содержание .. 21 22 23 24 ..

Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 23

после достижения ремиссии значительно удлиняет как ее про-

должительность, так и срок жизни больного.

Главным критерием оценки терапевтической программы

является ее способность обеспечивать увеличение продолжи-

тельности жизни пациентов. Результаты, полученные в недавно

выполненных исследованиях, приведены в табл. 42.

Альтернативный выбор, состоящий в пересадке костного

мозга в период ремиссии, не приемлем для врача, занятого

лечением пожилых пациентов, даже при наличии гистосовмести-

мого донора. В большинстве центров трансплантации считают,

что возраст реципиента не должен превышать 40 лет; это свя-

зано с тяжелым течением в более старшем возрасте болезни

«трансплантат против хозяина» и пневмонита.

Таблица 42. Продолжительность жизни больных ОМЛ старше 60

лет

О попытке альтернативного подхода к индукции ремис-

сии путем назначения очень низких доз цитарабина (10 мг/м

каждые 12 ч подкожно) сообщили Housset и соавт. (1982).

Предпосылкой такого лечения служит тот факт, что некоторые

вещества, включая цитарабин, способны индуцировать диффе-

ренцировку миелолейкозных клеток [Lotem, Sachs, 1974].
Housset

описал умеренно дифференцированный миелобластный

лейкоз у мужчины 74 лет. Спустя 20 дней после начала лече-

ния картина костного мозга у этого больного нормализова-

лась. Представляется весьма сомнительным, что цитарабин в

малых дозах может индуцировать ремиссию не в результате ци-

тотоксического действия, а благодаря какой-то другой актив-

ности.

Лечение рецидива

Подход к лечению рецидива ОМЛ после ремиссии зависит

от того, развился ли он на фоне терапии или без нее. В по-

следнем случае эффективным может оказаться возврат к схеме

лечения, обеспечившей индукцию ремиссии. Качество жизни па-

циента и в этом случае является очень важным фактором при

выборе схемы лечения. Значение этого фактора на всех стади-

ях лечения особенно велико для пожилых пациентов и оно воз-

растает еще больше, когда врачу приходится принимать ответ-

ственное решение о том, как лечить больного, у которого

возник рецидив. Универсального решения не существует; аль-

тернативные эффективные курсы химиотерапии разработаны даже

для тех больных, у которых рецидив возник на фоне лечения.

Такие курсы обычно включают применение нескольких препара-

тов (m-amsa, эпиподофиллотоксин или цитарабин в высоких до-

зах) [Arlin et al., 1981; Willemze et al., 1982].

Лечение малопроцентного лейкоза и предлейко-
зов

Одна из трудностей при принятии решения о начале хи-

миотерапии у больных с подострым течением лейкоза состоит в

том, что невозможно определить, как долго продлится хрони-

ческая фаза. Никакого лечения — пожалуй, лучший подход в

начале заболевания, при условии, что его течение тщательно

контролируется. Однако такая тактика должна быть пересмот-

рена при появлении признаков прогрессирования болезни. Мож-

но попробовать применить терапию, которая обычно обеспечи-

вает индукцию ремиссии. По данным Housset (1982), эффектив-

ным может оказаться цитарабин в малых дозах.

Keating

и соавт. (1978) удалось добиться ремиссии у

25%

больных, которые получали интенсивную терапию сразу по-

сле постановки диагноза. В параллельной группе больных, не

получавших такого лечения, средняя продолжительность жизни

составила 9 мес, а средняя длительность болезни до начала

фазы прогрессирования — 6 мес.

ХМЛ

В своем развитии ХМЛ проходит две фазы. Хроническая

фаза, на которой обычно выявляется это заболевание, сменя-

ется либо усиленной клеточной пролиферацией, резистентной к

химиотерапии, либо так называемой бластной трансформацией,

чаще всего напоминающей ОМЛ, но примерно в 30% случаев—

ОЛЛ.

Хроническая фаза длится немногим более 3 лет. На

протяжении 30 лет стандартным средством химиотерапии ХМЛ

остается миелосан. Метаболиты миелосана медленно выводятся

из организма, поэтому миелодепрессивные эффекты препарата

проявляются после прекращения его приема в течение 2 нед.

Вместе с тем в начале курса химиотерапии миелосаном число

лейкоцитов периферической крови снижается с некоторым запо-

зданием. У врача, не знающего об этих особенностях миелоса-

на, может возникнуть искушение преждевременно увеличить до-

зу, что может привести к тяжелому угнетению костного мозга.

Подходящей начальной дозой является 4 мг/сут в сочетании со
100

мг аллопуринола дважды в день. В обследовании, прове-

денном Советом медицинских исследований, сравнивалась эф-

фективность 4 мг миелосана с эффективностью 2 мг миелосана

в комбинации с 80 мг 6-тиогуанина, принимаемого внутрь. До-

зы варьировали, изменяя число дней приема препаратов в те-

чение недели. При этом старались поддерживать число лейко-
цитов на уровне 5—10·10

/л. Смысл комбинации с 6-тиогуанином

заключается в попытке добиться более устойчивого контроля

уровня лейкоцитов при меньшей дозе миелосана. К сожалению,

эффективность миелосана как средства, продлевающего хрони-

ческую фазу, далеко не безусловна. Самый частый побочный

эффект препарата — кожная пигментация, которая появляется

примерно у 1/3 больных через 2 года после начала лечения. К

более серьезным осложнениям относится пневмофиброз. К сча-

стью, это осложнение развивается не так часто, однако перед

началом предположительно длительной терапии миелосаном ре-

комендуется провести функциональное исследование легких. У

пациентов, нуждающихся в увеличении дозы миелосана для кон-

троля лейкоцитоза, эффективной может оказаться оксимочевина

в дозе 500—1000 мг/сут.

Тактика ведения больного в острой фазе резко отлича-

ется от сравнительно простой терапии хронической фазы.

Имеющиеся в настоящее время средства малоэффективны при

острой лейкозной трансформации клеток миелоидного ряда даже

у молодых пациентов, а рекомендовать методы более интенсив-

ной терапии пока не представляется возможным. Вместе с тем

важно установить природу трансформированных клеток, по-

скольку при лимфобластной трансформации на какое-то время

эффективной может оказаться комбинация винкристина с пред-

низоном.

В некоторых случаях ХМЛ очень эффективной оказалась

аутотрансплантация (на стадии перехода хронической фазы в

острую) консервированных лейкоцитов, полученных у данного

пациента в хронической фазе заболевания, однако этот метод

пока применяется для лечения только молодых больных.

ХЛЛ

Многие больные ХЛЛ на стадии А к моменту постановки

диагноза не нуждаются в лечении. Показания к лечению вклю-

чают:

Признаки недостаточности костного мозга — анемия,

нейтропения или тромбоцитопения.

Развитие аутоиммунной гемолитической анемии или идио-

матической тромбоцитопенической пурпуры.

Наличие спленомегалии, вызывающей соответствующую

симптоматику или сопровождающейся гиперспленизмом.

Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или

.других тканей.

Обычно применяют хлорбутин в дозе 0,1—0,2 мг/кг мас-

сы тела. Он весьма эффективно понижает лейкоцитоз у 70—75%

больных, и с его помощью удается надежно контролировать за-

болевание в течение многих лет, несмотря на изменение дозы

или полную отмену препарата. Присоединение стероидов целе-

сообразно в случае развития аутоиммунной гемолитической

анемии или тромбоцитопении или появления признаков недоста-

точности костного мозга. Хотя стероиды отнюдь не всегда эф-

фективно восстанавливают функции костного мозга, стоит по-

пробовать применять их в течение 3—4 нед.

При агрессивном течении заболевания иногда приходит-

ся прибегать к более интенсивной терапии. В ходе недавно

проведенного СМИ обследования по проблеме ХЛЛ сравнивалась

эффективность при прогрессировании заболевания курса penta-
COP (

циклофосфан по 125 мг/м

перорально в течение 5 дней,

винкристин по 1,4 мг/м

внутривенно в 1-й день, преднизолон

по 40 мг/м

перорально ежедневно в течение 5 дней) и хлорбу-

тина в высоких дозах (1,5 мг/кг), назначаемого на срок свы-

ше 3 суток.

Основные клинические проблемы при лечении больных

ХЛЛ вызваны иммунодепрессией. В далеко зашедших случаях

вследствие выраженной нейтропении и гипогаммаглобулинемии

возрастает частота бактериальных инфекций верхних и нижних

дыхательных путей. В такой ситуации полезной может оказать-

ся заместительная терапия, заключающаяся в инъекциях чело-

веческого гамма-глобулина, но иногда, особенно в зимние ме-

сяцы, оправдано назначение с профилактической целью анти-

биотиков. Иммунизация против респираторных вирусов вряд ли

эффективна. По мере усиления иммунодепрессии возрастает

частота опоясывающего лишая; эта инфекция, как правило, ос-

тается локализованной, но обычно сопровождается сильными

болями. Раннее лечение ацикловиром позволяет прервать или

ослабить герпетическую инфекцию.

По мере развития ХЛЛ происходит снижение чувстви-

тельности к терапии и нарастание диссеминации процесса.

Скорость развития заболевания весьма вариабельна.

Бластные кризы при ХЛЛ возникают редко; тем не менее

описаны промежуточные формы этой болезни, при которых нахо-

дят смесь зрелых и незрелых лимфоидных клеток. В такой ста-

дии «пролимфоцитоидной» трансформации эффективной может

оказаться комбинация циклофосфана, оксидаунорубицина, вин-

кристина и преднизона — курс CHOP. Улучшение, однако, быва-

ет кратковременным, а прогноз при такой гематологической

картине очень плохой.

Частота вторичных опухолей среди больных ХЛЛ выше,

чем среди здоровых людей того же возраста. Обычно поражают-

ся кожа и нижние отделы желудочно-кишечного тракта.

ПЛЛ

У больных ПЛЛ прогноз гораздо хуже, чем у больных

ХЛЛ, отчасти из-за того, что диагноз нередко ставится на

стадии выраженного заболевания. Было апробировано несколько

комбинаций цитотоксических препаратов, однако ни одна из

них не оказалась эффективной. Лучшие результаты дает комби-

нация CHOP. Иногда ремиссия наступает в результате изолиро-

ванного облучения селезенки (10 Гр). Этот метод рекоменду-

ется применять для начального лечения больных старше 60

лет.

ВКЛ

Это заболевание не очень хорошо поддается лечению, а

прогноз при нем в значительной мере зависит от выраженности

панцитопении. Улучшение состояния больных с увеличенной се-

лезенкой и выраженной цитопенией иногда наступает после

спленэктомии, которая является методом выбора для большин-

ства больных, нуждающихся в лечении. Однако в последнее

время захватывающие результаты были получены при использо-
вании a-интерферона [Quesada et al., 1984]. В первоначаль-

ном исследовании возраст пациентов не превышал 60 лет, но в

последующие совместные исследования были включены и лица

более старшего возраста. У пациентов, которые были включены

в исследование, проведенное в Великобритании, отсутствовал

эффект от спленэктомии или же селезенка не была увеличена.

Альфа-интерферон вводят подкожно в дозе 3 млн ЕД ежедневно

в течение 4 мес. Необходим длительный курс лечения, по-

скольку у некоторых больных эффект развивается медленно.

Чтобы уменьшить тяжесть возникающего у многих гриппоподоб-

ного состояния, препарат вводят в вечерние часы. Побочные

эффекты удается снять парацетамолом, а инъекции препарата в

конце дня делают лечение для многих пациентов более прием-

лемым [Abrams et al., 1985].

ТЛВ

Клиническую ремиссию часто удается индуцировать с

помощью интенсивного курса химиотерапии (например, при ис-

пользовании комбинации типа CHOP). Однако ремиссии непро-

должительны, а сопутствующие инфекции, вызываемые условно-

патогенными возбудителями, и метаболические нарушения с

трудом поддаются лечению [Hanaoka et al., 1982; Bunn et
al.,. 1983].

К. O. Л. Рейд (С. D. L. Reid

ГЛАВА 12

ПАТОЛОГИЯ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

Первое описание заболевания, являющегося, по-

видимому, множественной миеломой, принадлежит Генри Бенс-

Джонсу и Уильяму Макинтайру. Эти два лондонских врача сооб-

щили об истории болезни Томаса Макбина, который умер в 1846

г. от болезни, проявляющейся болями в костях и отеками.

Бенс-Джонс и Макинтайр отметили присутствие в моче особого

белка, который при нагревании сначала выпадал в осадок, а

затем растворялся. Поражение костного мозга зарегистрировал

Джон Далримпл — хирург, проводивший вскрытие умершего. Тер-

мин «множественная миелома» был предложен в 1873 г. Рустиц-

ким и только в 1900 г. Райт обратил внимание на связь этой

болезни с поражением плазматических клеток.

Использование после 1940 г. электрофоретических ме-

тодов позволило обнаружить взаимосвязь между сывороточным

моноклональным белком и злокачественной опухолью, состоящей

из плазматических клеток. Изучение моноклонального миелом-

ного иммуноглобулина сыграло важную роль в развитии общих

представлений о молекулярной структуре и функциях иммуног-

лобулинов. Эти работы и связанные с ними исследования с ис-

пользованием тканевых культур и методов мечения клеток in
vivo

способствовали лучшему пониманию происхождения и кине-

тики клеток миеломы.

Хотя химио- и радиотерапия способствуют увеличению

продолжительности и повышению качества жизни больных миело-

мой, успехи в лечении этого заболевания отстают от уровня,,

достигнутого в отношении других злокачественных опухолей

кроветворной системы. Лечение множественной миеломы и мно-

гочисленных ее осложнений по-прежнему является трудной за-

дачей для врача.

Эта болезнь поражает в основном пожилых лиц. Возмож-

ности членов семьи по обслуживанию больного на дому часто

ограничены, поэтому очень важна помощь общества. В таких

условиях трудно переоценить роль квалифицированного гериат-

ра в обеспечении длительного ухода за пациентом.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Множественная миелома — болезнь пожилого возраста.

Из всех опухолей, не считая хронического лимфолейкоза, мие-

ломная болезнь наиболее отчетливо связана с возрастом.

Средний возраст больных в момент установления диагноза со-

ставляет 62 года, причем частота заболевания устойчиво воз-

растает в более старших возрастных группах [Blattner,
1980],

На долю лиц моложе 40 лет приходится только 2 % всех

случаев, а 80-летние болеют в 10 раз чаще 50-летних. Среди

населения в целом заболеваемость составляет 3 на 100 000, а

среди 80-летних — 37 на 100 000. Отмечено незначительное

преобладание мужчин .(61 %) среди больных. Среди негров США

болезнь встречается в 2 раза чаще, чем среди белых
[McPhedran et al., 1972].

У негров множественная миелома

является самым распространенным злокачественным поражением

кроветворной системы (33%), а у белых она стоит на треть-

ем месте (14%). Предполагается, что в последние годы часто-

та этой болезни действительно возросла [Osserman, 1982].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Миеломная болезнь возникает в результате злокачест-

венной пролиферации плазматических клеток, происходящей

главным образом в костном мозге, но иногда и в экстрамедул-

лярных очагах. На моделях с использованием эксперименталь-

ных животных было показано, что в развитии злокачественных

плазмоцитов участвуют как генетические, так и средовые фак-

торы. Вместе с тем у человека роль ни одного из этих факто-

ров до сих пор не доказана. У мышей чувствительных линий
BALB/c

и NZB плазмоцитомы удается индуцировать путем воз-

действия определенных химических веществ [Potter, 1973]. У

мышей других линий такое воздействие не вызывает развития

плазмоцитомы.

Есть отдельные сообщения о семейных случаях миелом-

ной (болезни, однако надежных свидетельств генетической

предрасположенности у человека нет. Гипотеза «двух ударов»
[Salmon, Seligmann, 1974]

постулирует роль двух средовых

факторов в этиологии миеломы. Доброкачественная монокло-

нальная гаммапатия довольно широко распространена среди лиц

пожилого возраста. Она возникает в результате моноклональ-

ной пролиферации плазматических клеток, которые секретируют

иммуноглобулин одного и того же идиотипа. Число клеток (по-

видимому, меньше 10

)

довольно стабильно, и только в не-

большом числе случаев возникает злокачественная опухоль. У

некоторых больных миеломной болезнью парапротеин обладает

специфичностью к определенным антигенам (например, к стреп-
толизину или g-глобулину). Salmon, Seligmann (1974), исходя

из результатов экспериментов на мышах, предположили, что

миелома начинается с образования, в ответ на антигенный

стимул, клона доброкачественных В-клеток (доброкачественная

гаммапатия). Позднее, в ответ на онкогенный стимул, возмож-

но, вирусной природы, этот клон может подвергнуться злока-

чественной трансформации, и когда число клеток достигнет
10

—10

(миелома), возникает клиническая картина заболева-

ния.

21.

Схема созревания В-лимфоцитов и предполагаемые клетки-

мишени  при  развитии лимфопролиферативных  заболеваний  В-клеточной
природы. ХЛЛ — хронический  лимфолейкоз; ХДЛЛ — хорошо  дифференци-
рованная  лимфоцитарная  лимфома; ПДЛЛ — плохо  дифференцированная

лимфоцитарная лимфома; БТц — болезнь тяжелых цепей; МВ — макрогло-
булинемия Вальденстрема; МБ — миеломная болезнь.

Причина возникновения миеломы во многом неясна, од-

нако сейчас уже довольно много известно о клеточном суб-

страте и кинетике роста этой опухоли. Созревание нормальных

В-лимфоцитов и их эволюцию вплоть до антителообразующих

плазмоцитов удается теперь проследить с помощью антител к

легким или тяжелым цепям молекул иммуноглобулинов (рис.
21).

Использование иммунофлюоресцентных или иммуноперокси-

дазных методик позволяет идентифицировать ранние пре-В-

клетки, в цитоплазме которых содержится IgM. По мере созре-

вания эти клетки утрачивают цитоплазматический иммуноглобу-

лин, но зато иммуноглобулин (IgM и IgD) появляется на их

поверхностной мембране. Такие «девственные» В-клетки спо-

собны отвечать на специфические антигены. Контакт с антиге-

нами приводит к созреванию до стадии лимфобласта, что со-

провождается усилением синтеза поверхностных иммуноглобули-

нов, а затем и до стадии плазматизированного лимфоцита,

способного синтезировать цитоплазматические иммуноглобули-

ны. В конечном счете эти клетки превращаются в полностью

зрелые плазмоциты, которые окончательно теряют поверхност-

ные иммуноглобулины, однако способны секретировать иммуног-

лобулины соответствующего подкласса в межклеточную среду.

Используя названные методы идентификации клеточных

маркеров, можно полагать, что многие разновидности злокаче-

ственных опухолей лимфоидной ткани имеют В-клеточное проис-

хождение. Так, хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) обусловлен

пролиферацией клеток на стадии «девственных» В-лимфоцитов,

тогда как большинство неходжкинских лимфом происходят из

клеток той же стадии дифференцировки, что и В-ХЛЛ (хорошо

дифференцированная лимфома, ХДЛЛ), или из лимфобластов

(плохо дифференцированные лимфомы, ПДЛЛ). При макроглобули-

немии доминируют плазматизированные лимфоциты (наряду с

плазмоцитами), и клональная экспансия клеток этой стадии

дифференцировки приводит к секреции IgM, который можно лег-

ко идентифицировать в сыворотке. При миеломной болезни в

процесс вовлекаются только плазматические клетки, а кло-

нальный характер их пролиферации приводит к тому, что и сы-

вороточный парапротеин, и цитоплазматический иммуноглобулин
имеют одни и те же тяжелые (g или a) и легкие (k или l) це-

пи.

Возможность идентификации клеточного фенотипа имеет

важное диагностическое значение. Клетки в тканевых срезах

можно окрасить с помощью антител, конъюгированных перокси-

дазой. Такие иммунопероксидазные красители со специфично-

стью к тяжелым или легким цепям помогают определить, явля-

ется ли плазмоклеточный инфильтрат реактивным (поликлональ-

ным) или злокачественным (моноклональным).

Кинетика миеломных клеток

Большинство миеломных плазматических клеток в кост-

ном мозге находится вне клеточного цикла. Возможность изу-

чать клоногенные стволовые клетки (МКОЕ-к), образующие в

культурах вне организма плазмоцитарные колонии, позволила

детально проследить клеточную кинетику при миеломной болез-

ни. Этот метод может быть также использован для исследова-

ния синтеза парапротеина и чувствительности миеломных кле-

ток к химиотерапевтический препаратам [Durie, 1982; Salmon,
1982].

Применение методов мечения или самоубийства клеток

после их краткосрочной инкубации с

Н-тимидином привело к

пересмотру взглядов на опухолевый рост при миеломной болез-

ни. На стадии клинических проявлений болезни доля плазмати-

ческих клеток, находящихся в клеточном цикле (S-фаза), со-

ставляет менее 3%. Однако на ранних стадиях заболевания

рост опухоли, вероятно, имеет экспоненциальный характер с
2— 3-

дневным периодом удвоения, что аналогично скорости

роста клоногенных клеток в культуре. Как только опухоль

достигает размеров, при которых она может быть распознана

клинически, фракция растущих клеток снижается, переходя в

плато.

Невозможность добиться излечения при миеломной бо-

лезни обусловлена двумя свойствами опухолевых клеток. Во-

первых, с самого начала могут присутствовать клетки, рези-

стентные к химиотерапевтический средствам. Во-вторых, даже

при быстрой регрессии опухоли часто происходит ее переход в

фазу плато. Хотя после начала терапии с целью индукции ре-

миссии ростовая фракция опухолевых клеток резко возрастает

(этому сопутствует увеличение их чувствительности к циклос-

пецифическим препаратам), примерно у половины всех больных

спустя 6 мес наблюдается переход в плато, и доля клеток в
S-

фазе снижается до уровня, установившегося до начала лече-

ния. Несмотря на то что это сопровождается клинически ста-

бильной ремиссией, у всех больных в конце концов возникает

рецидив, обычно с появлением резистентных к химиотерапии

опухолевых клеток. У других больных стабильная фаза покоя

не устанавливается, ростовая фракция остается высокой, по-

этому продолжительность ремиссии и срок жизни таких пациен-

тов невелики [Dune et al., 1980].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Многочисленные проявления миеломной болезни ставят

перед клиницистами трудные задачи. Тактика при острых, уг-

рожающих жизни осложнениях, которые могут возникать в нача-

ле болезни или позднее, отличается от постоянной борьбы с

болью — ее облегчение часто приобретает первоочередное зна-

чение на поздней стадии, резистентной к химиотерапии.

Клинические проявления можно разделить на две груп-

пы: те, которые обусловлены местным распространением опухо-

ли (в костном мозге или экстрамедуллярно), и те, которые

связаны с воздействием продуктов плазматических клеток. К

ним относятся как метаболиты этих клеток, так и специфиче-

ски синтезируемые вещества, а именно моноклональные имму-

ноглобулины.

Среди первых симптомов заболевания, по данным обсле-

дования 869 пациентов клиники Майо [Kyle, 1975], боли в

костях отмечены в 70 % случаев. Боль может быть локальной и

начинаться остро, ее возникновение пациент часто связывает

с незначительной травмой без переломов костей.

Обычно боль имеет мигрирующий характер, она не обя-

зательно беспокоит пациента по ночам, возникая только при

перемене положения тела. Чаще всего боль локализуется в

грудной клетке и спине, хотя поражения костей таза и длин-

ных трубчатых костей тоже нередки. Боль в суставах, как

правило, свидетельствует об амилоидозе.

На определенной стадии болезни почти обязательно

возникает анемия. Ее появление в начале заболевания вызыва-

ет жалобы на слабость и быструю утомляемость. Другие общие

проявления, такие, как потеря веса, лихорадка, при миеломе

в отличие от лимфом, встречаются не часто. Вместе с тем при

далеко зашедшей миеломе может наблюдаться потеря массы те-

ла, а в случае возникновения инфекции появляется лихорадка.

По данным Kyle, кровотечения возникают только у 7 % боль-

ных. Вместе с тем это осложнение часто встречается в далеко

зашедших случаях. В начале заболевания нередко наблюдается

гиперкальциемия, обусловливающая рвоту, запоры, жажду и по-

лиурию, к которым присоединяются спутанность сознания и да-

же кома. Болезнь может начинаться с почечной недостаточно-

содержание .. 21 22 23 24 ..