Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 25

Другие способы обнаружения белка Бенс-Джонса (тепло-

вая  преципитация  и  проба  Брэдшоу) значительно  уступают  по

чувствительности описанным выше методам.

Другие лабораторные исследования

В дополнение к анализу крови, пункции костного мозга

и исследованию парапротеина в сыворотке и моче важно прово-

дить  и  другие  исследования — как  при  постановке  диагноза,

так и в ходе последующего наблюдения за больным. Необходимо
определить вязкость плазмы (при 37 °С) и присутствие в ней

криоглобулина  и  холодовых  агглютининов. Содержание  мочевой

кислоты  может  быть  увеличено, хотя  клинические  проявления

подагры встречаются редко. Следует измерить уровни кальция,

щелочной фосфатазы и альбумина. Для определения стадии раз-
вития опухоли имеет значение уровень b

2

-микроглобулина (см.

ниже). Нужно  также  оценить  функцию  почек, исследовав  ско-

рость клубочковой фильтрации и количество белка в суточной

моче. Значение нарушений времени свертывания и времени кро-

вотечения обсуждалось выше.

КЛИНИЧЕСКИЕ СТАДИИ И
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

При миеломной болезни, так же как и при других зло-

качественных  новообразованиях, важно  установить  степень

распространения опухоли и выявить факторы риска. Как опре-

деление прогноза, так и точная оценка различных схем лече-

ния зависят от возможности установить стадию заболевания у

данного пациента, хотя  в  отношении  миеломы до  сих  пор  нет

единого мнения о том, как это лучше всего сделать.

Давно  установлено, что  для  определения  срока  жизни

больных  миеломой имеет значение  ряд клинических  признаков.

Так, указывалось, что  важнейшей  единичной  прогностической

характеристикой является функция почек, определенное значе-

ние имеют и другие факторы, в том числе распространенность

остеолиза, выраженность  гиперкальциемии  и  анемии, степень

физической активности  больного, концентрация  и класс пара-

протеина, а  также  количество  секретируемых  с  мочой  легких

цепей иммуноглобулина.

Данные  исследований, посвященных  оценке  влияния

класса  иммуноглобулина  на  прогноз [ALGB, 1975; Shustik et
al., 1976], 

позволяют  предполагать, что  больные IgA-

миеломой  живут  гораздо  меньше  больных IgG-миеломой. Срок

жизни  пациентов  с  миеломной  болезнью  короче  при  наличии  у

них миеломы Бенс-Джонса, причем этот срок в случае парапро-
теина с легкими цепями l-типа составляет только 10 мес про-
тив 30 мес при парапротеине k-типа [Shustik et al., 1976].

Такая же взаимосвязь между типами легких цепей и продолжи-

тельностью жизни больных характерна для миеломы с парапро-

теинами IgG и IgA.

Была сделана попытка реально определить тяжесть опу-

холевого процесса при миеломной болезни на основании града-

ционной  системы, разработанной Durie и Salmon (1975). Они

подсчитывали число плазматических клеток у пациентов на ос-

новании  результатов  измерения  продукции  парапротеина  мие-

ломными  клетками in vitro, а  также  уровня  его  синтеза in
vivo. 

Больные были разделены на три группы в соответствии с

теми  клиническими  признаками, которые, по  мнению  этих  ис-

следователей, в  наибольшей  степени  коррелировали  с  массой

опухоли, рассчитанной  указанным  выше  способом. Клинические

признаки включали уровень гемоглобина, концентрацию сыворо-

точного кальция, уровень продукции парапротеина (в том чис-

ле экскрецию легких цепей), а также степень поражения кост-

ной системы (табл. 43). Важное значение функции почек в оп-

ределении прогноза заболевания нашло свое отражение в раз-

делении каждой из трех групп на подгруппы А или Б в зависи-

мости  от  уровня  креатинина  сыворотки (выше  или  ниже 177

мкмоль/л). Использование этой  градационной системы при об-

следовании 237 пациентов больницы  Св. Варфоломея показало,

что  среднее  время  жизни  больных  с  миеломой I, II и III

групп составляло соответственно 62, 32 и 6 мес [Woodruff et
al., 1979].

Другие  авторы  создали  градационные  системы, основы-

ваясь только на эмпирических наблюдениях. Merlini и соавт.
(1980) 

на основании наблюдения 173 пациентов от момента по-

становки  диагноза  до  смерти  пришли  к выводу, что  при IgG-

миеломе продолжительность жизни можно прогнозировать исходя

из содержания креатинина и кальция сыворотки, а также про-

центного содержания  плазматических клеток  в костном  мозге.

При IgA-миеломе прогностическое значение имеют уровни гемо-

глобина, кальция и парапротеина сыворотки.

Результаты третьего обследования по проблеме миелом-

ной болезни [MRC, 1980с] свидетельствуют, что продолжитель-

ность жизни больных определяют три важнейших фактора: уров-

ни  гемоглобина  и  мочевины  крови, а  также  клиническое  со-

стояние пациента. Вероятность прожить еще 2 года для боль-

ных наилучшей в прогностическом отношении группы (22 % всех

больных) составила 76 %, а  для  промежуточной (56 % всех

больных) и  прогностически  неблагополучной (22 % всех  боль-

ных) — соответственно 50 и 9 %.

Было  высказано  предположение, что  уровень

b

2

-

макроглобулина в сыворотке (SB2M) является  ценным  маркером

для определения стадии миеломной болезни [Bataille et al.,
1983]. 

Обнаружена  тесная  корреляция  между  массой  клеток

миеломы и SB2M, а также между уровнем SB2M и выживаемостью.

Так, средняя продолжительность жизни больных с уровнем SB2M

ниже 6 мкг/мл  составила  с  момента  постановки  диагноза 52

мес, а при уровне SB2M выше 6 мкг/мл — только 26 мес. Необ-

Т а б л и ц а  43. Стадии  множественной  миеломы Durie  и

ходимо  подтвердить  прогностическую  ценность  этого  простого

теста.

Различные методы определения стадии миеломной болез-

ни  придают  неодинаковое  значение  различным  клиническим  и

лабораторным признакам, тем не менее ясно, что прогноз наи-

более  неблагоприятен у больных с  почечной недостаточностью

и анемией. Прогностически неблагоприятную подгруппу состав-

ляют больные с миеломой  Бенс-Джонса, по-видимому, вследст-

вие того, что эта опухоль состоит из менее дифференцирован-

ных  клеток  с  коротким  периодом  удвоения. Неблагоприятным

признаком  считается  гипоальбуминемия, по  всей  вероятности

из-за того, что она отражает компенсаторную реакцию на по-

вышенное онкотическое давление и связана с уровнем парапро-

теина в сыворотке [Merlini et al., 1980].

ЛЕЧЕНИЕ

Применение  мельфалана (сарколизина), а  затем  и  дру-

гих химиотерапевтических средств несомненно привело к удли-

нению  сроков  жизни  больных  множественной  миеломой. Средний

срок жизни, составлявший в домельфалановую эру только 7 мес

с  момента  постановки  диагноза, увеличился  до 24 мес
[Mclntyre, 1979]. 

Однако, несмотря на интенсивные  исследо-

вания по апробации различных схем терапии, дальнейший про-

гресс в увеличении выживаемости оказался весьма скромным. В

частности, использование  препаратов, действующих  на  проли-

ферирующие  клетки  и  способных, как  предполагалось, значи-

тельно ограничить распространение опухоли в период проведе-

ния курса терапии для индукции ремиссии, оказало, к сожале-

нию, небольшое влияние на  продолжительность жизни  больных.

До  сих  пор  нерешенной  остается  и  проблема  поддерживающей

терапии во время ремиссии.

В  лечении  миеломной  болезни  мельфалан  по-прежнему

является самым эффективным препаратом первого ряда. К нему

чувствительны  примерно 50 % больных, а  его  комбинация  с

преднизоном  эффективна  в 75 % случаев [Woodruff, 1981].

Преднизон непосредственно не уменьшает число плазматических

клеток, его  действие, по-видимому, заключается  в  усилении

катаболизма  иммуноглобулинов  и, как  следствие, снижении

уровня  парапротеина, а  также, в  ингибиции  активности  ОАФ.

Мельфалан можно принимать внутрь длительно в небольших до-

зах  или  в  виде  курсов  прерывистой  терапии. Второй  подход,

по-видимому, несколько более эффективен. Чаще всего мельфа-

лан  назначают по 10 мг/сут  в  течение 7 сут одновременно с

преднизоном (40 мг/сут). Сравнение  этой  комбинированной

схемы, повторяемой  через 6 нед, с  лечением  только  одним

мельфаланом  не  выявило  различий  в  продолжительности  жизни

пациентов [MRC, 1980а]. Столь  же  эффективен  циклофосфан,

назначаемый внутрь или парентерально. В том же исследовании
[MRC, 1980

а] при применении циклофосфана в дозе 150 мг/сут

получены  показатели  выживаемости, сходные  с  показателями

при использовании двух схем лечения мельфаланом. Было испы-

тано также и внутривенное введение циклофосфана (600 мг че-

рез каждые 3 нед), которое оказалось не более эффективным,

чем  пероральный  прием  этого  препарата [MRC, 1980b]. Нет

данных, что циклофосфан эффективен у больных, не отвечающих

на мельфалан, однако он может занять свое место как препа-

рат, показанный при непереносимости мельфалана и обладающий

меньшим миелодепрессивным действием.

Комбинированная химиотерапия

Обобщенные  сведения  представлены  в  табл. 44. Иссле-

довательская  группа SWOG (Soiuth-West Oncology Group) из

США попыталась повысить эффективность терапии и сроки выжи-

ваемости, комбинируя мельфалан и преднизон с такими препа-

ратами, как  винкристин, адриамицин, циклофосфан  или BCNU
[Alexanian et al., 1977]. 

Применение комбинированных схем с

3-

недельными интервалами позволило добиться эффекта у 67 %

больных и довести средний срок выживаемости до 32 мес.

Группа  исследователей CALGB (Cancer and Leukaemia

Group 

В) сравнила  схему  перорального  приема  мельфалана  и

преднизона и многокомпонентную схему внутривенного введения

мельфалана, BCNU циклофосфана  совместно  с  преднизоном

(ВСМР). Авторы пришли к заключению, что у пациентов с более

благоприятным  прогнозом  выживаемость была  сходной  при  при-

менении обеих схем терапии, однако в группе больных с пло-

хим прогнозом выживаемость удалось увеличить при применении

схемы  ВСМР [Harley et al., 1979]. Case и  соавт. (1977) из

института Sloan-Kettering, используя  терапевтическую  схему

М-2, добились  эффекта  у 83 % больных, средний  срок  жизни

которых составил 50 мес. Наряду с этими отличными результа-

тами удалось добиться эффекта у 60 % резистентных к мельфа-

лану больных, средний срок жизни которых составил 20 мес.

McElwain, Powles (1983) 

использовали для лечения вы-

сокие дозы мельфалана (HDM). У 3 пациентов им удалось дос-

тичь полной ремиссии с исчезновением парапротеина и освобо-

ждением  костного мозга от  плазматических  клеток. Возможно,

что химиотерапия с применением высоких доз (и сопутствующей

тяжелой  миелодепрессией) может быть  показана  для пациентов

более молодого возраста при условии, что такое лечение бу-

дет способствовать удлинению срока выживаемости.

Поддерживающая терапия

Поскольку эффективная терапия, обеспечивающая индук-

цию ремиссии, не приводит к ликвидации самого заболевания,

обычно  принято  продолжать  лечение  даже  в  период  ремиссии.

Логика такого подхода была недавно поставлена под сомнение

в связи с данными о том, что в фазе плато опухолевые клетки

находятся в состоянии «покоя» [Durie et al., 1980]. Сущест-

вует  мнение, что  если  перед  началом  курса  терапии  масса

опухоли  невелика, а  сама  терапия  приводит  к  исчезновению

парапротеина из сыворотки, то продолжение лечения свыше од-

ного года не приведет к улучшению состояния больных [Alex-
anian et al., 1978]. 

Вполне вероятно, что если поддерживаю-

щее  лечение  не  проводится, то  при  возникновении  рецидива

эффективность вновь начатой основной терапии будет выше.

 Таблица 44. Комбинированная  химиотерапия  ранее  неле-

ченых больных множественной миеломой

Лечение рефрактерного заболевания

Обобщенные сведения представлены в табл. 45. Пациен-

ты, резистентные к действию мельфалана, а также те, у кото-

рых  на  фоне  лечения  этим  препаратом  возник  рецидив, могут

оказаться чувствительными к адриамицину и BCNU [Alberts et
al., 1976], 

Чувствительными оказались 50 % всех пациентов,

однако только у 2 из 13 ремиссия длилась более 12 мес. Не-

сколько  групп  исследователей  показали, что  в  случаях  воз-

никновения рецидива оказывает эффект введение в схему тера-

пии адриамицина. Kyle и соавт. (1982) получили положитель-

ный эффект  у 20 % больных, резистентных  к  мельфалану, при

назначении BCNU, адриамицина и преднизона (ВАР), a Bonnet и

соавт. (1982)—у 30% таких больных в результате применения

сходной  схемы  с  добавлением  винкристина (VBAP). По  данным
Alexanian 

и  соавт. (1983), у 4 7 %  рефрактерных  пациентов

получен  эффект при совместном  введении  преднизона, винкри-

стина и адриамицина (средний срок выживаемости— 16 мес). К

сожалению, вероятность ответа на альтернативные схемы тера-

пии гораздо меньше у больных, первично резистентных к мель-

фалану, чем у больных с рецидивом, которые прежде были чув-

ствительны к этому препарату.

Таблица 45. Лечение  больных, не отвечающих на мельфа-

лан, а также больных в стадии рецидива

Острый лейкоз

При  миеломной  болезни  повышен  риск  развития  острого

лейкоза. По  расчетам, его  частота  составляет 6 % спустя 2

года  после  возникновения  миеломы  и  достигает 17 % к 50-

месячному сроку [Woodruff, 1981]. Неясно, в какой мере это

может быть связано с проводимым лечением; кроме того, сооб-

щалось  об  одновременном  возникновении  обоих  заболеваний.

Возможная  связь  развития  лейкоза  с  лечением  алкилирующими

препаратами служит дополнительным аргументом в пользу отме-

ны химиотерапии тогда, когда это возможно.

Тактика при осложнениях миеломной болезни

Успешное  лечение  миеломной  болезни  в  такой  же  мере

зависит от эффективной борьбы с многочисленными осложнения-

ми, как и от подбора соответствующей химиотерапии. Этот во-

прос подробно обсуждался Cohen, Rundles (1975), Early и со-

авт. (1981) и Woodruff (1981).

Почечная недостаточность
Коррекция  дегидратации, гиперкальциемии  и  гиперури-

кемии (с помощью аллопуринола) необходима для  предупрежде-

ния острой олигурической почечной недостаточности. Подщела-

чивание мочи позволяет повысить растворимость уратов и па-

рапротеина Бенс-Джонса. В тяжелых случаях может быть пока-

зан гемодиализ, а при повышенной вязкости крови (свыше 4,0)
— 

плазмаферез в качестве вспомогательной меры.

У многих больных с нарушением функции почек, обнару-

женным при постановке  диагноза основного  заболевания, зна-

чительного функционального улучшения удается добиться после

ликвидации острых симптомов и начала химиотерапии. Прогрес-

сирование  хронической  почечной  недостаточности  может  быть

также приостановлено или замедлено под влиянием эффективной

химиотерапии, однако  полная  нормализация  функции  почек

представляется  маловероятной. Амилоидоз  почек  не  поддается

существующим методам терапии.

Гиперкальциемия
Основной подход к коррекции этого состояния заключа-

ется в обеспечении адекватной регидратации пациентов, кото-

рые могут быть обезвожены в результате прямого эффекта ги-

перкальциемии. Необходимо  добиться  выделения 3—4 л  мочи  в

сутки,, для чего обычно приходится внутривенно вливать изо-

тонический раствор хлорида натрия. Усилить  экскрецию каль-

ция можно с помощью фуросемида, который является кальцийу-

ретическим  диуретиком. Необходимо  назначить  стероиды (50—
100 

мг/сут преднизона), и поскольку длительный контроль за

гиперкальциемией зависит от  уменьшения массы  опухоли, сле-

дует  при  возможности  перейти  к  основному  курсу  химиотера-

пии.

В  некоторых  случаях  эти  меры  могут  оказаться  неэф-

фективными или слишком медленными для предупреждения потен-

циально опасной комы или почечной недостаточности. Быстрого

устранения гиперкальциемии можно добиться  с помощью  митра-

мицина (15 мкг/кг/сут в течение 4 сут), который непосредст-

венно  действует  на  остеокласты [Stamp et al., 1975]. Этот

препарат  обладает  миелодепрессивным  действием, однако  ука-

занная доза обычно не вызывает тяжелую или длительную цито-

пению. Вместо митрамицина можно вводить кальцитонин в дозе
4—8 

ЕД/кг/сут, однако его действие может быть кратковремен-

ным [Delamore, 1982].

Внутривенное  введение  фосфатов  потенциально  опасно.

Вспомогательной  мерой  может  быть  пероральный  прием  фосфа-

тов, однако  они  часто  вызывают  нарушения  со  стороны  желу-

дочно-кишечного тракта.

Для длительного контроля гиперкальциемии недавно бы-

ли  использованы  дифосфонаты (EHDP или Cl

2

 MDP). 

Поскольку

их действие  связано, по-видимому, с прямым  предотвращением

резорбции кости, можно надеяться с их помощью сохранить ко-

стную  ткань  при  различных  злокачественных процессах [Siris
et al, 1980].

Радиотерапия
Радиотерапия при множественной миеломе—мера исключи-

тельно  паллиативная. Эта  опухоль  высокорадиочувствительна,

и  облучение  локальных  болезненных  участков  в  дозе 20 Гр

обычно приводит к существенному облегчению. Гораздо большие

дозы  применяются  при  солитарных  плазмоцитомах (40—50 Гр).

Однако даже  при  такой  терапии рентгенографические  признаки

восстановления  костных  повреждений  наблюдаются  редко. Пал-

лиативную  радиотерапию  необходимо  проводить  таким  образом,

чтобы она (в силу дополнительного миелодепрессивного дейст-

вия) не мешала основной химиотерапии.

Плазмаферез

Поскольку проблемы, связанные с повышенной вязкостью

крови, для миеломной болезни нетипичны, необходимость  при-

менения плазмафереза возникает сравнительно редко. Этот ме-

тод может иметь вспомогательное значение при лечении острой

почечной  недостаточности, обеспечивая  улучшение  перфузии

почек. В связи с тем что половина секретируемых IgG или IgA

находятся  экстравазально, для  снижения  уровня  парапротеина

плазмаферез  следует  проводить  через  день, обязательно  на

фоне  эффективной  химиотерапии, необходимой  для  поддержания

клинического улучшения.

Инфекции
Вследствие  иммунодепрессии  инфекции  прогрессируют

быстро даже при нормальном числе нейтрофилов. По жизненным

показаниям необходимо  как  можно  быстрее парентерально  вво-

дить антибиотики в полной дозе, причем, как обычно у паци-

ентов с иммунологической недостаточностью, не следует дожи-

даться идентификации возбудителя инфекции. В таких ситуаци-

ях  необходима  активная  тактика, а  при  выборе  антибиотика

следует  руководствоваться  предполагаемым  источником  инфек-

ции, предпочитая  препараты  широкого  спектра  действия  типа

гентамицина или пиперациллина или один из новых цефалоспо-

ринов (цефуроксим, цефотаксим). Применение  иммуноглобулина

обычно неэффективно.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ ГАММАПАТИИ
НЕОПРЕДЕЛЕННОГО ГЕНЕЗА (МГНГ) И ВЯЛО
ТЕКУЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Случайное  обнаружение  сывороточного  парапротеина  у

лиц, не имеющих других признаков миеломы, прежде трактова-

лось как доброкачественная моноклональная гаммапатия. Одна-

ко  предпочтительнее  использовать  термин  МГНГ, поскольку  у

небольшого  числа  таких  пациентов  в  конце  концов  возникает

злокачественная плазмоцитома. Kyle (1982) в течение 10 лет

наблюдал 241 человека с такими нарушениями и обнаружил, что

в  течение 5 лет  миелома  возникла  только  у 11 % из  них.

Уровни парапротеина оставались неизмененными в 57 % случа-

ев, а в 9 % — были повышены. Автор пришел к заключению, что

уровни  парапротеина  свыше 20 г/л (IgG, IgM) или 10 г/л
(IgA) 

скорее всего свидетельствуют о существовании злокаче-

ственной опухоли, а уровень Ig свыше 30 г/л обусловлен та-

кой  опухолью. Общая  частота  МГНГ  у  лиц  старше 70 лет  со-

ставляла 3 %.

Дифференциация  МГНГ  и  миеломной  болезни  имеет  боль-

шое значение и зачастую весьма сложна. Kyle (1982) устано-

вил, что у пациентов с МГНГ иногда развиваются иммунологи-

ческий паралич и даже протеинурия Бенс-Джонса, хотя послед-

няя не превышает 1 г/сут. Отрицательные результаты пункци-

онной биопсии костного мозга не исключают миелому, посколь-

ку инфильтраты могут располагаться в виде отдельных очагов.

Автор обнаружил, что ни уровень парапротеинемии, ни присут-

ствие парапротеина Бенс-Джонса сами по себе не предопреде-

ляют развитие миеломы, и пришел к выводу, что единственным

надежным  признаком  развивающейся  миеломы  служит  увеличение

уровня иммуноглобулина в последовательно взятых  пробах сы-

воротки.

Не всегда просто определить тактику  ведения тех  па-

циентов, которые  клинически  здоровы, но  у  которых  со  всей

очевидностью можно диагностировать миелому на основании вы-

сокого  уровня  парапротеина, присутствия  парапротеина  Бенс-

Джонса  и  плазмоцитоза  костного  мозга. При  отсутствии  ане-

мии, а также признаков почечных и метаболических нарушений

лечение начинать не следует. Переходить к химиотерапии не-