Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 28

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ ЛИМФОМЫ

Стадия  развития  лимфомы  имеет  настолько  важное  зна-

чение, что этот вопрос следует рассмотреть хотя бы кратко.

Определение  стадии  заболевания  у  больного  лимфомой  должно

начинаться со сбора подробного анамнеза и полного клиниче-

ского обследования. Наличие или отсутствие таких симптомов,

как  потливость, лихорадка, потеря  массы  тела, имеет  очень

большое значение, поскольку на этом основывается выбор ме-

тодов  лечения  и  от  этого  зависят  его  результаты. Клиниче-

ское  обследование  позволяет  обнаружить  лимфаденопатию, а

также увеличение печени или селезенки. На рентгенограммах в

большинстве случаев выявляется увеличение лимфатических уз-

лов средостения или ворот легких. В ряде случаев необходимо

использовать  такие  методы  исследования, как  лимфография,

компьютерная томография, биопсия костного мозга.

Диагностическая  лапаротомия, при  которой  наряду  со

спленэктомией осуществляют взятие биоптатов мезентериальных

и парааортальных лимфатических узлов и печени для гистоло-

гического  исследования, в  настоящее  время выполняется  ред-

ко.

 Т а б л и ц а  50. Гистологическая классификация лимфогра-

нулематоза и неходжкинских лимфом

Такой прием, однако, необходим при лимфогранулемато-

зе, если  ставится  цель  обеспечить  длительную  выживаемость

пациента с помощью только радиотерапии. У больных с неход-

жкинской лимфомой в настоящее время диагностическая лапаро-

томия проводится крайне редко. Такой подход обусловлен тем,

что  процесс  часто  развивается  экстранодально, что  иногда

лимфома очень  быстро прогрессирует и что большинство  боль-

ных — люди  пожилого  возраста. Многочисленные  исследования

свидетельствуют, что безрецидивный период  более  длителен у

тех больных лимфогранулематозом, у которых диагноз и лече-

ние  основывались  на  определении  стадии  болезни  с  помощью

изучения биоптатов, взятых во время диагностической лапаро-

томии, чем у тех больных, у которых диагноз и лечение осно-

вывались  на  определении  стадии  болезни  с  помощью  только

клинических методов. Большинство авторов указывают, что вы-

живаемость пациентов, у которых стадия процесса была опре-

делена  патогистологически  или  только  клинически, примерно

одинакова, однако рецидивы чаще возникают у пациентов вто-

рой  группы, в  результате  чего  срок  их  выживаемости  может

оказаться короче. В табл. 51 приведена классификация стадий

лимфогранулематоза, принятая в Энн Арборе [Carbone et al.,
1971]. 

Кроме  того, в  соответствующих  случаях  используется

станфордская  номенклатура, включающая  такие  термины, как

«клиническая стадия IIIА» или «патологическая  стадия IIБ».

Далее станет ясно, что А и Б означают отсутствие или нали-

чие симптомов заболевания.

Т а б л и ц а  51. Классификация  стадий  лимфогранулемато-

за (Энн Арбор)

*

* 

Принята на Рабочем совещании по определению стадии лимфо-

гранулематоза, Энн  Арбор, штат  Мичиган, США, в  апреле 1971 г.
[Carbon et al., 1971].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ У ПОЖИЛЫХ
БОЛЬНЫХ

В настоящее время по результатам обширных исследова-

ний  подробно  описаны  клинические  проявления  у  пациентов

позднего  среднего  и  пожилого  возраста. Работа Peterson и

соавт. (1982) посвящена  изучению  эффективности  терапии  и

определению  сроков  выживаемости  ранее  не  леченных  больных

лимфогранулематозом III и IV стадий. Из 385 пациентов 205

были моложе 40 лет, 107 составляли группу от 40 до 59 лет и
73 

были старше 60 лет. Обследование и терапевтические про-

граммы во всех возрастных группах были одинаковыми. Стадии
IIIA, 

ШБ, IVA и IVB в  трех  группах  встречались  с  равной

частотой. Единственным отличием был гистологический вариант

заболевания: у больных моложе 40 лет гораздо чаще обнаружи-

вался нодулярный склероз. Что касается клинических проявле-

ний, то  увеличение  печени  было  более  распространено  среди

пожилых пациентов.

Точно такие же характеристики были изучены у 479 па-

циентов в больнице св. Варфоломея в 1968—1983 гг. Показано,

что в возрастной группе 13—25 лет нодулярный склероз встре-

чался чаще, чем в группах 54—64 и старше 64 лет (табл. 52).

У  пожилых  больных  чаще  выявляли  более  поздние  стадии  про-

цесса. Эти сведения, однако, следует трактовать с осторож-

ностью, поскольку  они  могут  быть  результатом  особенностей

направления  больных  в  больницу св. Варфоломея. Находящихся

в  удовлетворительном состоянии пожилых больных с локализо-

ванным процессом могли лечить в местных больницах, имеющих

отделения радиотерапии.

Таблица 52. Клинические  характеристики  нелеченых  боль-

ных лимфогранулематозом, поступивших в больницу св. Варфоло-
мея в 1968—1983 гг.

У пожилых больных гораздо чаще встречаются интеркур-

рентные  заболевания, с  которыми  приходится  считаться  как

при  обследовании, избегая  диагностической  лапаротомии, так

и  при  лечении, которое  приходится  значительно  модифициро-

вать  в  случае  наличия  сопутствующего  сахарного  диабета,

хронической почечной недостаточности и заболеваний желудоч-

но-кишечного тракта.

Учитывая, что  гистологический  вариант  болезни  более

не  является  ведущим  фактором, определяющим  прогноз, и  что

распространенность процесса у молодых и пожилых больных су-

ще-ственно не  различается, можно задаться вопросом, дейст-

вительно ли при адекватном обследовании и лечении риск уме-

реть  от  лимфогранулематоза  у  пожилых  больных  выше, чем  у

молодых.

ВЛИЯНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ БОЛЕЗНИ
И ТЕРАПИИ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПОЖИЛЫХ
БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ

Austin-Seymour 

и ее коллеги (1983, 1984) из Станфор-

да, штат  Калифорния, США, проследили  судьбу 52 пациентов

старше 60 лет, лечившихся в отделениях радиотерапии и меди-

цинской  онкологии. Оценивали  адекватность  обследования

больных  и  полноценность  лечения. Для  больных  в  стадии I—
III

А, определенной клинически (КС I—IIIА), адекватный  спо-

соб выяснения стадии заключался в лимфографии и диагности-

ческой лапаротомии, для больных подгруппы КС IIIБ — в лим-

фографии  и  биопсии  костного  мозга. Для  подтверждения IV

стадии  необходимо  было  выполнить  пункцию  костного  мозга,

получить  положительные  результаты  при  биопсии  печени  или

другие  доказательства  диссеминации  процесса. Согласно  при-

нятым  в  Станфорде  критериям, наиболее  подходящим  методом

лечения больных с ПС I—IIА (стадия I—IIА, определенная па-

тогистологически) на сегодняшний день является субтотальное

облучение лимфоидной ткани. В стадии ПС IIБ используют то-

тальное  облучение  лимфоидной ткани. Такое лечение  показано

и больным в стадиях IIIА или ПС IIISA, а при поражении се-

лезенки дополнительно облучают печень. В стадиях ПС IIIБ—IV

применяют  комбинацию  радио- и  химиотерапии  или  только  хи-

миотерапию.

В цитируемом исследовании сравнивали выживаемость 52

больных в  возрасте 60 лет  или  старше  с  выживаемостью 1169

пациентов, из  которых 174 были  моложе 17 лет, возраст 874

составлял от 17 до 49 лет, а 69 были в возрасте от 50 до 59

лет. Отсутствие рецидивов на протяжении 5 лет было зареги-

стрировано у 81% самых молодых больных, у 70% больных 17—49

лет и у 63% больных 50—59 лет. У больных старше 60 лет ре-

цидивы отсутствовали в 38% случаев. По данным многофактор-

ного анализа, наиболее существенной переменной являлся воз-

раст.

Более чем у половины всех пожилых больных было выяв-

лено далеко зашедшее заболевание, часто встречался также и

нодулярный  склероз. Интеркуррентные  заболевания, включая

сердечно-сосудистые  болезни, гипертензию, сахарный  диабет,

хроническое  обструктивное  заболевание  дыхательных  путей,

имели место почти у половины пациентов этого возраста. Тем

не  менее  в 88% всех  случаев  была  проведена  лимфография, а

примерно  в 50%—диагностическая  лапаротомия. 39 пациентов
(75%) 

прошли  полное  обследование  для  установления  стадии

заболевания.

Из 32 больных с КС I—IIIA  19 прошли адекватное обсле-

дование, и 15 были отнесены к категории ПС I—IIIA. Все эти
15 

больных получали в соответствии с принятыми в Станфорде

критериями адекватное лечение. В этой группе 5-летний срок

выживаемости и отсутствие рецидивов отмечены соответственно

в 86 и 79% случаев, что является прекрасным результатом.

Из 13 пациентов, не подвергнутых диагностической ла-

паротомии и  отнесенных  к  категории  КС I—IIIA, 5 умерли  от

прогрессирующего лимфогранулематоза, 4 — от интеркуррентно-

го заболевания. Таким  образом, выживаемость больных, полу-

чивших  адекватное  лечение  после  клинического  определения

стадии болезни, составила 35%. Важно отметить, что частота

интеркуррентных заболеваний в двух сравниваемых группах (ПС

и КС) существенно не различалась, однако больные, подверг-

шиеся лапаротомии, были моложе неоперированных.

Неблагоприятный  исход  наблюдался  у  больных  с  далеко

зашедшим  заболеванием (т. е. стадии IIIБ—IV) даже  после

проведения  соответствующего  лечения. Средний  срок  выживае-

мости  больных, получавших  адекватное лечение (18 человек),

составил 39 мес, а в случае паллиативного или недостаточно-

го лечения (6 человек) — 15 мес. Из 12 пациентов с полной

ремиссией  после  адекватной  терапии  у 9 развился  рецидив  и

только 3 из них удалось спасти. Приведенные результаты сви-

детельствуют, что  при  адекватном лечении  пожилых пациентов

в стадиях ПС I—IIIA благоприятный исход возможен, однако в

далеко  зашедших  случаях  химиотерапия  неэффективна  или  ее

осуществление связано с большими трудностями.

Описанные  выше  данные  получены  в  одном  медицинском

учреждении, где могут быть свои подходы к отбору пациентов

и, естественно, свой  взгляд  на  лечебную  тактику. В  этой

связи  представляется  целесообразным  сравнить  эти  данные  с

результатами  лечения  больных  такого  же  возраста  в  другом

учреждении. В больнице св. Варфоломея, где для определения

адекватности проведенного диагностического исследования ис-

пользуются те же критерии, что и в Станфорде, радиотерапию

проводят  только  в I—IIА  стадиях  заболевания, химио- и  ра-

диотерапию  назначают  пациентам  с  выраженной  симптоматикой

(Б), а в III и IV стадиях ограничиваются химиотерапией. До-

зы облучения ниже тех, которые применяют в Станфорде.

При  обсуждении  результатов, полученных  в  больнице

св. Варфоломея, было  решено  выделить 2 группы  больных —

позднего  среднего  возраста (54—64 года) и  пожилых (старше
65 

лет), для того, чтобы выявить особые тенденции, связан-

ные  с  возрастом. Из 479 пациентов, которых  наблюдали  в
1968—1983 

гг., 48 были старше 54 лет и 23 — старше 65 лет.

Адекватным  обследованием  для  определения  стадии  болезни  у

пациентов группы КС I—IIIA были признаны лимфангиография и

лапаротомия, а в стадиях IIIБ и более поздних — биопсия ко-

стного мозга, биопсия печени в число обязательных обследо-

ваний включена не была. Для подтверждения IV стадии прово-

дили цитологический анализ плеврального выпота или гистоло-

гическое исследование эстранодальной опухоли.

Число  больных  позднего  среднего  возраста, с  ранней

стадией (I—III) было примерно равно числу больных с поздней

стадией (III—IV) болезни. Тринадцать  пациентов  стадии I—
IIIA 

относились к категории ПС, а 12 — к категории КС. Все

пациенты категории ПС получили адекватное лечение, 9 из них

живы, признаки заболевания отсутствуют. Из 12 пациентов ка-

тегории КС 11 получили  адекватное  лечение, из  них 8 живы.

Одному из пациентов категории КС адекватный курс терапии не

был  проведен, однако  он  также  жив, признаки  заболевания  у

него  отсутствуют. При  использовании  малых  выборок  сущест-

венные  различия  в  выживаемости  больных  двух  сравниваемых

групп не выявляются (рис. 26). Пятилетняя выживаемость от-

мечена более чем у 85% пациентов из обеих групп, что срав-

нимо с результатами, полученными в Станфорде. Вместе с тем

следует  помнить, что  больные  станфордской  группы  были  не-

сколько моложе. При сравнении двух групп по интеркуррентным

заболеваниям оказалось, что  последние  были  причиной  смерти
2 

больных группы ПС и одного больного группы КС. Таким об-

разом, данные  двух исследований  показывают, что  диагности-

ка, позволяющая  установить стадию  заболевания, и последую-

щее адекватное лечение пожилых больных обеспечивают пример-

но  такую  же  длительность  ремиссии  и  выживаемость, как  и  у

больных молодого возраста.

К  сожалению, сравнительно  малочисленной  оказалась

группа  пациентов  пожилого  возраста (старше 65 лет), нахо-

дившихся на излечении в больнице св. Варфоломея. Всего та-

ких больных было 23, из них у 10 была ранняя стадия заболе-

вания, а  у 13 поздние  стадии IIIБ—IV. Выживаемость в  этой

группе  низкая, немногим  больше 30% (рис. 27). Из-за  пре-

клонного возраста и слабости только у 2 пациентов была вы-

полнена диагностическая лапаротомия. Из 8 пациентов катего-

рии  КС 5 получили  адекватное  лечение, из них 4 живы. Один

из выживших пациентов принадлежит к категории ПС, он полу-

чил адекватный курс терапии. Из 3 пациентов, которые не бы-

ли  должным  образом  обследованы  и  не  получили  необходимого

лечения, выжил только один.

У 13 пациентов  заболевание  соответствовало  стадии

III

Б или IV, 10 из них были адекватно обследованы, и 7 по-

лучили  необходимое  лечение. В  этой  группе  благодаря  адек-

ватному  лечению 5 из 7 больных  живы  и  находятся в  удовле-

творительном состоянии. В других группах все больные (6 че-

ловек) умерли: четверо от лимфогранулематоза, один от дру-

гой  злокачественной  опухоли  и  еще  один — от  бронхопневмо-

нии.

26. 

Общая выживаемость больных лимфогранулематозом в стадии

I—III

А. Стадия  болезни  определена  патогистологически  у 13 больных

и клинически — у 12 больных.

27. 

Общая выживаемость пациентов старше 65 лет с  лимфогра-

нулематозом  в  стадии IIIБ—IVB. Неудовлетворительный  прогноз  у  та-
ких больных очевиден.

Несмотря на небольшое число наблюдений, они подтвер-

ждают  клиническое  впечатление, что  очень  пожилых  больных

лимфогранулематозом  необходимо  адекватно  лечить: такое  ле-

чение  вполне может обеспечить  длительную  ремиссию. Следует

также пересмотреть тактику обследования таких больных.

Почему  же  так  редко  удается  получить  желаемый  ре-

зультат при лечении пожилых больных? Причины отличий, воз-

никающих при проведении курса химиотерапии у пожилых паци-

ентов, были изучены Peterson и соавт. (1982). Они обследо-

вали 385 ранее нелеченых больных лимфогранулематозом III—IV

стадий, сравнивая  три  возрастные  группы: до 40 лет, 40—59

лет и старше 60 лет. Все больные получали преднизолон, про-

карбазин или алкалоид барвинка, а также эмбихин или BCNU и
CCNU. 

Всего было проведено 6 курсов химиотерапии, после че-

го  больные  были  случайным  образом  разделены  на 2 группы:

первая  группа  получала  поддерживающую  терапию  в  течение 2

лет, а вторая — в течение 5 лет. Прием препаратов повторяли

через каждые 4 нед, а общую дозу корректировали в зависимо-

сти  от  уровней  лейкоцитов  и  тромбоцитов. Данные  о  частоте

полноценного ответа (ПО) на лечение в зависимости от схемы

терапии и возраста больных приведены в табл. 53. ПО отмечен

у 63% из 385 больных. В группе больных моложе 40 лет часто-

та  ПО  составила 70%, в  группе 40—59 лет — 66% и  в  группе

старше 60 лет — только 40%. Создается  впечатление, что  ни

одна из использованных схем химиотерапии не имела преимуще-

ства  перед  другими, хотя  при  применении  схемы MVPP эффек-

тивность лечения во всех возрастных группах была несколько

выше. У пожилых больных, получавших свыше 90% курсовой дозы

препаратов, частота  ПО  равнялась 50%, а  при  приеме  менее
90% 

курсовой  дозы —48%; указанные  различия  в  частоте  ПО

статистически  недостоверны. Это  означает, что  простое  уве-

личение  дозы химиопрепаратов не  повышает  эффективности ле-

чения пожилых больных и позволяет предположить, что лимфо-

гранулематоз  в  этой  возрастной  группе  протекает  наиболее

агрессивно и труднее поддается терапии.

Таблица 53. Частота полноценного ответа (ПО) в зависимо-

сти от схемы лечения и возраста больных

[Peterson ei at., 1982]

a

Показатель: число ПО/число больных.

б

Для величин ПО в возрастных группах <60 лет и

>60 

лет.

Частота  угрожающих  жизни  токсических  проявлений  со-

ставила 14% у  больных  моложе 40 лет, тогда  как  у  больных

старше 60 лет  этот  показатель  равнялся 33%. Особенностью

этого  исследования  явился  тщательный  анализ  числа  пациен-

тов, которые  получили  свыше 90% курсовой  дозы  каждого  из

основных  химиопрепаратов, включая  алкилирующие  вещества,

алкалоиды барвинка и прокарбазин. Результаты этого анализа,

приведенные  в  табл. 54, свидетельствуют, что  толерантность

к химиотерапии у больных моложе 60 лет и старше этого воз-

раста  существенно  различается. Исследование  составляют 1—2

первых курса алкилирующих препаратов и алкалоидов барвинка,

а также все курсы прокарбазина. В группе больных старше 60

лет  значительно  чаще  наблюдаются  лейкопения, тромбоцитопе-

ния  и  неврологические  осложнения. По-видимому, у  таких

больных не только сама болезнь протекает более агрессивно,

но  и  нормальные  кроветворные  клетки  более  чувствительны  к

воздействию  химиотерапии. Более  чувствительна  и  нервная

ткань таких больных. По данным Peterson, вклад в низкую вы-

живаемость больных пожилого возраста вносили такие факторы,

как  меньшая  частота  полной  ремиссии  и  более  короткая  про-

должительность полной ремиссии. Эти результаты противоречат

данным De Vita и  соавт. (1980), которые  не  смогли  обнару-

жить каких-либо различий, связанных с возрастом, у больных,

лечившихся в Национальном институте рака. Возможно, однако,

что  причиной  отсутствия  различий  было  преобладание  среди

этих больных лиц более молодого возраста.

Таблица 54. Число  пациентов, получивших  свыше 90% за-

планированной курсовой дозы препаратов [Peterson et al., 1982]

а  Уровень  значимости  рассчитан  по  определению  корреляции

трендов  между  увеличением  возраста  пациента  и  снижением  дозы  пре-

парата

Таким образом, при лечении пожилых больных лимфогра-

нулематозом необходимо соблюдать большую осторожность. Если

общее  состояние  больного  вполне  удовлетворительно, а  бо-

лезнь  носит  ограниченный  характер, то  после  тщательного

объяснения  больному  сути  терминов «обследование» и «лече-

ние» необходимо  принять  все  меры  для  точного  установления

стадии  болезни  и  ее  адекватного  лечения. Следует  помнить,

что  факторы, влияющие  на  медикаментозное  лечение  пожилых

больных, касаются  не  только  цитотоксической  химиотерапии,

но и любого другого лекарственного средства, показанного на

данной стадии заболевания. Caird (1983) опубликовал превос-

ходный  обзор, посвященный  этому  вопросу. Фармакокинетика

лекарственных средств у пожилых изменяется в связи со сни-

жением массы тела (исключая жировую ткань), уменьшением об-

щего объема воды, падением уровня клубочковой фильтрации и

массой  других  факторов, нарушающих  всасывание  и  экскрецию

лекарств. Следует также помнить о возможности довольно час-

того  несоблюдения  пожилыми  больными  назначенного  лечения,

что может быть важным, но пока недостаточно документирован-

ным  фактором, влияющим на  эффективность пероральных  препа-

ратов. Нарушения  терморегуляции  и  лихорадочные  состояния

при инфекциях могут ввести врача в заблуждение; вероятность

этого особенно велика при ведении пожилых пациентов, у ко-

торых  иммунологический статус  и  клеточные функции  нарушены

в результате химиотерапии.

Пожилых  пациентов  с  далеко  зашедшим  заболеванием

следует как можно меньше подвергать инвазивным обследовани-

ям, ограничившись  в  ряде  случаев  биопсией  костного  мозга.

При любом курсе терапии выживаемость больных в этой группе

довольно низка — в большинстве случаев 30—40%. Стоит попро-

бовать лечить  таких  больных  альтернативными курсами  химио-

терапии с использованием прокарбазина и препаратов, щадящих

стволовые клетки, например циклофосфана и этопозида.

НЕХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА

Неходжкинская  лимфома  может  возникать  в  любом  воз-

расте. У  детей  это  заболевание  фактически  всегда  обладает