варианты течения болезней, при
которых в клинической картине преобладают явления артрита, выраженность которого не
соответствует общей активности патологического процесса.

Травматические поражения суставов

Основным способом лечения травматических поражений суставов является применение холода,
иммобилизации с постепенным расширением двигательной активности. Однако длительная
иммобилизация (особенно плечевых и голеностопных суставов) может привести к нарушению
их функции. Внутрисуставное введение ГК позволяет сократить период иммобилизации и тем
самым предохранить нарушение функции суставов.

Остеоартрит

Внутрисуставное введение ГК при остеоартрите широко используется в клинической практике.
Согласно недавно проведенному опросу в США, 95% ревматологов когда-либо применяли
внутрисуставное введение ГК при ОА, а 53% часто прибегают к этой процедуре.
Однако результаты, касающиеся использования ГК при ОА противоречивы. Это, в первую
очередь, связано с гетерогенностью ОА и неодинаковой ролью воспалительного компонента в
развитии и прогрессировании ОА у разных больных и в различные фазы болезни. По данным
динамических рентгенологических и сцинтиграфических исследований заболевание
характеризуется волнообразным течением, у некоторых больных наблюдается стабилизация или
даже спонтанная положительная динамика суставного процесса, в частности болевого
синдрома.
Эффективность лечения частично зависит от типа пораженного сустава. Например, при
поражении плюснефалангового сустава первого пальца стоп, при котором практически
отсутствует утолщение синовиальной ткани и синовиальный выпот, но наблюдается
значительное сужение рентгенологической "суставной щели", введение ГК болезненно. Однако
через несколько часов обычно наблюдается существенное уменьшение болей, причем эффект
может сохраняться в течение многих месяцев. Напротив, при коксатрозе внутрисуставное
введение ГК бывает эффективным очень редко. При правильном введении препарата в полость
сустава через 12 - 14 часов наблюдается уменьшение болей, но эффект, как правило,
кратковременный (2 - 7 дней), что связывают с механической перегрузкой сустава. Повторное
введение ГК в тазобедренный сустав не целесообразно.
Результаты плацебо-контролируемых исследований внутрисуставного введения ГК при ОА
суммированы в

таблице 2

Как видно из

таблицы 2

, в большинстве случаев эффективность ГК в отношении снижения боли

была выше, чем плацебо, однако продолжительность анальгетического эффекта была
относительно короткой (не более трех недель). Широко обсуждается вопрос о возможности
прогнозирования эффективности ГК при ОА. Имеются данные о том, что наличие выпота в
полости сустава ассоциируется с более высокой эффективностью ГК. Однако другие авторы не
выявили определенной связи между эффективностью ГК и клиническими особенностями ОА,
включая наличие кристаллов или содержание лейкоцитов в синовиальной жидкости. Если
однократное введение ГК привело только к кратковременному эффекту, повторные введения
препарата требуют особых показаний. Это связано с тем, что причиной усиления болей может
быть не обострение синовита, а повреждение хряща, которое может прогрессировать при
повторных введениях ГК. Таким образом, отсутствие эффекта при однократном (максимум
двукратном) введении ГК является противопоказанием для дальнейших внутрисуставных
инъекций препарата. Некоторые результаты свидетельствуют о высокой эффективности
введения ГК при ОА большого пальца кисти.
Механизмы, определяющие эффективность ГК при ОА до конца не ясны. Наиболее вероятным
фактором является наличие воспалительного компонента при ОА. При изучении синовиальной
ткани выявляется гиперплазия синовии, инфильтрация мононуклеарными клетками, не
отличимая от таковой при РА, гиперэкспрессия онкопротеинов и NF-kB, миграция лейкоцитов в
полость суставов in vivo, увеличение концентрации СРБ, коррелирующее с прогрессированием
заболевания. Кроме того, как и при РА, при ОА наблюдается увеличение сывороточной
концентрации гиалуроновой кислоты, синтез которой in vivo синовиальными клетками
ингибируется ГК. При экспериментальном ОА выраженность воспаления коррелирует со
скоростью потери хрящевой ткани, а результаты клинических исследований свидетельствуют о
том, что наличие воспаления в коленном суставе сочетается с более неблагоприятным
клиническим исходом и рентгенологическим прогрессированием ОА. В ранних исследованиях

было показано, что введение ГК больным ОА приводит к снижению синовиальной
проницаемости, судя по клиренсу меченного 99Тс альбумина. Полагают также, что синтез
провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-1) играет важную роль в развитии болевого
синдрома при ОА. Известно, что ИЛ-1 индуцирует высвобождение протеолитических
ферментов (коллагеназа, стромелизин), простагландинов и активатора плазминогена,
принимающих участие в развитии боли. Такие медиаторы как брадикинин и гистамин обладают
способностью напрямую стимулировать первичные афферентные ноцицепторные волокна, а
простагландины, лейкотриены, ИЛ-1 и ИЛ-6 повышают чувствительность ноцицепторов к
механическим и другим болевым стимулам. Таким образом, ГК, подавляя синтез этих
медиаторов, могут оказывать прямое анальгетическое действие.
Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ГК могут оказывать
определенное модифицирующее влияние на течение ОА, предотвращая образование
остеофитов, разрушение хряща и повреждение хондроцитов. По данным J. Pellitier et al. (1995),
ГК вызывают зависимое от дозы снижение уровня стромелизина в хряще, сопровождающееся
снижением синтеза ИЛ-1 и экспрессии протоонкогенов (c-fos, c-myc) при экспериментальном
ОА. Сходные данные получены и у больных ОА. Однако в других исследованиях было
показано, что ГК не всегда оказывают хондропротективный эффект и в некоторых случаях их
введение может приводить к увеличению потери протеогликана хряща.

Синовит коленных суставов после артропластики тазобедренных суставов

Иногда после артропластики тазобедренного сустава развивается синовит коленного сустава
(как правило, транзиторный), обычно на противоположной стороне. Персистирование синовита
является показанием для локального введения ГК и, как правило, высокоэффективно.

Серонегативные спондилоартропатии

Поражения периферических суставов при серонегативных артропатиях (анкилозирующий
спондилоартрит, псориатический артрит, болезнь Рейтера, артрит при воспалительных
заболеваниях кишечника и др.) могут быть показанием для внутрисуставных введений ГК.
Однако при проведении локальной терапии необходимо иметь в виду возможность
сопутствующей патологии. Так, например, развитие синдрома Рейтера у больных СПИД
является противопоказанием для внутрисуставного введения ГК.

Периартрит плечевого сустава (адгезивный капсулит, "замороженное плечо")

При лечении этой патологии введение ГК внутрисуставно или в синовиальные сухожильные
влагалища (в сочетании с НПВП и физиотерапией) дает очень хороший клинический эффект.

Синдром Титце

Введение ГК и местных анестетиков является основным методом лечения синдрома Титце,
проявляющегося болью и припухлостью парастернальных областей - грудино-реберных
сочленений.

Поражение мягких тканей

Локальное введение ГК (иногда в сочетании с местными анестетиками) относится к числу
наиболее эффективных методов лечения воспалительных заболеваний мягких тканей (

таблица

Общие рекомендации

При проведении артроцентеза или инфильтрации мягких тканей требуется строгое соблюдение
правил асептики. Врач готовится к процедуре артроцентеза так же, как к спинномозговой
пункции. При соблюдении правил асептики ятрогенная инфекция наблюдается очень редко, в 1
- 2 случаях на 60 000 манипуляций. Однако в России частота септических артритов за 1988 -
1992 гг. возросла примерно в 12 раз по сравнению с предыдущими пятью годами, что связано с
бесконтрольным введением ГК.
Полагают, что при введении ГК в сустав у больных с интеркуррентной инфекцией создаются
предпосылки для образования очагов инфекции вне сустава, например возникновение
септического эндокардита. Необходимо иметь в виду, что больные хроническими
воспалительными ревматическими заболеваниями особенно предрасположены к развитию
септических гематогенных артритов. При введении ГК следует принимать во снимание риск
атрофии мягких тканей, некроза и атрофии нервных окончаний. Описаны больные, у которых
после проведения внутрисуставных манипуляций в мягких тканях остались фрагменты игл.
Таблица 4. Количество препарата ГК для внутрисуставного введения в различные
суставы

Размер суставов

Пример

Количество препарата

Крупные

Коленные/Голеностопные/
Плечевые

1 - 2 мл

Средние

Локтевые/Лучезапястные

0,5 - 1 мл

Мелкие

Межфаланговые/
Плюснефаланговые

0,1 - 0,5 мл

Хотя вопрос о том, какое количество препарата можно вводить в суставы различного размера
продолжает дискутироваться в литературе, существуют некоторые общие рекомендации,
касающиеся соотношения между размером сустава и количеством вводимого препарата
(

таблица 4

В мелкие суставы и влагалища сухожилий рекомендуется введение смеси ГК и анестетика
(лидокаин). Это позволяет предотвратить попадание большого количества препарата в
маленький объем воспаленных тканей и атрофию мягких тканей. По мнению некоторых
ревматологов, целесообразно вначале ввести ГК, а затем вновь наполнить шприц и ввести
анестетик. Это позволяет предотвратить появление перикапсулярных кальцинатов мелких
суставов. В любом случае необходимо учитывать возможность совместного применения
препаратов. ГК нельзя смешивать в анестетиками, содержащими консерванты. Кроме того,
введение смеси ГК и анестетика в сумку, синовиальное влагалище сухожилия или
периартикулярные ткани, обычно позволяет получить быстрый эффект, который связан именно
с действием анестетика, а не ГК. В этом случае больных необходимо информировать о
возможности кратковременного возобновления боли. Наконец, введение ГК и анестетика
позволяет снизить риск атрофии мягких тканей в месте инъекции. Для уменьшения болевых
ощущений в процессе проведения артроцентеза показано, кроме того, опрыскивание кожи в
месте предполагаемой инъекции местноанестезирующим веществом (хлорэтил).
В этом смысле отчетливо проявляется преимущество бетаметазона (дипроспана), содержащего
водорастворимый стероидный компонент. Форма препарата позволяет избегать применения
анестетика, так как быстро развивающийся противовоспалительный эффект снимает возможные
проявления микрокристаллического синовита.
До обработки сустава необходимо пометить место артроцентеза. Обычно это делается путем
надавливания на кожу в нужной точке шариковой ручкой с закончившейся красящей пастой,
после чего на коже остается вдавление, сохраняющееся в течение 5 - 15 минут. Этот прием
используется и при инфильтрации мягких тканей. Зона артроцентеза должна быть тщательно
очищена антисептиком (йодосодержащий раствор), необходимо использовать резиновые
перчатки, что позволит снизить риск заражения некоторыми инфекциями (гепатит В и С, ВИЧ).
Набор инструментов и материала для артроцентеза включает: этиловый спирт, раствор
антисептика (йод, иодопирон и т.п.), стерильные тампоны, марлевые салфетки, стерильные
шприцы 3, 10 и 20 мл, иглы, стерильные стеклянные и пластиковые пробирки,
гепаринизированные пробирки, чистые предметные стекла под микроскоп и покровные стекла,
раствор гепарина для добавления в пробирки при необходимости, маркер, планшеты со средой
для посева материала, в том числе для анаэробов, наборы для определения концентрации
глюкозы по экспресс-методу, перевязочный материал, этилхлорид в спрее, гемостатик,
анестетик - 1% лидокаин.
Пункция суставов (обычно крупных) проводится не только с лечебной, но и с диагностической
целью. Поэтому в распоряжении врача должны быть пробирки для забора синовиальной
жидкости на стерильность и других лабораторных исследований.

Нестероидные противовоспалительные препараты

естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс

фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением
развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50
различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП,
которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (

таблица 1

Таблица 1. Классификация НПВП

I. Производные кислот

1. Арилкарбоновые кислоты

Салициловая кислота:
• аспирин
• дифлунисал
• трисалицилат
• бенорилат
• салицилат натрия

Антраниловая кислота
(фенаматы)
• флуфенамовая кислота
• мефенамовая кислота
• меклофенамовая кислота

2. Арилалкановые кислоты

Арилуксусная кислота
• диклофенак
• фенклофенак
• алклофенак
•фентиазак
Гетероарилуксусная кислота
• толметин
• зомепирак
• клоперак
• кеторолак триметамин
Индол/инден уксусные кислоты
• индометацин
• сулиндак
• этодолак
• ацеметацин

Арилпропионовая кислота
• ибупрофен
• флурбипрофен
• кетопрофен
• напроксен
• оксапрозин
• фенопрофен
• фенбуфен
• супрофен
• индопрофен
• тиапрофеновая кислота
• беноксапрофен
• пирпрофен

3. Эноликовая кислота

Пиразолидиндионы
• фенилбутазон
• оксифенилбутазон
• азапропазон
• фепразон

Оксикамы
• пироксикам
• изоксикам
• судоксикам
• мелоксикам

II. Некислотные производные

• проквазон
• тиарамид
• буфексамак
• эпиразол
• набуметон

• флюрпроквазон
• флуфизон
• тиноридин
• колхицин

III. Комбинированные препараты

• артротек
(диклофенак+мизопростол)

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике
лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных,
страдающих различными заболеваниями внутренних органов.

Механизм действия

За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются
органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно
связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от
невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно
низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и
механизмам действия.
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких
концентрациях проявляют свое противовоспалительное анальгетическое и жаропонижающее
действие за счет подавления активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе
ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП
связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ, является общепринятой. Действительно,
практически все синтезированные в настоящее время НПВП in vitro блокируют ЦОГ в составе
ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других
ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А

липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь
может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у
больных, леченных НПВП, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-
лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВП
объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ
отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций
(пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение
клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НВП
•Синтез ПГ
•Синтез ЛТ

•Образование супероксидных радиаклов
•Высвобождение лизосомальных ферментов
•Активация клеточных мембран:
-ферменты
-NAPDH окисление
-фосфолипазы
-трансмембранный транспорт анионов
-захват предшественников ПГ
•Агрегация и адгезия нейтрофилов
•Функция лимфоцитов
•Синтез РФ
•Синтез цитокинов
•Метаболизм хряща
Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ
существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным
ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и
"нормальных" ПГ, регулирующих функцию желудка, почек и других органов. Но недавно были
открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза
ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными
провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ,
принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с
развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro,
показали, что некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как
другие в 10 - 30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Эти результаты хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как
позволяют объяснить особенности фармакологической активности НПВП и причины развития
некоторых побочных эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ.
Действительно, хорошо известно, что ПГЕ

и ПГI

оказывают протективное действие на

слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать желудочную секрецию соляной
кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что желудочно-
кишечные осложнения НПВП связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим
циклооксигеназным продуктом является тромбоксан А

, ингибиция синтеза которого НПВП

нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют
важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-
электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить к разнообразным
нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией.
Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает
существенно более низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими
препаратами по сравнению с НПВП, отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию
почек. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально
способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь,
вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных,
получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности.
Полагают, что гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития
сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта.
Известно, что ЛТВ4 вызывает активацию и гиперсекрецию лейкоцитарной молекулы адгезии
CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие
индуцированного НПВП изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним мощный
профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВП-индуцированных
гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов,
предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВП, ингибировать синтез
ЛТВ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки
новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит
подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой
токсичностью.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы НПВП при ревматических заболеваниях

Препарат

Диапазон доз (мг/день)

Кратность приема в течение

дня

Ацетилсалициловая кислота:

аспирин

1000 - 6000

2 - 4

холин салицилат магния

1500 - 4000

2 - 4

салсалат

1500 - 5000

2 - 4

дифлунизал

500 - 1500

меклофенамат натрия

200 - 400

Арилалкановая кислота:
ибупрофен

1200 - 3200

3 - 6

фенопрофен

1200 - 3200

3 - 4

кетопрофен

100 - 400

3 - 4

диклофенак

75 - 150

2 - 3

флурбипрофен

100 - 300

2 - 3

напроксен

250 - 1500

Индол/инденуксусная кислота:
индометацин

50 - 200

2 - 4

сулиндак

300 - 400

этодолак

600 - 120

3 - 4

Гетероарилуксусная кислота:
толметин

800 - 1600

4 - 6

кеторолак

15 - 150

Эноликовая кислота:
фенилбутазон

200 - 800

1 - 4

пироксикам

20 - 40

Нафтилалканоны:
набуметон

1000 - 2000

1 - 2

Оксазолпропионовая кислота:
оксапрозин

600 - 1200

Одним из первых НПВП, имеющего более высокую селективность в отношении ЦОГ-2 является
нимесулид (месулид). Почти все разрабатывающиеся в настоящее время новые селективные
ингибиторы ЦОГ-2 (NS-398, CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и Т-614)
являются химическими аналогами нимесулида. Нимесулид обладает примерно в 1,3 - 2,512 раз
более высокой активностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Этот препарат обладает
способностью зависимым от времени образом ингибировать активность ЦОГ-2 с образованием
вторичного медленно диссоциирующегося стабильного ("вторичного") комплекса фермент-
ингибитор, в то время как в отношении ЦОГ-1 он проявляет активность конкурентного
обратимого ингибитора ЦОГ. Эта уникальная особенность нимесулида в конечном счете и
является важным фактором, определяющим более высокую селективность препарата в
отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.
Оптимальная доза препарата у больных с остеоартритом, а также поражением мягких тканей
составляет 100 мг 2 раза в день, столь же эффективна как пироксикам (20 мг/сут), напроксен
(500 - 1000 мг/сут), диклофенак (150 мг/сут), этодолак (600 мг/сут).
Частота побочных эффектов нимесулида составляет 8,87%, в то время как у больных,
получавших другие НПВП, она достигает 16,7%.
Так, при анализе 22 939 пациентов с остеоартритом, леченных нимесулидом в дозе 100 - 400 мг/
сут в течение 5 - 21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов, главным
образом со стороны ЖКТ, наблюдалась только в 8,2% случаев. При этом развитие побочных
эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 0,2%, а серьезных
анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение)
зарегистрировано не было. Примечательно, что частота побочных эффектов у больных старше
60 лет не отличалась от таковой в общей популяции больных. При анализе результатов 151
клинического испытания нимесулида частота побочных эффектов составила 7,1% и не
отличалась от таковой в группе плацебо. Препарат крайне редко вызывает усиления
бронхоспазма у больных, получающих антиасматические препараты. В целом нимесулид очень
хорошо переносится больными с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к аспирину
или другим НПВП.
Таблица 3. Средний период полужизни различных НПВП

Препарат

Время полужизни, ч

Короткоживущие:
аспирин

0,25 (0,03)

диклофенак

1,1 (0,2)

этодолак

3,0; 6,5 (0,3)*

содержание .. 31 32 33 34 ..