Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 29

высокой  злокачественностью. Лимфомы  с  низкой  злокачествен-

ностью  начинают  проявляться  в  ранней  стадии  среднего  воз-

раста, постепенно внося свой вклад в увеличение числа боль-

ных с неходжкинскими лимфомами в позднем среднем и пожилом

возрасте [Elias, 1979]. В  отличие  от  лимфогранулематоза

двойной  пик  заболеваемости  отсутствует, и, за  исключением

молодых  больных, длительная  выживаемость  и  излечимость  не

оказывают  существенного  влияния  на  уровень  смертности  при

этом заболевании (рис. 28).

28. 

Общая повозрастная заболеваемость неходжкинскими лимфо-

мами и смертность от них (из Surveillance Epidemiology End Results
Incidence and Mortality Data 1973—1977. Monograph 57 of National

Cancer Institute).

Недавно Lister, Malpas (1983) проанализировали  со-

временные подходы к ведению больных с неходжкинскими лимфо-

мами  низкой  злокачественности (или  благоприятной  гистоло-

гии) и высокой заболеваемости (или неблагоприятной гистоло-

гии). В целом I стадия неходжкинский лимфомы с благоприят-

ной  гистологией (т. е. в  основном  фолликулярная  лимфома)

хорошо  поддается  местной  лучевой  терапии. Дополнительного

увеличения выживаемости при применении химиотерапии добить-

ся  практически  не  удается. Следует  помнить, что  больные  с

этой стадией болезни и с II стадией редко обращаются за ме-

дицинской помощью. Во II стадии фолликулярная лимфома реци-

дивирует быстрее, чем в I стадии, поэтому при лечении таких

больных целесообразно применять химиотерапию в дополнение к

локальной радиотерапии.

29. 

Общая выживаемость больных позднего, среднего и пожило-

го  возраста, лечившихся  в 1972—1982 гг. в  больнице  св. Варфоломея
по  поводу  неходжкинской  лимфомы. Выживаемость  значительно  ниже  в
группе пожилых больных.

По  данным  ряда  исследований, при  генерализованной

лимфоме  с  благоприятной  гистологией  добиться  полной  или

почти полной клинической ремиссии удается с помощью относи-

тельно консервативной терапии, применяя только алкилирующие

препараты  или  сочетая  их  с  винкристином  и  преднизолоном.

Аналогичная  терапия  последующих  рецидивов  позволяет  вновь

добиваться ремиссии. Нет свидетельств того, что интенсивная

химиотерапия вносит дополнительный вклад в увеличение выжи-

ваемости, и поэтому больным с неходжкинскими лимфомами бо-

лее  показана  умеренно  интенсивная  терапия, которой  не  со-

путствуют  тяжелые  побочные  эффекты. На  рис. 29 приведены

данные о выживаемости 80 пациентов 54—64 лет и 57 пациентов

старше 65 лет с лимфомой низкой злокачественности, находив-

шихся на лечении в больнице св. Варфоломея в 1972—1983 гг.

Средний  срок выживаемости  пациентов  первой  группы  составил
5 

лет, а второй — 3,5 года.

ВЛИЯНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ БОЛЕЗНИ
И ТЕРАПИИ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПОЖИЛЫХ
БОЛЬНЫХ С НЕХОДЖКИНСКИЙ ЛИМФОМОЙ

Стадия  болезни  является  важным  фактором, определяю-

щим  выживаемость больных. Поэтому  при сравнении  выживаемо-

сти больных позднего среднего и пожилого возрастов необхо-

димо иметь информацию об адекватности определения стадии и

распространенности  процесса. Из 93 пациентов 54—64 лет  с

лимфомой низкой  злокачественности 91 был  обследован  полно-

стью  и 2 — не  полностью. Из 80 пациентов  старше 65 лет  с

лимфомой  низкой  злокачественности  полное  обследование  было

проведено у 70 и неполное — у 10. Таким образом, неадекват-

но обследована была лишь небольшая часть больных, что дает

основание  сравнить  распределение  больных  позднего  среднего

и пожилого возраста по стадиям болезни. В возрастной группе
54—64 

лет пациенты с I—II стадиями составили 21%, а в груп-

пе старше 65 лет—16%. Пациенты с III—IV стадиями заболева-

ния в двух возрастных группах составили соответственно 79 и
84%. 

Таким  образом, среди  пациентов  старше 65 лет  далеко

зашедшая болезнь встречалась не чаще, чем среди больных 54—
64 

лет, и поэтому прогноз в двух группах был примерно оди-

наков.

Можно  было  ожидать, что  у  больных  преклонного  воз-

раста  чаще  будут  встречаться  интенкуррентные  заболевания,

однако  частота  кровотечений, инфекций, сердечной, легочной

или почечной недостаточности, по данным больницы св. Варфо-

ломея, в двух сравниваемых группах существенно не различа-

лась.

В больнице св. Варфоломея больных с лимфомами низкой

злокачественности лечат по следующей программе: 6-недельный

курс  хлорамбуцила  в  дозе 10 мг/сут  и  затем, после 2-

недельного  перерыва, 6 последовательных 2-недельных  курсов

хлорамбуцила в той же дозе. Если считать эту программу аде-

кватной, а всякие отклонения от нее в сторону снижения дозы

или сроков — неадекватными, то при анализе кривых выживае-

мости  пациентов, находившихся  на  лечении  в  больнице  св.

Варфоломея, отчетливо видно (рис. 30 и 31), что неадекват-

ная терапия ведет к существенному снижению выживаемости как

в группе 54—-64-летних, так и в группе старше 65 лет.

Как  и  следовало  ожидать, выживаемость  пациентов  с

лимфомами  высокой  злокачественности  оказалась  очень  низкой

в обеих возрастных группах. На рис. 32 приведены данные об

общей  выживаемости 54 пациентов  в  возрасте 54—64 лет  в

сравнении с общей выживаемостью 22 пациентов старше 65 лет.

При построении кривых выживаемости учитывали все стадии за-

болевания, и, как видно на рисунке, существенных различий в

выживаемости пациентов двух возрастных групп не выявлено.

Влияние  лечения  на  выживаемость  пожилых  больных  бо-

лее отчетливо видно на примере однородной группы пациентов

с III—IV стадиями болезни. Они получали курсы циклофосфана,

адриамицина, онковина (винкристина) и преднизолона (CHOP) или

лечение  по  одной  из  модификаций  этой  схемы (табл. 55). В

табл. 55 приведены результаты изучения зависимости выживаемости
99 

больных от числа проведенных курсов химиотерапии. Число вы-

живших указано в скобках в колонках таблицы. Из тех пациентов,

которым удалось провести только 1—2 курса, выжили 2 человека,

а  из  тех, которые  получили  свыше 5 курсов, 20 человек  были

живы ко времени написания этого раздела книги. Вместе с тем 5

или  больше  курсов  получили 61% больных  молодого  возраста  и

только 24% пожилых  пациентов. К  моменту написания книги были

живы 13 молодых и только 2 пожилых пациента — различие стати-

стически высоко достоверно. Чаще всего терапевтическую програм-

му приходилось менять в ходе лечения больных пожилого возраста,

однако если сравнить число выживших среди больных моложе 54 лет
(15 

из 46) и среди больных старше 54 лет (14 из 54), то разница

окажется очень небольшой.

30. 

Влияние «адекватной» и «неадекватной» терапии на  выжи-

ваемость больных 54—64 лет с неходжкинской лимфомой.

31. 

Влияние «адекватной» и «неадекватной» терапии на  выжи-

ваемость больных старше 65 лет с неходжкинской лимфомой.

32. 

Общая выживаемость пожилых больных неходжкинский лимфо-

мой  с  высокой  степенью  злокачественности. Различия  в  выживаемости
больных 54— 65 лет и старше 65 лет статистически недостоверны.

Таблица 55. Результаты лечения больных с неходжкинской

лимфомой III—IV стадии в больнице св. Варфоломея в 1972—1983
гг.; влияние возраста на переносимость лечения и его исход

а В скобках указано число больных.
б В скобках указано число выживших.

 Можно  сделать  вывод, что  пожилые  больные  с  неход-

жкинский  лимфомой  низкой  злокачественности  не  нуждаются  в

обширном  обследовании  для  установления  стадии  болезни, и

что  лапаротомию  у  таких  больных  проводить  не  следует. По

возможности, необходимо  проводить  адекватную  химиотерапию

(алкилирующий  препарат типа  хлорбутина) в течение  времени,

достаточного  для  индукции  полной  или  удовлетворительной

частичной  ремиссии. Лечение  следует  проводить  очень  осто-

рожно в целях предотвращения токсических эффектов и слишком

быстрого падения числа лейкоцитов или тромбоцитов. При не-

оптимальной терапии выживаемость больных вряд ли будет хо-

рошей, однако даже если возраст пациента превышает 65 лет,

можно надеяться на выживаемость порядка 3,5 лет.

У пожилых больных с лимфомой высокой злокачественно-

сти  прогноз  неблагоприятен. Они  хуже  переносят  лечение, и

если удается провести менее 3 курсов комбинированной химио-

терапии, то  больной  скорее  всего  проживет  не  очень  долго.

Видоизменения схем лечения должны быть мотивированы, но ес-

ли рекомендуемые  программы  удается осуществить, то  резуль-

таты могут быть столь же хороши (или столь же плохи), как и

у  молодых  пациентов  с  распространенной  лимфомой  высокой

злокачественности. Плохую услугу, по-видимому, окажут боль-

ному  попытки  оттянуть  начало  лечения  и  использовать  мини-

мальные дозы алкилирующего препарата, т. е. примерно такие,

которые применяют при лечении лимфом низкой злокачественно-

сти. Видимо, целесообразнее принять окончательное решение о

переходе  к  паллиативной  терапии, и  поддерживать  пожилого

больного с помощью антибиотиков, переливаний  крови, аналь-

гетиков и, по необходимости, локальной радиотерапии.

Благодарность

Я глубоко признателен д-ру Н. S. Dhaliwal за переда-

чу в мое распоряжение данных, на которых в основном базиру-

ется эта глава, а г-же К. Ash и г-же М. Faux — за предос-

тавление  этих  данных. Я  в  особом  долгу  перед  д-ром Saul
Rosenberg, 

предоставившим  мне  информацию  о  проведенном  в

Станфорде  обследовании  пожилых  больных  лимфогранулематозом

и разрешившим цитировать полученные там результаты. Я бла-

годарен  также  г-же Jo Barton за  терпение, проявленное  ею

при перепечатке рукописи.

М. Дж. Денхэм (М. J. Denham)

ГЛАВА 15

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ,
ВЫЗВАННЫЕ ЛЕКАРСТВАМИ

ВВЕДЕНИЕ

Неблагоприятные  лекарственные  реакции  диагностируют

по клиническим проявлениям, изменениям лабораторных показа-

телей, другим  признакам  лекарственной  чувствительности  и

эффекту  повторного  введения, однако  такая  диагностика  не

всегда дает однозначные результаты. Связь между лекарствен-

ным  препаратом и гематологическими нарушениями можно уста-

новить  посредством  сбора  анамнеза. При  опросе  необходимо

выяснить временную зависимость между возникновением реакции

и приемом лекарства, установить, как раньше переносил боль-

ной  данный  препарат, какая  была  принята  доза, определить

характер возникших реакций и эффект прекращения приема пре-

парата, уточнить, возникали  ли  подобные  реакции  у  других

членов семьи. К сожалению, такую информацию далеко не все-

гда  удается  получить; отчасти  это  объясняется  тем, что

больные  самостоятельно  принимают  большое  число  лекарств,

продающихся  без  рецепта. Кроме  того, тот  факт, что  данный

препарат может вызывать определенные гематологические нару-

шения, еще  не  означает, что  именно он  и  является причиной

нарушений, возникших  у  конкретного  больного. Специфичность

и надежность лабораторных методов, способных помочь при по-

становке  диагноза, весьма  вариабельны. Теоретически  есть

все основания рекомендовать провокационную пробу (повторное

назначение) с  подозреваемым  препаратом, однако такой прием

редко бывает приемлем с этической точки зрения.

Типы лекарственных реакций

Rawlins (1981) 

разделил  неблагоприятные  лекарствен-

ные реакции на 2 группы: в группу А вошли те реакции, кото-

рые являются следствием нормальной фармакологической актив-

ности  препарата, а  в  группу  Б — необычные  реакции (табл.
56).

У пожилых чаще встречаются реакции типа А, что обу-

словлено возрастными нарушениями фармакокинетики и фармако-

динамики, в частности выведения препарата. С годами посте-

пенно  снижаются  функции  почек, что  имеет  особое  значение

при приеме таких препаратов, как дигоксин и гентамицин, ко-

торые экскретируются этими органами. Функции печени с воз-

растом  также  ухудшаются, хотя  и  в  меньшей  степени, чем

функции почек, что приводит к снижению эффективности мета-

болизма  лекарств. Поэтому  не  удивительно, что  у  пожилых

особенно часто возникают побочные реакции при приеме препа-

рата в дозах, предназначенных для более молодых пациентов.

С возрастом изменяется и чувствительность органов-мишеней —

например  увеличивается  чувствительность  головного  мозга  к

специфическим препаратам. Реакции типа Б не связаны с нор-

мальными  фармакологическими  свойствами  лекарств  и  могут

возникать в результате действия веществ, добавленных к пре-

парату  в  процессе  его  производства, вследствие  разрушения

тех или иных компонентов во время хранения, развития имму-

нологических  нарушений  или  действия  генетических  факторов,

изменяющих чувствительность органа-мишени, например при де-

фиците в эритроцитах Г-6-ФД.

Таблица 56. Типы неблагоприятных лекарственных реакций

Характеристики

Тип А

Тип Б

Фармакологическое
действие

Нормальное, но уси-
ленное

Новое и необычное

Предсказуемость

Возможна

Невозможна

Зависимость от дозы

Существует

Отсутствует

Частота

Высокая

Низкая

Смертность

Низкая

Высокая

Частота неблагоприятных реакций

Неблагоприятные  лекарственные  реакции  у  пожилых

встречаются  чаще  и  протекают  тяжелее [Seidl et al., 1966;
Hurwitz, 1969; Bottiger et al., 1979a]. 

Анализируя причины

2000 

случаев  госпитализации  в  гериатрические  отделения

больниц Великобритании в 1975— 1976 гг., Williamson (1979)

установил, что один из десяти случаев был частично или пол-

ностью обусловлен побочным действием лекарств. Как и следо-

вало ожидать, частота случаев побочного действия возрастала

с увеличением числа принимаемых лекарств. У многих больных

после  прекращения  приема  препарата (препаратов) полного

восстановления нарушенных  функций  не наступало. Чаще всего

пожилые  больные  принимали  диуретики, анальгетики, антиде-

прессанты, снотворные, успокаивающие, дигоксин, соли  калия

и  средства, улучшающие состояние крови, однако большинство

побочных эффектов было связано с приемом снотворных и про-

тивоспастических  средств, кортикостероидов, антидепрессан-

тов и дигоксина.

Timoney (1978) 

проанализировал неблагоприятные реак-

ции у пациентов разного возраста по данным сообщений, полу-

ченных  Национальным  консультативным  бюро  по  лекарственным

средствам Ирландии. Он обнаружил, что чаще всего такие ре-

акции  развивались  в  коже  и  подкожных  тканях, а  наиболее

редко возникали гематологические нарушения, составлявшие 5%

всех случаев. По данным Bottiger, Westerholm (1973), на до-

лю гематологических  нарушений  приходится 10% всех  лекарст-

венных реакций. Bottiger и его коллеги (1979b) установили,

что в 1966—1975 гг. частота цитопений, связанных с приемом

лекарств, увеличивалась  с  возрастом  пациентов, особенно

среди лиц старше 55 лет. У женщин нарушения встречались ча-

ще, чем у мужчин. Чаще всего лекарственные реакции вызывали

сульфаниламиды, оксифенбутазон, левомицетин, метилдофа,

диуретики  и  хинин. Лекарственные тромбоцитопении и аграну-

лоцитоз  наблюдались  чаще, чем  гемолитическая  и  апластиче-

ская анемия.

От  неблагоприятных  медикаментозных  реакций  умирают

главным  образом  пожилые  люди. Adelstein, Loy (1979), про-

анализировав данные 1968—1972 гг. по  Великобритании, обна-

ружили, что общая смертность, связанная с побочным действи-

ем лекарств, снизилась, однако доля умерших от этой причины

среди лиц пожилого возраста возросла. Причиной смерти было

употребление таких препаратов, как антикоагулянты, кортико-

стероиды, бутадион и другие  анальгетики, транквилизаторы и

противоопухолевые  препараты. По  данным Службы  переписи на-

селения и обследований, лекарственные средства явились при-

чиной 2422 случаев смерти в Великобритании в 1980 г., при-

чем  пик  частоты  приходился  на 45—60-летних, а  большинство

смертельных  исходов  было  обусловлено  анальгетиками, седа-

тивными, снотворными и психотропными веществами. Bottiger и

его коллеги (1979а) при анализе закончившихся летальным ис-

ходом лекарственных реакций в Швеции в 1965—1975 гг. уста-

новили, что хотя частота неблагоприятных реакций в это де-

сятилетие  увеличилась, смертность  оставалась  весьма  ста-

бильной, а наибольшая  вероятность  смертельного исхода  была

у пациентов старше 60 лет. Женщины принимали большее число

лекарств, неблагоприятные  реакции  у  них  развивались  чаще,

однако  смертность  была  ниже, чем  среди  мужчин. Летальные

исходы были связаны главным образом с антибиотиками, суль-

фаниламидами и анальгетиками, такими как индометацин и бу-

тадион.

Гематологические  побочные  эффекты  возникают  реже

других  неблагоприятных  реакций, однако  вероятность  леталь-

ного  исхода  при  них  особенно  велика. Bottiger и  соавт.
(1979

а) установили, что  побочные  гематологические  эффекты

были причиной 40% случаев смерти, а причинами еще 16% слу-

чаев  явились  кровотечения, тромбозы  и  эмболии. При  этом

только 9% летальных исходов было связано с токсическим воз-

действием  на  печень  и 4%— с  кожными  реакциями. Согласно

данным 1964— 1968 гг., в Великобритании примерно 7з леталь-

ных  лекарственных  реакций  была связана  с  гематологическими

нарушениями [Girwood, 1971]. Исследовательский центр ВОЗ по

международному  мониторингу  неблагоприятных  лекарственных

реакций сообщил, что в 1968—1972 гг. гематологические нару-

шения  были  причиной 17% случаев  смерти [Timoney, 1978].

Смертность  от  апластической  анемии  и  агранулоцитоза  выше,

чем от гемолитической анемии и тромбоцитопении.

АПЛАСТИЧЕСКИЯ АНЕМИЯ

Апластическая  анемия — наиболее  редкое  из  всех  ос-

новных гематологических нарушений, вызванных лекарственными

препаратами, однако летальность при ней самая высокая. Час-

тота ее резко возрастает среди лиц старше 65 лет, у женщин

это осложнение встречается чаще, чем у мужчин [Bottiger et
al., 1979].

Клинические проявления
Клиническая картина лекарственной апластической ане-

мии  весьма  вариабельна. Обычно  аплазия  развивается  спустя
4— 8 

нед, а иногда и больше, после воздействия лекарствен-

ного препарата. Как правило, она возникает после повторного

воздействия препарата, что свидетельствует об иммунологиче-

ских механизмах поражения. У пожилых болезнь может начаться

внезапно  в  виде  кровотечения  или  инфекции, но  обычно  про-

цесс  развивается  постепенно, проявляясь  такими  симптомами

анемии, как слабость, утомляемость и одышка. Иногда инфек-

ция  проявляется  в  виде  токсикоза  с  явлениями  спутанности

сознания. Кровоточивость может быть незначительной, но ино-

гда она бывает настолько выраженной, что становится причи-

ной смертельных кровоизлияний в головной мозг. При обследо-

вании больного выявляются признаки анемии, инфекции и тром-

боцитопении. Медленное  развитие  симптомов  может  затруднить

получение  точных  анамнестических  данных  о  приеме  лекарст-

венных  препаратов; достоверные  данные  удается  получить

только примерно у 40% пациентов.

Изменения крови и костного мозга
Апластическая  анемия  характеризуется  нормоцитарной

или макроцитарной (от слабо до умеренно выраженной) карти-

ной  периферической  крови, при  этом  обнаруживаются  еще  два