Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 30

из трех следующих признаков: число гранулоцитов падает ниже
0,5

·10

9

/л, число тромбоцитов — ниже 20·10

9

/л, содержание ре-

тикулоцитов  составляет  менее 1%. При  постепенном  развитии

симптомов  уровень  гемоглобина  обычно  составляет  менее 70

г/л. В нейтрофилах может обнаруживаться токсическая  зерни-

стость и увеличенная активность щелочной фосфатазы. В пери-

ферической крови появляются  незрелые лейкоциты и нормобла-

сты. При умеренной  лейкопении  снижается  содержание  только

нейтрофилов, однако  в  тяжелых  случаях наблюдаются  лимфопе-

ния и моноцитопения. В трепанатах костного мозга в типичных

случаях  наряду  со  сниженной  клеточностью  выявляются  очаги

нормальной или повышенной клеточности. СОЭ ускорена. Иссле-

дования с

59

Fe 

позволяют выявить снижение клиренса и оборота

железа, уменьшение  захвата  железа  костным  мозгом, низкую

его  утилизацию и отсутствие  очагов  экстрамедуллярного  кро-

ветворения. При культивировании костного мозга в агаре об-

разуется мала колоний, однако их рост не нарушен.

Лекарства, вызывающие апластическую анемию
Апластическую  анемию  могут  вызывать  самые  разные

препараты, но  большинство  случаев  обусловлено  относительно

незначительным числом лекарств. Bottiger и соавт. (ШЖ») со-

общили  о  значительном  изменении  в  последнее  время  спектра

веществ, вызывающих апластическую анемию: если в 1966— 1970

гг. в  сообщениях  чаще  всего  фигурировали  оксифенбутазон,

левомицетин и бутадион, то в 1971—1975 гг. — сульфанилами-

ды, цитостатики и диакарб. Однако Timoney (1978) установил,

что бутадион и оксифенбутазон по-прежнему чаще всего фигу-

рировали  в  сообщениях, направленных  в  Исследовательский

центр ВОЗ в 1968—1975 гг.

Ниже  описаны  лекарственные  средства, вызывающие

аплазию, и  в  первую  очередь те  из  них, которые  обычно  на-

значают пожилым больным.

Антибактериальные средства

Левомицетин. Этот  препарат  оказывает  двоякое  дейст-

вие на костный мозг. Чаще всего он вызывает обратимое дозо-

зависимое  подавление костного  мозга  с преимущественным по-

ражением  эритроидных  клеток, а  иногда  также  тромбоцитов  и

гранулоцитов. Реже  развивается  необратимая, поздно  возни-

кающая  аплазия  костного  мозга, захватывающая  все  три  кле-

точных ростка и сопровождающаяся высокой смертностью.

Знание  об  опасности  этих  осложнений  стало  причиной

резкого  сокращения  перорального  и  парентерального  примене-

ния левомицетина. Однако случаи аплазии отмечались и после

местного  использования  левомицетина  в  виде  аэрозоля  или

применения  его  в  составе  глазных  мазей [Rosenthal,
Blackman, 1965; Abrams et al., 1980; Del Qiacco et al.,
1981]. 

Несмотря на то что ни один из пациентов не относился

к  числу  пожилых, эти наблюдения подчеркивают  необходимость

осторожного  применения  таких  местных  препаратов. Неясно,

как  при  местном  применении  развивается  системный  эффект.

Можно  предположить, что  он  является  следствием  всасывания

веществ  через  конъюнктиву  или  попадания  его  через  слезный

проток в желудочно-кишечный тракт.

Сульфаниламиды, пенициллины  и  метронидазол.

Эти

препараты иногда вызывают аплазию, в том числе у лиц пожи-

лого возраста (White et al., 1980].

Лекарства, применяемые для лечения ревматических бо-

лезней

Бутадион  и 

оксифенбутазон.

McCarthy, Chalmers

(1964), 

проанализировав связь бутадиона с аплазией костного

мозга, установили, что  большинство  случаев  приходится  на

женщин старше 60 лет. Эти больные, как правило, не принима-

ли  других  препаратов, способных  вызвать  аплазию. Позднее
Fowler (1967) 

пришел к заключению, что бутадион и оксифен-

бутазон у молодых пациентов чаще всего вызывают агранулоци-

тоз, а  у  пожилых — апластическую  анемию. Смертность  резко

увеличивается  с  возрастом, симптомы  поражения  развиваются

через  несколько  месяцев  от  начала  лечения. Inman (1977)

проанализировал истории болезни 269 пациентов, в свидетель-

ствах о смерти которых лекарственные препараты, как причина

аплазии  или  агранулоцитоза, не  упоминались. Он  обнаружил,

что 83 летальных  исхода (31%), по  всей  вероятности, были

обусловлены  приемом  лекарств, причем  в 128 случаях  смерть

была вызвана бутадионом и в 11 — оксифенбутазоном. И в этих

случаях смертность резко увеличивалась с возрастом, особен-

но  среди  пожилых  женщин. Избыточную  смертность  именно  в

этой  возрастной  группе  автор  не  связывает  ни  с  большим

употреблением лекарств, ни с тем фактом, что женщины живут

дольше мужчин.

Препараты золота. Взаимосвязь между аплазией костно-

го  мозга  и  приемом  препаратов  золота  была  изучена  Кау
(1973, 1976). 

У  большинства  пациентов  угнетение  костного

мозга развивалось после приема 450 мг золота, но в некото-

рых  случаях  достаточно  было  и  меньшей  дозы. Эозинофилия,

традиционно рассматриваемая как тревожный симптом, была об-

наружена лишь в немногих случаях. Это может частично объяс-

няться тем, что у таких больных лейкоцитарную формулу под-

считывали  нерегулярно. Кау  пришла  к  выводу, что  аплазия —

серьезное, но редкое осложнение терапии препаратами золота,

и  что  лучшими  способами  его  предотвращения  являются  регу-

лярный полный анализ крови и уменьшение дозы препаратов при

достижении клинической ремиссии.

D-

Пеницилламин. При  длительном  применении  он  может

вызывать уменьшение  числа  эритроцитов, нейтрофилов и тром-

боцитов [Dixon et al., 1975]. Кау (1979) при  описании 10

больных  с  панцитопенией, обусловленной  пеницилламином, от-

метила, что  доза  препарата  варьировалась  от 250 до 1000

мг/сут, составляя в среднем 615 мг/сут. Длительность лече-

ния равнялась 3—60 мес, в среднем — 10 мес. Возраст пациен-

тов колебался от 35 до 68 лет. Мнения о роли пеницилламина

в развитии аплазии у лиц,ранее получавших препараты золота,

противоречивы. Smith, Swinburn (1980) на  основании личного

опыта  считают, что  у  пациентов, ранее  перенесших  побочные

реакции  на препараты золота, частота  неблагоприятных реак-

ций  на  пеницилламин  не  увеличивается, и  что  риск  развития

таких реакций не возрастает при начале терапии пенициллами-

ном  в  течение 6 мес  после  прекращения  лечения  препаратами

золота. Однако  Кеап  и  соавт. (1980) полагают, что  вероят-

ность  развития  реакций  на  пеницилламин  выше  у  пациентов,

перенесших ранее реакции на препараты золота.

К  числу  других  противовоспалительных  средств, с  ко-

торыми может быть связано развитие аплазии, относятся индо-

метацин [Canada, Burka, 1968], сулиндак [Bennett et al.,
1980; Miller, 1980;, Sanz et al., 1980] 

и фенпрофен [Ashraf

et al, 1982].

Цитотоксические средства

Эти лекарства, в полном соответствии со своей приро-

дой, подавляют  функции  костного  мозга, поэтому  их  обычно

назначают в виде прерывистых курсов. Данная группа лекарств

включает алкилирующие вещества, такие как циклофосфан, мие-

лосан  и  мельфан; антиметаболиты, например  метотрексат  и

меркаптопурин; алкалоиды барвинка, в том числе винкристин и

винбластин.

Противосудорожные препараты

Производные  гидантоина  могут  вызывать  аплазию. Hu-

guley 

и  соавт. (1966) отметили, что, по  данным  регистра

Американской медицинской ассоциации, из 50 случаев аплазии,

связанных  с  приемом  противосудорожных  средств, 45 вызваны

дифенином  и  метилфенилэтилгидантоином. Gabriel и  соавт.
(1966) 

описали 16 случаев  аплазии, вызванных  производными

гидантоина. Возраст больных составлял 9—48 лет, большинство

из них были мужчины. По данным тех же авторов, к аналогич-

ной возрастной группе относились и больные с аплазией, вы-

званной производными оксазолидина.

Связь  карбамазепина  с  аплазией  проанализировали

Hart, Easton (1981). 

Они  пришли  к  заключению, что  частота

таких  случаев  составляет  менее 1 : 50 000. Продолжитель-

ность терапии до развития аплазии варьировалась от 4 до 330

дней. Возраст пациента и общая доза препарата не относились

к  числу  важных  причинных  факторов, определяющих  развитие

аплазии. Авторы считают, что рутинный лабораторный контроль

за состоянием пациентов не оправдан.

Антидепрессанты

Миансерин  был  предметом  сообщения  в «Current

Problem» 

в 1983 г. Этот препарат вызывает тяжелые нарушения

со стороны крови, включая апластическую анемию. Частота ге-

матологических нарушений в 1982 г. составляла около 3 слу-

чаев на 100 000 пациентов, которые принимали этот препарат.

Средний  возраст  больных  равнялся 67 годам. Число  случаев

аплазии  у  лиц  пожилого  возраста  было  выше  того, которое

можно было ожидать с учетом более частого приема препарата

в  данной  возрастной  группе. Durrant, Read (1982) описали

летальный исход у женщины 65 лет.

Антитиреоидные средства

Тиоурацил  из-за  связанных  с  ним  токсических  эффек-

тов, включающих аплазию, в настоящее время используется ма-

ло. Карбимазол менее токсичен, однако и он иногда вызывает

аплазию у пожилых больных.

Другие лекарства

Пероральные  антидиабетические  препараты, такие  как

хлорпропамид [Harris, 1971; Gill et al., 1980] и  бутамид
[Huguley et al., 1966], 

изредка могут быть причиной аплазии

у  пациентов  среднего возраста. Аплазия, вызванная  хлорпро-

памидом, развивается в течение 1 мес от начала лечения или

спустя 6 мес — 7 лет. Циметидин обычно вызывает агранулоци-

тоз, однако описан случай апластической анемии у женщины 49

лет, которая принимала этот препарат наряду с большим чис-

лом  других  лекарств, включая  парацетамол, который  сам  по

себе может вызывать аплазию [Tonkonow, Hoffman, 1980].

Прогноз

Прогноз  у  больных  апластической  анемией  неблагопри-

ятный. Около  половины  из  них  умирают  в  течение 6 мес  от

кровотечений  или  присоединившейся  инфекции. Однако  больные

могут жить достаточно долго, если число нейтрофилов сохра-

нится  на  уровне 0,5-10

9

/л. Степень  снижения  клеточности  и

прогноз  плохо  коррелируют  между  собой. Изредка  у  больных

апластической  анемией  развивается  лейкоз  или  пароксизмаль-

ная ночная гемоглобинурия.

Лечение

Лечение апластической анемии преследует четыре цели.

Во-первых, по возможности прием любого потенциально токсич-

ного  препарата  следует  прекратить, однако, к  сожалению,

картина крови  после  его  отмены  может и  не  улучшиться. Во-

вторых, в  связи  с  анемией  могут  потребоваться  переливания

крови. В-третьих, любую инфекцию необходимо активно лечить;

нужен  самый  тщательный  уход  за  кожей  и  полостью  рта. В-

четвертых, иногда  с  помощью  стимуляции  анаболическими  сте-

роидами  удается  нормализовать  функции  костного  мозга. Для

борьбы с кровоточивостью полезным  может оказаться  примене-

ние кортикостероидов. Трансплантацию костного мозга пожилым

больным в настоящее время не проводят.

АГРАНУЛОЦИТОЗ

Агранулоцитоз — одна  из  наиболее  распространенных

гематологических  медикаментозных  реакций, которая  поражает

преимущественно пожилых лиц [Arneborn, Palmblad, 1978; Bot-
tiger et al., 1979]. 

По данным одних исследований, предста-

вители обоего пола поражаются с равной частотой, по другим

сведениям, среди заболевших преобладают мужчины. Смертность

весьма  высока, умирают  примерно 7з  больных, как  правило —

от инфекции.

Клинические проявления

Агранулоцитоз  может  начинаться  остро  или  подостро  с

функциональных нарушений и (или) с инфекции. Иногда симпто-

мы  возникают  через  несколько  дней  после  приема  последней

дозы того препарата, которым больной пользовался на протя-

жении длительного времени, а иногда — почти сразу после на-

чала лечения новым средством. Например, первые симптомы при

приеме препаратов фенотиазинового ряда появляются через 20—
40 

дней. Агранулоцитоз, обусловленный бутадионом, возникает

примерно  через 3 мес  после  начала  приема  этого  вещества,

причем ему часто предшествует сыпь [Mauer, 1955]. У больных

отмечаются  лихорадка, тошнота, потливость, острые  и  тупые

боли во всем теле, выраженная слабость. Типичен экссудатив-

ный фарингит, вслед за которым могут возникнуть язвы полос-

ти рта, пищевода, тонкой и толстой кишки, влагалища и кожи.

В тяжелых случаях присоединяется септицемия.

Изменения крови и костного мозга

Под  агранулоцитозом  понимают  снижение  в  перифериче-

ской крови числа нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,2-10

9

/л,

если же падение нейтрофильных гранулоцитов не прогрессирует

и их число остается на уровне выше 0,2-10

9

/л, то говорят о

нейтропении. Общее  число  лейкоцитов  снижается  примерно  до
10

9

/л. В  костном  мозге  могут  наблюдаться  гипопластические

изменения, обычно  затрагивающие  гранулоцитарные  предшест-

венники, или гипоплазия гранулоцитарных предшественников со

смещением влево, что характерно для начальной фазы или фазы

восстановления.

Информативность  тестов in vitro в  плане  идентифика-

ции препарата, вызвавшего агранулоцитоз, довольно ограниче-

на. Например, реакция лейкоагглютинации дает позитивные ре-

зультаты в случаях повышенной чувствительности к амидопири-

ну, однако она гораздо менее информативна, если агранулоци-

тоз  вызван  хлорпропамидом, аминазином, хинином, бутадионом

и сульфаниламидами. Этот тест дает позитивные результаты в

основном на  ранних стадиях заболевания. Тесты, позволяющие

обнаружить цитотоксические антитела к лейкоцитам, имеют ог-

раниченное  применение. Иногда  идентифицировать  препарат,

вызвавший поражение, помогают тесты на культуре клеток ко-

стного мозга.

Патогенез

Pisciotta (1982) 

описал три типа агранулоцитоза, вы-

званного фенотиазинами. Первый тип состоит во внезапной де-

струкции большого  числа  лейкоцитов в  периферической  крови,

обусловлен иммунологическими механизмами и зависит от  при-

сутствия специфических антител. Такие антитела элиминируют-

ся  из  крови  через  несколько  дней  после  прекращения  приема

лекарств. Второй  тип  агранулоцитоза, опосредованного  имму-

нологическими  механизмами, связан  с  выработкой  антител  к

лейкоцитарному нуклеопротеину. Третий тип обусловлен токси-

ческим  влиянием  лекарств  на  костномозговые  предшественники

и наблюдается у лиц, чувствительных к данному препарату.

Лекарственные средства, вызывающие аграну-
лоцитоз

Агранулоцитоз  могут  вызывать  многие  лекарства, но

большинство  случаев  обусловлено  приемом  относительно  огра-

ниченного  числа  лекарств. По  данным  регистра  Американской

медицинской  ассоциации, агранулоцитоз  вызывают  чаще  всего

следующие  препараты: фенотиазины, амидопирин  и  его  произ-

водные, сульфаниламиды, антитиреоидные  средства  и  бутадион
[Huguley et al., 1966]. 

По оценкам Исследовательского цен-

тра  ВОЗ  и  Ирландского  национального  консультативного  бюро

по лекарственным средствам, бутадион, оксифенбутазон и ин-

дометацин вызывают не менее 7з всех случаев агранулоцитоза
[Ti-money, 1978]. 

Однако по сообщениям из Швеции, большин-

ство случаев связано с приемом  сульфаниламидов, антитирео-

идных  и  антигистаминных  препаратов, а  также  фенотиазинов
{Arneborn, Palmblad, 1978—1982; Bottiger et al., 1979]. 

В

1966—1970 

гг. ди-пирон (производное амидопирина) вызвал та-

кое большое число случаев агранулоцитоза, что с 1974 г. его

применение было запрещено [Bottiger et al., 1979].

Ниже обсуждаются лекарственные средства, которые ча-

ще других назначают пожилых больным.

Лекарства, применяемые для лечения ревматических бо-

лезней

Бутадион. Он часто вызывает агранулоцитоз. Последний

возникает в основном у больных старше 50 лет, причем почти

исключительно у женщин. Общая доза препарата варьируется от
4 

до 35 г ([McCarthy, Chalmers, 1964]. Fowler (1967) в сво-

ем обзоре пришел к заключению, что бутадион у молодых боль-

ных чаще вызывает агранулоцитоз, а у пожилых — аплазию. Аг-

ранулоцитоз  обычно  развивается  в  течение 3 мес  от  начала

лечения. В обзоре Inman (1977) показано, что у многих пожи-

лых больных, особенно женщин, бутадион вызывает гематологи-

ческие  нарушения. С 1984 г. применение  этого  препарата  в

Великобритании резко ограничено.

Аллопуринол. Этот  препарат  вызывал  агранулоцитоз  у

больных  среднего  и  пожилого  возраста [Hawson, Bain, 1980;
Mclnnes et al., 1981], 

однако  у  некоторых  из  них  основным

заболеванием была опухоль. Те более молодые больные, у ко-

торых аллопуринол вызвал агранулоцитоз, находились на режи-

ме полного голодания (Scovie et al., 1980].

Левамизол. Этот препарат может вызывать нейтропению,

связанную  с  выработкой  антител, обнаружение  которых  можно

использовать  для  скрининговых  целей [Rosenthal et al.,
1977; Drew et al., 1980]. 

Азатиоприн  иногда  вызывает  ней-

тропению у больных среднего возраста.

Антибактериальные средства

Связь  сульфаниламидов  и  агранулоцитоза  хорошо  из-

вестна [Huguley et al., 1966; Arneborn, Palmblad, 1978;
Bottiger et al., 1979]. 

В  настоящее  время  большое  число

случаев  связано  с  приемом  комбинации  сульфаметоксазола  и

триметоприма (бисептол). Например, Salter (1973) сообщил о
108 

случаях гранулоцитопении, из них 9 случаев были класси-

фицированы как агранулоцитоз. Inman (1977) привел  сведения

о 13 больных 52— 84 лет, у которых бисептол вызвал леталь-

ный агранулоцитоз. Недавно описана панцитопения у 70-летней

женщины, вызванная триметопримом [Sheehan, 1981].

Агранулоцитоз  или  лейкопения  могут  быть  обусловлены

большим числом других противоинфекционных препаратов. Пени-

циллин  может  вызвать  лейкопению (главным  образом  у  лиц

среднего  возраста  при  применении  больших  доз  препарата  в

течение длительного времени) [Colvin et al., 1974; Corbett
et al.-, 1982]. 

У  значительного  числа  больных  лейкопения,

обусловленная  производными  пенициллина  и  цефалоспорина,

возникала  спустя 2—3 нед  от  начала  лечения fHomayouni et
al., 1979]. 

Цефокситин  стал  причиной  лейкопении  у  женщины

78 

лет [Shansky, Greenlaw, 1980]. Левомицетин  может  вызы-

вать  агранулоцитоз, однако  последний  возникает  реже, чем

аплазия. Диафенилсуль-фон  в  дозах  выше 300 мг  также  может

вызывать агранулоцитоз, но реже, чем  гемолитическую  анемию
(McKenna, Chalmers, 1958],

Нейролептики

Производные  фенотиазина.

Широко  изучалась  способ-

ность  производных  фенотиазина  вызывать  агранулоцитоз [Pis-
ciotta, 1969]. 

Последний может развиваться медленно без ка-

ких-либо симптомов-предвестников. От начала приема препара-

та до первых проявлений агранулоцитоза проходит не менее 10

дней (обычно 20—30 дней), а общая доза превышает 5 г (обыч-

но 20— 30 г). Вероятность развития агранулоцитоза наиболее

высока у страдающих каким-либо заболеванием женщин среднего

или  пожилого  возраста, относящихся  к  европеоидной  расе; в

этой группе наиболее высока и смертность от агранулоцитоза
[Man-dell, Gross, 1968; Marcus, Mulvihill, 1978]. 

Регуляр-

ный подсчет числа лейкоцитов может способствовать предупре-

ждению агранулоцитоза, однако с его помощью невозможно вы-

явить  тех  пациентов, у  которых  это  осложнение  возникает

внезапно. К  числу  других  производных  фенотиазина, которые

реже, чем  аминазин, бывают  причиной  агранулоцитоза, отно-

сятся пропазин, метозин и тиоридазин fPisciotta, 1978].

Антидепрессанты

Сообщалось о случаях агранулоцитоза и гранулоцитопе-

нии, вызванных миансерином у больных, средний возраст кото-

рых составлял 67 лет [McEwen, 1982; Clink, Shaw, 1982; Cur-
rent Problems, 1983]. 

Агранулоцитоз развивался в результате

употребления  имизина  и  амитриптилина ([Goodman, 1961;
Gault, 1963]. 

Карбонат лития вызывал лимфопению у пациентов

20—64 

лет, большинство  которых  составляли  мужчины [Perez-

Cruet et al., 1978; Lapier, Stuart, 1980].

Противосудорожные препараты

Huguley 

и соавт. (1966) сообщили о пяти случаях аг-

ранулоцитоза, обусловленных дифенином, не упомянув, однако,

о возрасте больных. Вместе с тем Gabriel и соавт. (1966) не

обнаружили  развития  агранулоцитоза  при  обследовании  боль-

ных, получавших производные гидантоина или оксазолидина.

Имеются  сообщения о  связи лейкопении с  приемом кар-

бамазепина. Owens и  соавт. (1980) сообщили  о 19 случаях

лейкопении— в  основном  у  женщин  старше 45 лет, а  также  у

мужчины 61 года. Они полагают, что развитие агранулоцитоза

непредсказуемо, не  зависит  от  дозы  препарата  и  вследствие

этого может рассматриваться как идиосинкразия, хотя на са-

мом деле у некоторых пациентов на ранней стадии лечения об-

наруживалась  выраженная  лейкопения. Авторы  рекомендуют  на-

значать  карбамазепин  лицам  пожилого  возраста  с  осторожно-

стью  и  регулярно  контролировать  уровень  лейкоцитов. Hart,
Easton (1981) 

обнаружили транзиторную лейкопению у 10% па-

циентов в первый месяц лечения их карбамазепином. Это явле-

ние  чаще  возникало  у  пожилых  лиц, а  также  у  пациентов  с

низким  уровнем  лейкоцитов  до  начала  терапии. Livingston и

соавт. (1967) выявили лейкопению у 3 из 87 больных.

Другие лекарства

Циметидин. Описано развитие лейкопении на фоне прие-

ма циметидина, однако у многих таких больных имелись другие

серьезные  заболевания, по  поводу  которых  проводилась  ком-

плексная  медикаментозная  терапия. Carloss и  соавт. (1980)

сообщили о 67-летнем больном, получавшем различные препара-

ты, у которого лейкопения возникала каждый раз при двух по-

пытках приема циметидина.

Бромокриптин.

Длительный  прием  привел  к  развитию

лейкопении у одного молодого больного i[Giampietro et al.,
1981].

Каптоприл. Heel и  соавт. (1980) в обзоре, посвящен-

ном каптоприлу, приводят большое число сообщений о возник-

новении лейкопении и агранулоцитоза. Однако многие пациенты

одновременно принимали и другие  лекарства. После прекраще-

ния  приема  этого  препарата  уровень  лейкоцитов  обычно  воз-

вращался к норме.

Хлорпропамид. Описано  небольшое  число  случаев  агра-

нулоцитоза, связанного  с  приемом  этого  лекарства [Harris,
1971; Tacker et al., 1977].

Антитиреоидные  препараты. Карбимазол  и  пропилтиоура-

цил  сравнительно  часто  вызывают  агранулоцитоз [Bottiger et
al., 1979; Arneborn, Palmblad, 1982].

Прогноз

С  начала  эры  антибиотиков  прогноз  улучшился, однако

до сих пор летальность составляет 20—30%- Прогноз ухудшает-

ся по мере увеличения возраста больных, при отсрочке начала

лечения, наличии  других  серьезных  заболеваний  и  развитии

септицемии. Восстановление  обычно  начинается  через 7—14

дней после появления симптомов агранулоцитоза. О начале фа-

зы  восстановления  свидетельствует  увеличение  концентрации

сывороточного лизоцима или появление в крови незрелых гра-

нулоцитов. Содержание  нейтрофилов  может  временно  превысить

нормальный  уровень. Повторные  анализы  крови  помогают  сле-

дить за течением заболевания, однако они не всегда позволя-

ют выявлять больных, склонных к развитию агранулоцитоза.

Лечение

Лечение  состоит  из  трех  компонентов. Во-первых, не-

обходимо  прекратить  прием  заподозренного  препарата. Во-

вторых, с  помощью  методов  бактериологической  диагностики

следует  идентифицировать  возбудитель  инфекции  и  начать  ее

интенсивное лечение. Иногда приходится назначать антибиоти-

ки  до  определения  чувствительности  возбудителя. Для  таких

случаев  подходит  программа, включающая  пенициллин, аминог-

ликозид  и  метронидазол. Может  возникнуть  необходимость по-

местить больного в стерильные условия и прибегнуть к стери-

лизации содержимого его кишечника. В-третьих, больного сле-

дует обязательно предупредить о необходимости избегать при-

менения данного препарата в будущем.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Частота гемолитической анемии с возрастом увеличива-

ется, и в настоящее время это заболевание среди медикамен-

тозных цитопений занимает  третье место  после  тромбоцитопе-

нии и агранулоцитоза fBottiger et al., 1979b]. Подавляющее

большинство  случаев  обусловлено  метилдофа, а  число больных

гемолитической  анемией, вызванной  этим  препаратом, за  пе-

риоды 1966— 1970 и 1971—1975 гг. удвоилось. Сообщается, од-

нако, о  тенденции  к  более  редкому  назначению  метилдофа  в

последние годы, возможно, вследствие широкого распростране-

ния информации о ее побочных эффектах, а также большей дос-

тупности  других  гипотензивных  средств. Bottiger и  соавт,

обнаружили, что  другими  важными  причинами  анемии  являются

сульфаниламиды  и  диафенилсульфон. Данные, представленные  в

Ирландское национальное консультативное бюро по лекарствен-

ным  средствам (1968—1975), также свидетельствуют, что  при-

чиной  большинства  случаев  анемии  является  метилдофа [Ti-
money, 1978]. 

К числу препаратов, способных вызвать гемоли-

тическую анемию, относятся примахин, представители нитрофу-

ранового  ряда, сульфаниламиды, пенициллин  и  цефалотин. По

данным Bottiger и  соавт. (1979а), смертность  при  этом  ос-

ложнении сравнительно низка.

Основные клинические проявления

Для  гемолитической  анемии  характерны  симптомы  ане-

мии, желтуха и недомогание. К числу непостоянных признаков

относится  спленомегалия. Предположительный  диагноз  основы-

вается на внезапном падении уровня гемоглобина при отсутст-

вии кровотечения. Абсолютное число ретикулоцитов увеличено,

могут выявляться тельца Гейнца. В костном мозге обнаружива-

ется  эритроидная  гиперплазия. Содержание  непрямого  билиру-

бина  увеличено. Время  жизни  эритроцитов  меньше  соответст-

вующих норме 120 дней.

Типы гемолитической анемии

Различают два основных механизма: один состоит в вы-

работке  антител, другой  связан  с  генетически  детерминиро-

ванными биохимическими аномалиями эритроцитов.

Гемолиз, обусловленный выработкой антител

И здесь можно различить два основных механизма. Чаще

встречающийся  аутоиммунный  гемолиз  возникает  при  выработке

антител  к  нормальным  эритроцитам. Эти  антитела  могут  быть

обнаружены в сыворотке больного с помощью тестов in vitro с

нормальными эритроцитами без добавления лекарственного пре-

парата. В  серологическом  отношении  эта  ситуация  сходна  с

той, которая  наблюдается  при  идиопатической  аутоиммунной

гемолитической анемии. Другое, более редкое состояние — им-

мунный гемолиз — возникает при выработке антител к лекарст-

венному препарату. Вследствие этого такие антитела не могут

быть выявлены in vitro в отсутствие соответствующего лекар-

ственного  вещества: так, при наличии  лекарственного  препа-

рата  непрямая  проба  Кумбса  положительна, а  в  отсутствие —

отрицательна. Эти антитела относятся к классу IgG или IgM и

обычно связывают комплемент.