Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 22

же, а  увеличенные  лимфоузлы  пальпаторно  определяются  еще

реже; однако при компьютерной  томографии  часто обнаружива-

ются измененные лимфатические узлы брюшной полости.

Характерными  признаками  являются  анемия, лейкопения

и  тромбоцитопения. Пунктат костного  мозга удается  получить

с трудом. В препаратах, полученных в результате трепаноби-

опсии, обнаруживается распространенная диффузная или очаго-

вая инфильтрация волосатоклеточными лейкозными лимфоцитами,

а также фиброз с разрастанием ретикулиновых волокон.

ПЛЛ
Это редкая форма ХЛЛ, для которой характерны крупные

лимфоидные 

клетки 

со 

средней 

величиной 

ядерно-

цитоплазматического отношения, обычно содержащие отчетливое

ядрышко; грубая конденсация хроматина в ядре выражена уме-

ренно, что  позволяет  отличить  ядро  таких  клеток  от  лепто-

хромного  ядра  лимфобластов. В  большинстве  случаев  клетки

относятся к В-лимфоцитам, несут большое количество SmIg, но

иногда  реагируют  с  моноклональными  антителами  к J5 или  к
cALL [

Веге-bi et al., 1983]. Иногда встречаются Т-клеточные

варианты, причем клетки гораздо чаще, чем при ХЛЛ, относят-

ся к субпопуляции хелперов.

Симптомы типичны  для ХЛЛ, однако число  лимфоцитов  в

крови часто резко увеличено (>50·10

9

/л), характерны массив-

ная спленомегалия и незначительная лимфаденопатия.

Синдром Сезари (СС)
Это заболевание, также как и грибовидный микоз, име-

ет Т-клеточное происхождение. Клетки чаще всего относятся к

хелперной  субпопуляции, несут  рецепторы  к Fc-фрагменту IgM

и дают локализованную реакцию на кислую фосфатазу, а также

на  ацетатэстеразу  или  бутиратэстеразу. СС  поражает  лиц

среднего  и  пожилого  возраста, причем  соотношение  мужчин  и

женщин среди заболевших составляет 1,5: 1. Характерны гене-

рализованная эритродермия  с  шелушением и  лимфаденопатия, в

крови — картина  лейкоза. Типичны  крупные  мононуклеарные

клетки с «мозговидным» складчатым ядром (лучше всего разли-

чимым  при  электронной  микроскопии). Такие «клетки  Сезари»

патогномоничны  для  СС. Помимо  них, в  биоптатах  кожи  также

обнаруживаются характерные инфильтраты с узелковыми скопле-

ниями опухолевых Т-клеток — псевдоабсцессы Потрие. С другой

стороны, инфильтрация костного мозга выражена слабо или от-

сутствует вовсе.

Т-клеточный лейкоз взрослых (ТЛВ)
Это недавно описанное эндемическое заболевание, рас-

пространенное  в  юго-западной части Японии, вызывается  рет-

ровирусом (ATLV) и  обладает  уникальными  характеристиками,

подробно описанными  в  недавно  вышедшей  монографии [Hanaoka
et al., 1982]. 

Заболевание имеет ряд общих черт с СС, одна-

ко при ТЛВ в процесс чаще вовлекается субпопуляция супрес-

сорных Т-клеток, поражения кожи имеют более выраженный па-

пулезный характер  и  менее  генерализованы, начало заболева-

ния более острое, часто обнаруживаются клональные цитогене-

тические аномалии, особенно часто — трисомия 7-й пары хро-

мосом. У  всех  больных  ТЛВ  и  у 25% здоровых  взрослых  лиц,

проживающих в эндемичной зоне, обнаруживаются противовирус-

ные антитела; такие антитела отсутствуют у больных СС. Бо-

леют люди разного возраста, однако пик заболеваемости при-

ходится на возрастную группу 40—60 лет.

Основные клинические признаки —лимфаденопатия, гепа-

томегалия  и  спленомегалия, которые  выявляются  более  чем  у
50% 

больных, а также поражения кожи, присутствующие почти у

половины  всех  больных. Анемия  обычно  умеренно  выражена,

лейкоцитоз варьируется от незначительного до весьма сильно-
го (вплоть до 500·10

9

/л). Ядра лейкозных клеток имеют доль-

чатую форму, изрезанные края, относительно грубую структуру

хроматина. Цитоплазма  скудная. Лейкозные лимфоциты при ТЛВ

напоминают клетки Сезари, но, как правило, несколько мель-

че. Лейкемическая  инфильтрация  костного  мозга  выражена  в

меньшей  степени, чем  при  большинстве  лейкозов. Примерно  у
25—40% 

больных отмечается гиперкальциемия.

Сходный  клинический  синдром, возможно, также  вирус-

ной  этиологии, однако  с  менее  определенным  эндемическим

распространением обнаружен у негров Вест-Индии [Catovsky et
al., 1982]. 

Сейчас высказываются предположения, что эта бо-

лезнь может поражать негров африканского происхождения, не-

зависимо от того, проживают они в Африке, США или где-либо

еще [Flemming et al., 1983; B,unn et al., 1983]. Пока  не

установлено, идентичны ли японский и африканский вирусы.

ЛЕЧЕНИЕ

Острые лейкозы

Принципы  лечения  острого  лейкоза  у  больных  пожилого

возраста всегда были связаны с философским вопросом о том,

стоит ли в высших интересах пациента подвергать его воздей-

ствию  весьма токсичной химиотерапии, которая  в большинстве

случаев порождает больший дискомфорт и недомогание, чем те,

от которых больной страдает в начале заболевания. Проблемы

биологии и лечения острых лейкозов у лиц пожилого возраста

недавно всесторонне и на очень высоком уровне проанализиро-

вал Peterson (1982). В конце 70-х годов большинство врачей,

оказывающих помощь больным пожилого возраста, полагали, что

цена  терапии  острого  лейкоза  слишком  высока; вследствие

этого  широкое  распространение  получила  практика  паллиатив-

ного, поддерживающего  ведения  таких  больных. Появление со-

общений, свидетельствующих  об  обнадеживающих  результатах

терапии ОМЛ [Rees et al., 1977; Gale, Cline, 1977; Foon et
al., 1981], 

привело к изменению позиций в сторону активного

лечения таких заболеваний.

Вместе  с  тем  имеется  более  чем  достаточно  данных  о

том, что процесс старения изменяет фармакокинетику ряда ле-

карств; поэтому  при  назначении  антибиотиков, анальгетиков,
снотворных, дигоксина и b-блокаторов, так же как и цитоток-

сических  препаратов, следует  соблюдать  большую  осторож-

ность, чтобы избежать  клинических  осложнений, внутренне  не

связанных с тем заболеванием, которое мы лечим.

При  лечении  больного  лейкозом  следует  принимать  во

внимание  следующие  важные  фармакокинетические  факторы (по
Richey, Bender, 1977, 

с  изменениями; см. также Vestal,

1978; Lancet Editorial, 1983):

1.

Различия  во  всасывании  цитотоксических  препаратов

встречаются в любом возрасте [Zimm et al., 1983], однако у

некоторых  пожилых  больных  нарушение  эвакуаторной  функции

желудка  и  изменение  кровоснабжения  кишечника  могут  быть

причиной  того, что  при  пероральном  приеме  препарата  пред-

сказать уровень его содержания в плазме крови бывает слож-

но.

2.

Метаболизм  лекарственного  препарата  часто  зависит  от

адекватности функций печени, которые могут быть нарушены у

пожилых людей.

3.

Почечная  недостаточность  также  может  вносить  свой

вклад  в  нежелательное  повышение  и  поддержание  в  плазме

уровня цитотоксических препаратов.

4.

Сниженная способность плазмы связывать лекарства при-

водит  к  увеличению  концентрации «свободного» препарата  и

повышению его токсичности.

Сведения  о  метаболизме  некоторых  цитотоксических

препаратов представлены в табл. 39.

Важнейшим  принципом, лежащим  в  основе  ведения  боль-

ных  острым  лейкозом  любого  возраста, но  особенно  пожилых,

является  необходимость  уделять  большое  внимание  деталям.

Самой трудной проблемой из всех, которые приходится преодо-

левать остается побочное действие лекарственных препаратов.

Более  точное  знание  специфических  потребностей  пожилых  бу-

дет способствовать уменьшению побочных эффектов лекарствен-

ных средств и повышению их эффективности.

Перед  началом  интенсивной  химиотерапии  врач  должен

принять во внимание пожелания пациента, а также позаботить-

ся о поддерживающей терапии в начальный трудный период.

Цитотоксические препараты для лечения острого лейкоза
У  пожилых  лиц  ОЛЛ  встречается  сравнительно  редко  и

плохо  поддается  лечению. Эту  форму  острого  лейкоза  лучше

всего лечить по схемам, аналогичным тем, которые применяют-

ся при лечении ОМЛ. Пример такой схемы приводится ниже. Для

индукции  ремиссии  больным  ОЛЛ  назначают  винкристин  или

преднизолон, или  оба  эти  препарата. Можно  ожидать, что  по

мере совершенствования наших знаний комбинации цитотоксиче-

ских  препаратов  будут  меняться, в  последние  же  годы  под-

тверждена  особая  эффективность  комбинации  антрациклинов

(рубомицина или адриамицина) с цитарабином и 6-тиогуанином.

 Таблица 39. Метаболизм  и  выведение  некоторых цитоток-

сических препаратов

После  проведения  ориентировочных  исследований [Rees

et al., 1977] 

одна из комбинаций этих препаратов (DAT) была

недавно испытана на более чем 1100 пациентах.

Схема:

Рубомицин (дауноруби-
цин)

50 

мг/м

2

 внутривенно в 1-й день

Цитарабин

100 

мг/м

2

 каждые 12 ч внутривенно в течение 5 дней

6-

тиогуанин

100 

мг/м

2

 каждые 12 ч перорально в течение 5 дней

При проведении первого курса терапии пациентам стар-

ше 65 лет каждый препарат назначали в половинной дозе. До-

зы, используемые для повторных курсов, меняли в зависимости

от  эффективности  первого  курса. Часто  после 2—3 курсов,

разделенных интервалами в 10—14 дней, приходилось назначать

препараты в полных дозах. Такой подход, состоящий в измене-

нии  дозы  в  зависимости  от  состояния  пациента, весьма  при-

влекателен. Вместе с тем данные этого обширного обследова-

ния  свидетельствуют, что  при  такой  схеме  лечения  средний

срок, необходимый для достижения ремиссии, удлиняется. Кро-

ме  того, если  частота  ремиссии  у  пациентов  моложе 60 лет

превышала 70 %, то у  пациентов  старше 60 лет  добиться  ре-

миссии удавалось только в 47% случаев. Соответствующие дан-

ные, касающиеся пациентов старше 60 лет, разделенных на 5-

летние возрастные группы, приведены в табл. 40.

Таблица 40. Результаты  лечения 240 больных  старше 60

лет (по данным нескольких клинических центров)

Возрастная группа (годы)

61—65

66—70

71—75

76—80

>80

Число больных

92

93

44

10

2

Частота ремиссии (в %)

53

47

32

27

0

Результаты  некоторых  предварительных  исследований

свидетельствуют в пользу более активного лечения даже пожи-

лых больных. При лечении 107 пациентов от 15 до 82 лет Foon

и соавт. (1981) использовали комбинацию TAD (цитарабин и 6-

тиогуанин каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин на 5, 6

и 7-й  день), первоначально  разработанную  в  Лос-Анджелесе
Gale, Cline (1977). 

Пожилые  больные  получали  те  же  дозы

препарата, что и молодые. Частота ремиссии среди 33 пациен-

тов старше 60 лет составила 76% и не отличалась от соответ-

ствующего  показателя  для 74 пациентов  моложе 60 лет. В

старшей возрастной группе средняя длительность ремиссии со-

ставила 14 мес, а продолжительность жизни — 22 мес.

Значение вспомогательной терапии

Общие  замечания. Состояние  пациентов  пожилого  воз-

раста  в  значительно  большей  степени, чем  молодых, зависит

от их психического статуса и отношения к сложившейся ситуа-

ции, хотя определенное значение имеют физическая активность

и способность заниматься повседневной деятельностью.

Потенциальные проблемы, связанные с терапией острого

лейкоза, существенно  осложняются  при  одновременном  наличии

у  пациента других  заболеваний, например хронический  инфек-

ции  дыхательной  системы, сердечно-сосудистой  или  почечной

патологии, сахарного  диабета. Токсичность, выраженное  мие-

ло-супрессорное  действие  и  целый  комплекс  других  побочных

эффектов  химиопрепаратов  бросают  серьезный  вызов  клиниче-

ской проницательности и терапевтическому мастерству врача.

Чтобы  избежать  удручающих  результатов, попытаемся

разобраться, почему  у  некоторых  пациентов  не  удается  дос-

тичь ремиссии. Необходимо решить, что тому виной — неэффек-

тивная  цитотоксическая  терапия  или  неадекватные  вспомога-

тельные  мероприятия, поскольку  время  от  времени  возникает

мнение  о  необходимости  изменить  схемы  применения  препара-

тов, используемых для индукции ремиссии, и тем самым повы-

сить ее частоту.

Priesler (1978) 

попытался  определить  причины  неэф-

фективности  цитотоксической  терапии  острого  лейкоза. Он

пришел к заключению, что в большинстве случаев достичь ре-

миссии не удалось из-за неадекватности вспомогательных мер.

Аналогичный  подход  был  использован  в  обследовании, прове-

денном Советом медицинских исследований Великобритании.

Каждый пациент, у  которого  не  удалось добиться пол-

ной  ремиссии, был  отнесен  к  одной  из  категорий  неудачных

результатов, перечисленных в табл. 41. Общая частота случа-

ев  ремиссии  в  этом  обследовании  составляла 65%. Поэтому  в

анализ  были  включены 35% больных, у  которых  не  наступила

ремиссия  и  которые  были  включены  в  обследование  в  течение
5-

летнего  периода. В  двух  возрастных  группах (моложе  и

старше 60 лет) причины отсутствия ремиссии оказались весьма

сходными. Хотя  частота  ремиссий  у  пациентов  старше 60 лет

составляла  только 47%, создалось  ясное  впечатление, что  в

обеих возрастных группах основная причина неудач состояла в

неэффективности  вспомогательных  мероприятий. У  пожилых  па-

циентов  такие  результаты  могут  быть  объяснены  плохим  со-

стоянием здоровья уже к моменту постановки диагноза. Однако

несомненно, что результаты лечения и пожилых больных можно

улучшить  посредством  совершенствования  вспомогательных  ме-

роприятий.

Таблица 41. Причины неудачных попыток достичь ремиссии

у 254 пациентов, 112 старше 60 лет, 142 моложе 60 лет

Возраст (годы)

<60 (%)

>60 (%)

А
.

Неудачный подбор больных. Пациент умирает во
время проведения курса химиотерапии или в те-
чение 7 дней после его завершения

29

30

Б
.

Достигнуто уменьшение клеточности костного
мозга, однако регенерируют преимущественно

3,5

10,5

бластные клетки

В
.

Клеточность костного мозга снижена, бласты в

периферической крови отсутствуют, однако паци-
ент умирает в фазе гипоплазии от кровотечения
или инфекции

21

20,5

Г
.

Частичная ремиссия. Популяция бластных клеток
в костном мозге падает до 10—15%

9

8,5

Д
.

Лечение не оказывает никакого эффекта на попу-

ляцию бластных клеток костного мозга или влия-
ет на нее незначительно

34

30

Е
.

Другие причины (например, отказ пациента от

дальнейшего лечения, смерть в результате не-
счастного случая и т. п.)

3,5

1,5

Необходимыми  условиями  эффективности  вспомогатель-

ных; мероприятий являются:

1.

Наличие хорошо информированной, полной энтузиазма,' и

оптимистически настроенной группы старшего и младшего меди-

цинского  персонала — причем  роль  последнего, по-видимому,,

особенно велика.

2.

Тесное  взаимодействие  с  микробиологической  лаборато-

рией; желательно, чтобы микробиолог принимал участие в об-

ходе больных.

3.

Широкий  выбор  препаратов  крови. Как  правило, сейчас

применяют концентраты  тромбоцитов вместо обогащенной  тром-

боцитами  плазмы. Свежие  донорские  тромбоциты — роскошь,,

которую могут позволить себе лишь немногие медицинские уч-

реждения. В переливании лейкоцитов нуждаются менее 5% всех

больных во время индукции ремиссии, и многие хорошие боль-

ницы обходятся без этого.

4.

Наличие  группы  вспомогательного  персонала, которая

знает важные пункты плана ведения пациента и разделяет эн-

тузиазм медицинского персонала.

Лечение лихорадочных состояний. Иногда бывает трудно

решить, свидетельствует  ли приступ лихорадки  об  угрожающей

жизни инфекции. Если у пациента с нейтропенией дважды в те-
чение 2 ч отмечается температура выше 38 °С, то нелишне за-

подозрить развитие молниеносной инфекции. Если подобная си-

туация  возникает  в  ходе  переливания  крови, необходимо  с

должным  вниманием  отнестись  к  имеющимся  в  истории  болезни

описаниям имевших место ранее трансфузионных реакций. Одна-

ко заключение о связи лихорадки с переливанием крови может

быть сделано только после того, как при тщательном клиниче-

ском  обследовании  не  удается  обнаружить  очаг  инфекции, у

пациентов необходимо также взять кровь для выделения гемо-

культуры. Прекращение переливания крови или тромбоцитов по-

дозрительной серии наряду с назначением хлорфенирами-на или

аналогичного антигистаминного препарата может прояснить си-

туацию в течение 1—2 ч.

Важное значение имеет  способ  взятия  крови для  выде-

ления гемокультуры. Hall и соавт. (1976) показали, что час-

тота положительных результатов возрастает при взятии 45 мл

крови с последующим распределением ее поровну в три флакона

(два  аэробных, один  анаэробный). Рекомендуется  следовать

именно такой процедуре. В  ожидании  результатов микробиоло-

гического исследования необходимо начать курс комбинирован-

ной антибиотикотерапии (например, гентамицин и цефотаксим),

а  в  случаях  широкой  распространенности  инфекций, вызванных

синегнойной  палочкой, назначить  гентамицин  и  пиперациллин.

Выделение  возбудителя  и  определение  его чувствительности к

антибиотикам позволяют своевременно корректировать терапию,

При  персистирующей лихорадке, не поддающейся  лечению анти-

биотиками в  течение  более  чем 5 суток, следует подумать  о

назначении противогрибкового препарата типа амфотерицина В.

Переливание  тромбоцитов. Принципы, которыми  следует

руководствоваться  при  назначении  переливания  тромбоцитов

пациентам, получавшим  лечение  с  целью  индукции  ремиссии,

трактуются  слишком  широко. Недавнее  исследование  показало,

что в этом отношении мнения клиницистов разделялись пример-

но  поровну. Одни  полагают, что  тромбоциты  следует  перели-

вать при падении уровня собственных тромбоцитов у пациента
ниже 10—20·10

9

/л. Другие предпочитают выжидать до появления

первых признаков кровоточивости. Сторонники последнего под-

хода делают исключение для лихорадящих больных с тромбоци-

топенией, считая, что в такой ситуации вероятность кровоте-

чений значительно возрастает.

Невозможно  дать  однозначные  рекомендации  по  поводу

графика  проведения  тромбоцитотерапии  у  пожилых  больных. С

одной стороны, у таких больных следует тщательно поддержи-

вать жидкостный баланс, так как они не всегда могут перено-

сить  ежедневное  переполнение  кровеносного  русла. С  другой

стороны, пожилые больные гораздо хуже переносят  кровопоте-

рю, вероятность возникновения которой увеличивается при со-

путствующем умеренно выраженном сердечно-сосудистом заболе-

вании. В таких обстоятельствах индивидуальный  подход пред-

почтительнее соблюдения жестких правил.

Другие  аспекты  вспомогательной  терапии. Переливания

препаратов  крови  и  лечение  инфекционных  осложнений-—только

часть вспомогательной терапии у таких больных. У них необ-

ходимо  особенно  тщательно  поддерживать  водно-электролитный

баланс. Длительная тошнота и рвота могут приводить к дегид-

ратации и резкому падению уровней кальция, натрия и калия.

Уровень калия может еще больше снижаться вследствие его по-

тери с мочой на фоне антибиотикотерапии и назначения диуре-

тиков. В настоящее время существуют разнообразные  противо-

рвотные  препараты, однако  применять  их  следует  осторожно

из-за  возможного  возникновения  множества  побочных  эффектов
— 

от угнетения дыхания до психических расстройств, которые

могут быстро усугубить и без того тяжелое состояние больно-

го. Сразу после постановки диагноза лейкоза больному следу-

ет назначить аллопуринол. С клинической точки зрения весьма

целесообразно  добиться  стабилизации  состояния  пациента  за

несколько дней до начала химиотерапии.

Лечение после достижения ремиссии

Если  относительно  выбора  цитотоксических  препаратов

для  терапии  в  период  индукции  ремиссии  существует  опреде-

ленное  единодушие, то  тактика, которой  следует  придержи-

ваться после достижения  ремиссии, гораздо менее  согласова-

на. Mayer и соавт. (1982), рассмотрев недавно вопрос о те-

рапии в фазе консолидации, смогли убедительно показать, что

раннее интенсивное лечение после достижения ремиссии удли-

няет продолжительность последней, а также срок жизни паци-

ента. Вместе  с  тем  продолжается  семантический  спор  о  том,

что представляет собой консолидационная терапия, т. е. яв-

ляется ли она ранней интенсивной терапией после достижения

ремиссии, отличаясь таким образом от менее интенсивной под-

держивающей терапии.

Особое внимание следует уделить оценке состояния по-

жилого пациента по мере того как суммарная доза назначенно-

го ему антрациклина приближается к рекомендуемым 550 мг/м

2

.

Необходимо тщательно продумать вопрос  о включении  препара-

тов  этого  ряда  в  курс  поддерживающей  терапии. Оценке  роли

поддерживающей  терапии  в  период  ремиссии  было  посвящено

лишь несколько небольших по  объему  контролируемых  исследо-

ваний. Недавние  исследования [Elliason, Glidewell, 1979;
Colt-man et al., 1979] 

показали, что продолжение поддержи-

вающей терапии цитарабином и антрациклиновыми антибиотиками