Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 31

Аутоиммунный  гемолиз. Самой  частой  причиной  его  яв-

ляется  метилдофа. Обычно  симптомы  анемии  развиваются  не

раньше  чем  через 3 мес  после  начала  приема  препарата  и  в

тех случаях, когда доза превышает 2 г/сут. Проба Кумбса бы-

вает положительной примерно у 15% больных, принимающих ме-

тилдофа, анемия возникает только приблизительно у 1%. Проба

остается положительной в течение нескольких недель или ме-

сяцев  после  прекращения  приема  препарата. Примерно  у 15%

больных  обнаруживается  антинуклеарный  фактор. Выявляемые

антитела относятся к классу IgG.

Клинические  проявления  сходны  с  наблюдаемыми  при

идиопатической  аутоиммунной  гемолитической  анемии. Тяжесть

анемии варьируется. Прогноз в большинстве случаев благопри-

ятный, и  анемия  постепенно  исчезает  при  отмене  вызвавшего

ее препарата или назначении стероидов.

По-видимому, неудивительно, что  препарат  леводопа

сам  по  себе  или  в  комбинации  с  ингибитором  декарбоксилазы

также может вызвать гемолитическую анемию этого типа. Пря-

мая  проба  Кумбса  положительна  у 10% больных, принимающих

леводопа; такие случаи описаны у людей среднего и пожилого

возраста, но некоторые из них одновременно принимали и дру-

гие  препараты  для  лечения  паркинсонизма [Territo et al.,
1973; Linds-trom et al., 1977; Bernstein, 1979]. 

Мефенамо-

вая кислота также может вызывать анемии этого типа у людей

среднего возраста [Scott et al., 1968; Farid et al., 1971].

Иммунный гемолиз. Это сравнительно редкое состояние,

которое  иногда  возникает  у  людей  среднего  и  пожилого  воз-

раста  после  приема  таких  препаратов, как  сульфаниламиды,

рифампицин, аминазин, бутадион, ПАСК, ибупрофен  и  хлорпро-

памид.

Начало обычно острое с  тяжелой анемией, могут  также

обнаруживаться  признаки  внутрисосудистого  гемолиза — гемо-

глобинемия  и  гемоглобинурия. Как  правило, такие  больные  и

раньше принимали эти препараты. Прекращение приема лекарст-

ва ведет к быстрому улучшению состояния и нормализации кар-

тины крови в течение 2—3 нед.

Анемию этого типа у лиц среднего возраста может вы-

зывать пенициллин [White et al., 1968]. Это заболевание по

ряду  особенностей  отличается  от  иммунного  гемолиза, обу-

словленного другими лекарственными препаратами. Обычно ане-

мия возникает после повторного введения пенициллина в боль-

ших дозах (превышающих 20 млн ЕД/сут). Она развивается по-

степенно с увеличением числа ретикулоцитов, но без призна-

ков  кровотечения. Внутрисосудистый  гемолиз  не  характерен.

Прекращение  введения препарата приводит  к быстрому излече-

нию, но  прямая  проба  Кумбса  остается  положительной  еще  на

протяжении  многих  дней. Обусловленная  пенициллином  гемоли-

тическая анемия несколько иного типа описана Spitzer (1981)

у 69-летнего мужчины. У этого больного прямая проба Кумбса

была отрицательной, а дефицит Г-6-ФД не выявлялся.

Цефалотин  также  может  быть  причиной  гемолитической

анемии иммунного типа, которая в отличие от вызванной пени-

циллином возникает при введении нормальных доз препарата, а

ее  первые  признаки  обнаруживаются  в  течение  одной  недели

после начала лечения fGralnick, 1971].

Гемолиз, обусловленный биохимической аномалией эрит-

роцитов

Это  самый  редкий  вид  гемолитической  анемии, встре-

чающейся  у  пожилых. Такая  анемия  развивается  в  результате

действия  лекарства  на  эритроциты, имеющие  генетически  де-

терминированную  биохимическую  аномалию. Чаще  всего  такой

аномалией  является  дефицит  глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

(Г-6-ФД), который встречается чаще всего у негров и урожен-

цев средиземноморских стран, но изредка обнаруживается и у

представителей  европеоидной  расы. Уровень  Г-6-ФД  снижается

по мере старения не только клеток, но и самого индивидуума.

Ее активность у 80—90-летних существенно ниже, чем у 20—30-

летних .[Rogers et al., 1983]. Такое  возрастное  снижение

отчасти может объясняться приемом лекарственных средств.

О  гемолитической  анемии  этого  типа  следует  думать,

если в анамнезе имеются сведения о недавно законченном или

продолжающемся курсе лекарственной терапии, а  проба  Кумбса

отрицательна. Анемия обычно возникает остро и может сопро-

вождаться  признаками  внутрисосудистого  гемолиза. Реже  у

больного обнаруживаются признаки хронической анемии. В ста-

дии  ремиссии  в  периферической  крови  каких-либо  биохимиче-

ских  аномалий  обнаружить  не  удается; однако  при  усилении

гемолиза  вследствие  действия  лекарственного  препарата  или

тяжелой  острой  инфекции, диабетического  кето-ацидоза  или

почечной недостаточности при исследовании эритроцитов выяв-

ляют  анизоцитоз, полихроматофилию, базофильную  пунктацию,

сфероцитоз и тельца Гейнца.

К  числу  лекарств, которые  назначают  пожилым  больным

и  которые  могут  вызывать  у  них анемию  данного  типа, отно-

сятся сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, фурадонин,

ПАСК, пробенецид, хинин, примахин и дифенилсульфон.

Прогноз

Прогноз при гемолитической анемии в целом благоприя-

тен^ однако  после  прекращения  приема  препарата выздоровле-

ние может затянуться на несколько недель.

Лечение

Не существует никакого специфического лечения; необ-

ходимо лишь прекратить прием лекарства, вызвавшего анемию..

Полезными  могут  оказаться  стероиды. Больных следует  преду-

предить  о  необходимости  воздерживаться  от  приема  данного

препарата в будущем.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Это самая распространенная форма лекарственных цито-

пений, однако летальность при ней наименьшая. Лет 20 назад

считалось, что  пик  частоты  этого  осложнения  приходится  на

лиц, моложе 20 лет. Однако  позднее  было  установлено, что

оно наблюдается в основном среди лиц старше 50 лет [Botti-
ger,

Wester-holm, 1972

а; Bottiger et al., 1979b]; женщины

поражаются чаще.

Самой частой причиной тромбоцитопении являются перо-

ральные диуретики (включая производные тиазида, оксодолии и

фуросемид) и хинин (хинидин) [Bottiger, Westerholm, 1972b],
Bottiger 

и  соавт. (1979b) показали, что с 1966 по 1975 г.

число  случаев  тромбоцитопении, обусловленной  бутадионом,

снизилось, а  число  случаев, вызванных  сульфаниламидами, —

увеличилось. Эти  данные  противоречат  результатам Timoney
(1978)

r

который  на  основании  сообщений, поступивших  в  Ир-

ландское национальное консультативное бюро по лекарственным

средствам, показал, что около половины всех случаев тромбо-

цитопении были связаны с приемом индометацина, бутадиона и

оксифенбутазона. Эта группа препаратов стоит на первом мес-

те »' по данным, направленным в Центр ВОЗ.

Клинические проявления

Тромбоцитопения может иметь селективный характер ил»

быть  одним  из  компонентов  апластической  анемии. В  первом

случае  она  проявляется  в  виде  постепенно  нарастающей  или

внезапно возникающей слабой  или  тяжелой кровоточивости, на

которую  вначале  указывает  появление  петехий  без  воспали-

тельной реакции. Вначале они возникают вокруг рта, а затем

на конечностях и туловище. Позже появляются экхимозы, носо-

вые кровотечения, кровоизлияния в слизистые оболочки, желу-

дочно-кишечные  кровотечения, гематурия  и  внутримозговые

кровоизлияния. У больных с иммунной тромбоцитопенией наблю-

даются также лихорадка, рвота и боль в животе. При обследо-

вании  обычно обнаруживаются  лишь признаки кровоточивости и

положительная проба Гесса. Однако эту пробу у пожилых необ-

ходимо  интерпретировать с осторожностью [Bloomer et al.,
1978].

Лабораторные исследования

По данным лабораторных исследований, в легких случа-

ях  число  тромбоцитов  падает  ниже 100·10

9

/л, а  в  тяжелых —

ниже 20·10

9

/л. Нейтропения обычно отсутствует, а после ост-

рой кровопотери может возникнуть лейкоцитоз. Время кровоте-

чения удлинено, а ретракция сгустка нарушена. При исследо-

вании  костного мозга обнаруживают  нормальное  или увеличен-

ное  число  мегакариоцитов. Может  возникнуть  необходимость

провести  тесты  для  обнаружения  антител  к  тромбоцитам  или

повреждения тромбоцитов, например реакцию выделения тромбо-

цитарного фактора III и реакцию связывания комплемента.

Патогенез

Существует два основных механизма развития тромбоци-

топении. Первый заключается в деструкции тромбоцитов в пе-

риферической крови, обычно в результате действия иммуноло-

гических факторов, например при приеме хинина (хинидина), и

изредка— в результате  прямого  токсического  эффекта; второй

состоит  в  снижении  продукции  тромбоцитов  в  костном  мозге

(например, в результате лечения гепарином и парацетамолом).

Лекарственные средства, вызывающие тромбо-
цитопению

Пероральные  диуретики. Эти  лекарства  часто  вызывают

тромбоцитопению, но в действительности частота ее возникно-

вения по сравнению с высокой частотой назначения самих диу-

ретиков, по-видимому, невелика и равняется, по данным Bot-
tiger, Westerholm (1972b), 1:15000. 

Слабые, бессимптомные

изменения  встречаются  у 25% больных, принимающих  хлортиа-

зид, у  пожилых  частота  таких  изменений  может  быть  выше
i[Hussain, 1976]. 

Симптомы  тромбоцитопении  обычно  развива-

ются постепенно. В одних случаях она, по-видимому, вызвана

прямым токсическим действием лекарственных веществ, в  дру-

гих — иммунологическим  механизмом. Частота  возникновения

тромбоцитопении  при  приеме  фуросемида  составляет 2: 1000
[Lowe et al., 1979]. 

Описан случай тромбоцитопении у пожи-

лого мужчины, обусловленный антителами к тромбоцитам ([Dun-
can et al., 1981].

Хинин (хинидин). Эти  препараты  часто  вызывают  тром-

боцитопению. Хинин  нередко  назначают  пожилым  больным  при

ночных судорогах, он является  также компонентом  тонизирую-

щих  напитков  и  ряда  патентованных  средств. Связанная  с

приемом хинина иммунная тромбоцитопения возникает внезапно,

сопровождаясь  тяжелыми  нарушениями  функций  тромбоцитов  и

кровотечениями. Эти  симптомы  могут  возникнуть  в  любой  мо-

мент у больного, принимающего хинин. Сходные нарушения вы-

зывает и хинидин, который у пожилых может быть также причи-

ной  легочного  кровотечения {Libman, Goldsmith, 1972; Al-
perin et al.

r

1980; Leblanc, 1980]. 

Восстановление, как пра-

вило, происходит в течение недели после отмены препарата.

Противоревматические  средства. Ранее  часто  сообщалось

о> случаях  тромбоцитопении, вызванной  приемом  бутадиона,

окси-фенбутазона и индометацина, но теперь число таких слу-

чаев-уменьшается, по-видимому, вследствие  того, что  пере-

численные  средства  назначают  реже. Препараты  золота, осо-

бенно  в  больших  дозах, бывают  причиной  тромбоцитопении  у

больных любого возраста [Кау, 1970]. Она может развиться на

ранней или поздней фазе лечения, но иногда пурпура возника-

ет через 2— 10 мес после последней инъекции препарата. Если

для ускоренного выведения золота не назначают БАЛ, восста-

новление происходит медленно. Механизм развития тромбоцито-

пении в этих случаях неясен; иногда у пациентов, получавших

низкие дозы препарата золота, природа поражения может быть

иммунологической. О  кумулятивном  токсическом  эффекте  можно

думать в случае развития тромбоцитопении у больных, которым

вводили высокие дозы препарата.

Тромбоцитопению  у  лиц  среднего  и  пожилого  возраста

могут  вызывать  пеницилламин, аллопуринол, беноксапрофен,

парацетамол [Berry et al., 1976; Schoenfeld et al., 1980;
Rosenbloom, Gilbert, 1981; Mclnnes et al., 1981; Leen et
al., 1982].

Антибактериальные  препараты. Частой  причиной  тромбо-

цит топении являются сульфаниламиды. Это относится и к ком-

бинированному препарату — бисептолу. Salter (1973) сообщил,

что при применении этого препарата вторым по частоте гема-

тологическим  осложнением  после  агранулоцитоза  является

тромбоцитопения и что последняя возникает главным образом у

лиц  старше 60 лет. Позднее  в  своем  обзоре Dickson (1978)

привел  сведения  о  большем  числе  случаев  тромбоцитопении,

для  которых  было характерно  бимодальное распределение  час-

тоты в  зависимости  от  возраста  со вторым пиком  между 60 и
69 

годами. Изредка у лиц пожилого возраста тромбоцитопению

вызывают  левомицетин, ампициллин, гентамицин  и  рифампицин
[Blajch-man et al., 1970; Chen et al., 1980; Rabinowitz et
al., 1982].

Другие препараты. Хорошо известно, что гепарин может

вызывать тромбоцитопению. Существуют два механизма ее  раз-

вития. Во-первых, возможна замедленная реакция, связанная с

высокой резистентностью к гепарину, диссеминированным внут-

рисосудистым  свертыванием  крови  и  рецидивирующими  или  воз-

никающими de novo тромбозами. Такая реакция возникает после

внутривенного или подкожного введения гепарина — в виде пе-

ремежающихся инъекций  или  длительного  вливания в минималь-

ной или полной дозе. Она развивается при введении препара-

тов  как  бычьего, так  и  свиного  гепарина [Ansell, Dekin,
1980]. 

В основе ее может лежать иммунологический механизм,

поскольку Chong и соавт. (1982) обнаружили антитела к гепа-

рину класса IgG. Второй тип тромбоцитопении характеризуется

слабыми  проявлениями, ранним началом и  часто  бессимптомным

течением. Нередко развивается у лиц пожилого возраста [Bell
et al, 1976; Malcolm et al., 1978; Nelson et al., 1982;
Chong et al., 1982].

Сообщалось  о  случаях  тромбоцитопении  у  лиц  среднего

и  пожилого  возраста  после  приема  дигоксина [Pirovino et
al., 1981], 

хлорпропамида, имизина, амитриптилина, доксепи-

на [Nixon, 1972], карбамазепама и циметидина [Yates, Kerr,
1980; Isaacs, 1980; Glotzbach, 1982].

Прогноз

Обычно  кровоточивость  прекращается  вскоре  после  от-

мены  препарата, хотя  для  нормализации  уровня  тромбоцитов

может  потребоваться 1-—2 нед. Смертность  сильно  варьирует-

ся, в  некоторых  работах  показано, что  она  может  достигать
10—20%, 

но это, видимо, связано с особенностями отбора ана-

лизируемых  случаев. Действительный  уровень  смертности, ве-

роятно, гораздо ниже [Bottiger et al., 1979].

Лечение

Лечение  состоит  в  отмене  подозреваемого  препарата.

Ускорить наступление ремиссии в тяжелых случаях могут сте-

роиды. Однако  с  уверенностью  судить  об  их  эффективности

сложно, поскольку быстрое улучшение может наступить и в ре-

зультате отмены препарата. При тромбоцитопении, обусловлен-

ной препаратами золота, показан БАЛ, поскольку это вещество

ускоряет  экскрецию  золота, которая  иначе  может  затянуться

на длительное время. Необходимости в переливании тромбоцитов

обычно  не  возникает. Следует  воздерживаться  от  назначения

ацетилсалициловой  кислоты  и  подобных  соединений  в  связи  с

их действием на тромбоциты. Больного следует предупредить о

необходимости  избегать  приема  того  лекарства, которое  вы-

звало тромбоцитопению.

МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ

Это  один  из  самых редких побочных эффектов лекарст-

венных средств. В большинстве случаев ее вызывают противо-

судорожные средства и бисептол [Timoney, 1978], которые на-

рушают метаболизм фолиевой кислоты и витамина В

12

 (

см. главу

4). 

Антимитотические  препараты  также  вызывают  мегалобласт-

ные  изменения, ингибируя  синтез  ДНК. Эти  аномалии  могут

усиливаться при алиментарной недостаточности.

 Такие  противосудорожные  препараты, как  дифенин  и

гексамидин, хотя и вызывают мегалобластные изменения, редко

приводят  к  развитию  истинной  анемии (см. главу 4). Чаще

(примерно у 40% больных) наблюдается макроцитоз без анемии
[Reynolds, Laund, 1978]. 

Изменения в крови обычно возникают

после  многолетнего приема  противосудорожных препаратов и в

тех  случаях, когда  больной  регулярно  принимает  дифенин  в

дозе 200—300 мг [Chanarin, 1979]. У больных с анемией сни-

жено содержание фолиевой кислоты в сыворотке и в эритроци-

тах, а  при  тяжелом  поражении  нарушаются  психические  функ-

ции. Лечение состоит в назначении фолиевой кислоты, однако

это  может  приводить  к  учащению  припадков. Альтернативный

подход состоит в отмене  противосудорожных препаратов. Бар-

битураты сами по себе очень редко вызывают макроцитоз.

Такие  антагонисты  фолиевой  кислоты, как  триметоприм

или  метотрексат, вызывают  мегалобластные изменения в кост-

ном мозге и анемию (см. главу 4). Будучи аналогами фолиевой

кислоты, они  связываются  с  дигидрофолатредуктазой, ингиби-

руя  превращение  дигидрофолатов  в  тетрагидрофолаты. Поэтому

лечение  дефицита  состоит  в  назначении  формилтетрагидрофо-

лие-вой кислоты, которая включается в обмен, минуя дигидро-

фолатредуктазу. Ситуация  ухудшается  в  случаях  предсущест-

вующего  дефицита  фолатов  или  витамина Bi

2

 [Chanarin, Eng-

land, 1972]. 

Выраженная  анемия, обусловленная  приемом  три-

метоприма, встречается  редко. Salter (1973) сообщил, что

мегалобластная анемия наблюдалась только в 7 из 194 случаев

побочных гематологических эффектов, вызванных бисептолом.

Причиной мегалобластных изменений костного мозга мо-

гут  стать  и  другие  лекарства. Закись  азота  при  длительном

ее применении (это может иметь место в отделениях интенсив-

ной  терапии) способна  индуцировать  мегалобластные  наруше-

ния. Последние исчезают  после  прекращения воздействия  дан-

ного вещества [Chanarin, 1980; Nunn et al., 1982]. Механиз-

мы поражения, по-видимому, заключаются в  инактивации заки-

сью  азота  коферментного  витамина  В

12

, 

а  также  в  ингаляции

метионинсинтетазы. Мегалобластные  изменения  костного  мозга

и  макроцитоз  у  лиц, страдающих  хроническим  алкоголизмом,

могут возникать как в результате прямого токсического дей-

ствия  алкоголя  на  эритроциты, так  и  вследствие  нарушения

питания (см. главу 4). Мегалобластные нарушения могут вызы-

вать и другие препараты, включая фурадонин, колхицин, мет-

формин, фенфор-мин, циклосерин и салазосульфапиридин.

СИДЕРОБЛАСТНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ

Для  этих  изменений  характерно  наличие  в  цитоплазме

эритроидных предшественников перинуклеарного кольца гранул,

дающих  положительную  окраску  на  железо, появление  которых

обусловлено нарушением образования гема. Сидеробластные из-

менения могут быть вызваны изониазидом, циклосерином, лево-

мицетином, алкоголем и пиразинамидом при их длительном при-

менении.

МЕТГЕМОГЛОБИНЕМИЯ И
СУЛЬФГЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Оба эти состояния проявляются в виде цианоза, гипок-

сии,, одышки при физической нагрузке, головокружений и спу-

танности сознания. Метгемоглобинемия возникает в результате

окисления  входящего  в  состав  молекулы  гемоглобина  двухва-

лентного  железа  до  трехвалентного, что  лишает  гемоглобин

способности  переносить  кислород. Метгемоглобинемию  могут

вызывать  фенацетин, сульфаниламиды, нитриты, примахин  и

сульфоны. Для лечения применяют метиленовую синь или аскор-

биновую» кислоту. Сульфгемоглобинемия  является  результатом

воздействия  сернистого водорода  на оксигемоглобин, что де-

лает  его  необратимо  непригодным  для  транспорта  кислорода.

Сульфгемоглобинемию вызывают фенацетин и ацетанилид. Специ-

фического лечения нет.