Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 15

оперативного вмешательства, однако длительно  их  вводить  не

следует [Hartmann, Kolhouse, 1972]. Есть  ряд  сообщений  о

внезапном  развитии  гемолиза  после  введения  гепарина
[Crosby, 1953]. 

Эффективность  спленэктомии  не  установлена,

а сама операция плохо переносится больными.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ

Обычно, но не всегда, такие заболевания диагностиру-

ются у молодых лиц. Эти синдромы подробно описаны в учебни-

ках гематологии.

Одно из состояний, о котором следует помнить при об-

следовании 

пожилых 

пациентов — дефицит 

глюкозо-6-

фосфатдегидро-геназы (Г-6-ФД). Оно  протекает  бессимптомно

до тех пор, пока не возникнет инфекция; толчком к возникно-

вению  симптомов  может  служить  прием  некоторых  лекарств, а

также  конских  бобов. Дефицит  Г-6-ФД  может  проявиться  при

ацидозе, болезни почек, уремии и диабетической коме [Burka
et al., 1966].

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа — первый  фермент  гек-

сомонофосфатного шунта, который  вырабатывает  НАДФ  для  под-

держания  нормального  уровня  глютатиона. Тем  самым  он  пре-

пятствует  окислительной  денатурации  внутриклеточных  и  мем-

бранных компонентов эритроцита [Carson et al., 1956].

Дефицит  Г-6-ФД  обнаруживается  при  наследственной

сцепленной  с  полом  гемолитической  анемии [Kirkman, Hen-
drickson, 1963], 

которая развивается в условиях окислитель-

ного  стресса. Этот  дефект  обусловлен  геном, находящимся  в

Х-хромосоме, и  полностью  экспрессируется  у  мужчин-

гомозигот, изредка  наблюдается  у  женщин-гомозигот  и  иногда

у женщин-гетерозигот. Дефицит Г-6-ДФ наблюдается примерно у
10 % 

американских негров и у 8—20% западно-африканских нег-

ров [Burka et al., 1966].

Описано  более  сотни  форм  изоферментов  Г-6-ФД, но

лишь  немногие  имеют  клиническое  значение [Beutler, 1978].
Нормальный  фермент (GdB

+

) 

обладает 100% стандартной  актив-

ности.

 Он присутствует более чем у 99% всех белых и пример-

но у 70% здоровых негров. GdA

+

 — 

другой нормальный вариант,

выявляемый  у 30% здоровых  негров. GdA

–

— 

наиболее  часто

встречающаяся у негров клинически значимая аномальная форма

фермента, активность которой составляет примерно 25% нормы.
GdA — 

сравнительно нестабилен, и его активность уменьшается

по  мере  старения  клеток [Piomelli et al., 1968]. Поэтому

внутриклеточная  концентрация  фермента  составляет  обычно

только 5—15% нормальной, причем  наибольшая  активность  фер-

мента  обнаруживается  в  ретикулоцитах, а  в  самых  старых

клетках она минимальна или вообще отсутствует.

У белых наиболее часто встречается средиземноморский

аномальный  вариант (Gd Mediterranean). Концентрация  этого

фермента составляет менее 1 % нормы, что вызывает у людей с

таким  нарушением  слабовыраженный  субклинический  гемолиз.

Выраженный  гемолиз  обычно  возникает  только  в  результате

стресса [Beutler, 1978]. Наиболее  частой  формой  стресса,

по-видимому, является  инфекция, а  следующим  по  значению —

воздействие лекарств [Gordon-Smith, 1980] (табл. 29). Обыч-

но  критическим  фактором  считают  лекарства, однако  гемолиз

может  развиваться  и  в  результате  стресса, обусловленного

тем  заболеванием, по  поводу  которого  назначено  данное  ле-

карство. Некоторые  лекарственные  препараты, назначенные  в

терапевтических  дозах, способны  вызывать  слабовыраженный  и

клинически непроявляющийся гемолиз.

Таблица 29. Вещества, вызывающие  гемолитическую  ане-

мию при дефиците Г-6-ФД

Анальгетики

парацетамол

Противобактериальные препараты

фурадонин
налидиксовая кислота

Противомалярийные препараты

примахин
памахин
пентахин

Сульфаниламиды

стрептоцид
сульфацил-натрий
сульфазин
сульфаметоксазол

Препараты сульфонового ряда

диафенилсульфон

норсульфазол

Другие вещества

метиленовый синий
нафталин
ниридазол
фенилгидразин

толуидиновый синий
тринитротолуол

Индивидуум  с GdA

–

  клинически  здоров  до  воздействия

стресса, который  вызывает  острый  внутрисосудистый  гемолиз,

длящийся  примерно  одну  неделю, даже  если  воздействие  при-

чинного фактора продолжается [Dern et al., 1954]. Это явле-

ние объясняется тем, что ретикулоциты и молодые эритроциты

содержат достаточное количество фермента, чтобы противосто-

ять  гемолизу [Piomelli et al., 1968]. Затем  картина  крови

нормализуется, и у больного  устанавливается состояние  ком-

пенсированного гемолиза.

При  варианте Gd Mediterranean развивается  более  тя-

желый гемолиз в силу уязвимости большего числа эритроцитов

[Раnnacciulli et al., 1969]. В результате массивного внут-

рисосудистого гемолиза может наступить смерть.

Диагноз  ставят  на  основании  обнаружения  сниженной

активности фермента. Исследование  не следует  проводить при

большом количестве молодых клеток в крови, поскольку содер-

жащегося в них фермента достаточно для имитации нормальной

активности [Piomelli et al., 1969]. Эту проблему можно пре-

одолеть, исследуя  только  старые  клетки, выделенные  путем

дифференциального осаждения, или дождавшись конца гемолити-

ческого криза.

Лечение, разумеется, состоит в том, чтобы прекратить

воздействие стресса или определенного агента и избегать его

в  дальнейшем. При  слабо  выраженном  гемолизе  можно  продол-

жать прием препарата. В тяжелых случаях или при осложнениях

со стороны сердечно-сосудистой системы необходимы перелива-

ния крови.

Сэмуэль Дж. Мэйчин (Samuel J. Machin)

ГЛАВА 9

КРОВОТОЧИВОСТЬ И НАРУШЕНИЯ
СВЕРТЫВАНИЯ

ФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА

Процесс  гемостаза  состоит  в  предупреждении  кровоте-

чений  посредством  поддержания  целости  замкнутой  системы

кровеносных сосудов с различным давлением находящейся в них

крови, и  восстановления  проходимости  сосуда  в  случае  его

закупорки. Гемостатические  реакции  можно  разделить  на  не-

сколько  совпадающих  и  последовательных  событий: локальный

сосудистый спазм в месте повреждения, адгезия тромбоцитов к

оголенной  субэндотелиальной  базальной  мембране  и  волокнам

коллагена, образование агрегата тромбоцитов или тромба, ак-

тивация  каскада  свертывания, приводящая  к образованию  фиб-

рина, армирующего тромб, и, наконец, активация фибринолити-

ческой  системы, которая  переваривает  гемостатический  тромб

и  способствует  росту  новых  клеток  сосудистого  эндотелия
[Sixma, Wester, 1977]. 

Кроме этого, существует сложная сис-

тема физиологических ингибиторов и механизмов обратной свя-

зи для контроля и ограничения любой активации системы гемо-

стаза, если такая активация избыточна или не соответствует

потребностям организма [Bennet, 1977].

Развивающийся вслед за повреждением сосудистый спазм

длится  меньше  одной  минуты  и, видимо, мало  влияет  на  ско-

рость  кровопотери. При  этом  просвет  сосуда  суживается  не

более чем на Уз его исходного диаметра. Механизм сосудисто-

го  спазма  неясен. По  всей  вероятности, он  связан с  нейро-

генным сокращением сосудистой стенки и выделением из акти-

вированных тромбоцитов различных веществ, таких как серото-

нин и тромбоксан А

2

.

Интактный  сосудистый  эндотелий  не  вызывает  сколько-

нибудь  значительной  активации  различных  компонентов  крови.

На рис. 7 показаны взаимодействия, возникающие вслед за по-

вреждением сосудистой стенки. При нарушении целости сосуди-

стой  стенки  обнажаются  ее  субэндотелиальные  структуры,

включая коллаген и микрофибриллы базальной мембраны. Цирку-

лирующие  тромбоциты  взаимодействуют  с  обнажившимися  колла-

геновыми волокнами и прилипают к  поврежденной  поверхности,

чему способствуют фибронектин и высокомолекулярные полимеры

комплекса  фактора VIII, покрывающие  поверхность  тромбоци-

тов. В  состав  комплекса  фактора VIII входит  фактор VIII

Виллебранда (VIHvWf, VIII von Willebrand factor), который

участвует  в  начальной  адгезии  циркулирующих  тромбоцитов  к

поврежденным  субэндотелиальным  структурам [Zimmerman, Rug-
geri, 1983]. VIII vWf 

синтезируется  в  клетках  сосудистого

эндотелия  и  мегакариоцитах  и  присутствует  в  нормальных

тромбоцитах. Белок VIII vWf состоит из субъединиц с молеку-

лярной массой около 200 000—240 000, которые легко образуют

димеры, а  впоследствии  и  крупные  полимеры  с  молекулярной

массой, достигающей 20 млн. Именно находящиеся в плазме по-

лимеры VIII vWf с молекулярной массой свыше 8 млн необходи-

мы для адгезии тромбоцитов к поврежденной сосудистой стен-

ке.

Рис. 7. Участие  тромбоцитов  в  процессе  гемостаза [Vermylen

et al., 1983].

В местах нелинейного тока крови, например на повреж-

денном участке сосуда или в зоне атеросклеротической бляш-

ки, из локально  поврежденных эритроцитов  выделяется  адено-

зин-5-ди-фосфат (АДФ), который активирует  тромбоциты и ин-

дуцирует адгезию [Born et al., 1976].

 Циркулирующие  тромбоциты  представляют  собой  безъя-

дерные  диски, состоящие  из  трехслойной  фосфолипидно-

белковой мембраны, субмембранно расположенных кольцевых со-

кратительных  филаментов, гранул  трех  типов  и  сети  каналь-

цев, по  которым  содержимое  гранул  может  выделяться  на  по-

верхность тромбоцита.

После  адгезии  к  поврежденному  сосудистому  эндотелию

одного слоя тромбоцитов эти клетки склеиваются между собой

и  образуют  агрегаты. Определенные  факторы, взаимодействуя

со  специфическими  поверхностными  рецепторами  тромбоцитов,

вызывают  агрегацию, а  затем  активацию  последних. К  числу

указанных факторов относятся обнаженные коллагеновые волок-

на, АДФ, высвободившийся из поврежденных эритроцитов и аг-

регировавших  тромбоцитов, адреналин, серотонин, тромбин, а

также  некоторые  метаболиты  арахидоновой  кислоты, включая

тромбоксан А

2

 (

ТХА

2

). 

С началом агрегации тромбоциты изменя-

ют  свою  форму, утрачивая  очертания  диска  и  превращаясь  в

микросферы с многочисленными выступающими псевдоподиями.

Агрегация  тромбоцитов  человека  может  быть  активиро-

вана  посредством  по  крайней  мере  двух, а  возможно, и  трех

независимых, но взаимосвязанных механизмов. Первый механизм

активации  связан  с  метаболизмом  арахидоновой  кислоты
[Smith, 1981]. 

Активация  ферментов  фосфолипаз  приводит  к

выделению  свободной  арахидоновой  кислоты  из  фосфолипидов

мембраны. Примерно 50% свободной  арахидоновой  кислоты  под

действием фермента липоксигеназы вначале превращается в ряд

продуктов, включающих  различные  лейкотриены, которые, по-

видимому, играют  в  регуляции  гемостаза  очень  небольшую

роль. Оставшаяся часть арахидоновой кислоты под воздействи-

ем фермента  циклооксигеназы  превращается в  циклические эн-

допероксиды, простагландины G

2

 и Н

2

 (PGG

2

 и PGH

2

), 

являющие-

ся очень лабильными веществами. Затем в результате действия

ферментного комплекса тромбоксансинтетазы большинство эндо-

пероксидов быстро превращается в  тромбоксан А

2

(ТХА

2

). 

ТХА

2

обладает  выраженной  биологической  активностью, вызывая  вы-

деление  содержимого  гранул  тромбоцитов, локальный  сосуди-

стый спазм и местную агрегацию других тромбоцитов.

Гранулы  тромбоцитов  делятся  на  три  группы: плотные

гранулы, из которых выделяются АДФ, АТФ и серотонин; альфа-

гранулы, выделяющие несколько компонентов, в том числе фак-

тор стимуляции гладких мышц, тромбоцитарный фактор 4, обла-
дающий 

способностью 

нейтрализовать 

гепарин,

b-

тромбоглобулин, фактор VIII RAg, фактор V и  фибриноген  и

лизосомальные  гранулы. Высвобождение  содержимого  разных

гранул  поддерживает  дальнейшее  образование  агрегатов  тром-

боцитов. ТХА

2

  очень  лабильный  продукт  с  периодом  полужизни

in vivo 

примерно 45 с, он распадается на неактивные вещест-

ва: тромбоксан  В

2

 (

ТХВ

2

) 

и  малоновый  диальдегид. Небольшая

часть  циклических  эндопероксидов  превращается  в  первичные
простагландины, PGE

2

, PGD

2

, PGF

2

a

. 

Метаболизм  арахидоновой

кислоты в тромбоцитах схематически представлен на рис. 8.

Рис. 8. Метаболизм арахидоновой кислоты тромбоцитов.

Второй механизм активации тромбоцитов совершенно не-

зависим  от  метаболизма  арахидоновой  кислоты  и  образования

тромбоксана  А

2

. 

Различные  активаторы  тромбоцитов, включая

тромбин  и  коллаген, вызывают  внезапное  увеличение  в  цито-

плазме  этих  клеток  содержания  свободного  кальция [White,
1980]. 

Кальций выделяется из системы плотных трубочек и об-

разует  комплекс  с  кальмодулином. Кальций-кальмодулиновый

комплекс действует как кофермент в серии тромбоцитарных ре-

акций. Он  вызывает выделение содержимого  гранул, высвобож-

дает арахидоновую кислоту из фосфолипидов мембраны, так что

она становится доступной для превращения в тромбоксан А

2

, 

и

активирует  актомиозиновую  сократительную  систему  филамен-

тов, расположенных под мембраной тромбоцита.

 Третий механизм состоит в высвобождении из фосфоли-

пидов  тромбоцитарной  мембраны  лизолецитинового  соединения,

названного  ТАФ (тромбоцит-активирующий  фактор), который,

по-видимому, активирует  тромбоциты  независимо  от  образова-

ния  тромбоксана  А

2

  и  выделения  кальция [Chignard et al.,

1980]. 

Действительное  значение  активации  тромбоцитов  чело-

века посредством ТАФ изучено недостаточно полно.

Вначале  тромбоциты  образуют  относительно  рыхлый  аг-

регат, однако вслед за высвобождением содержимого тромбоци-

тарных гранул  формируется  необратимый  тромб больших  разме-

ров. При этом  изменяется конфигурация мембраны, вследствие

чего  значительно  ускоряются  некоторые  реакции  свертывания,

происходящие  на  поверхности  тромбоцитов [Zwaal, Hemker,
1982].

Механизм  свертывания, включающий  многокомпонентную

ферментную  систему  проферментов, кофакторов  и  ингибиторов,

активируется при контакте с отрицательно заряженной поверх-

ностью поврежденных эндотелиальных клеток (внутренний путь)

и в результате локального выделения тканевого тромбопласти-

на (внешний путь). Процесс свертывания схематически изобра-

жен на рис. 9. Сложное взаимодействие фактора XII и высоко-

молекулярного  кининогена, абсорбированных  на  отрицательно

заряженной поверхности эндотелиальных  клеток, а  также  свя-

зывание  прекалликреина  и  фактора XI с  высокомолекулярным

кининогеном ведет к активации фактора XI [Thompson et al.,
1977]. 

Затем  следует  серия  превращений  инертных  предшест-

венников  в  активные  сериновые  протеазы, в  результате  чего

образуется  фибрин. Диффузия  тканевой  жидкости  в  кровяное

русло активирует внешний путь, превращая фактор VII в фак-

тор Vila, который в свою очередь активирует фактор X.

Мицеллы  фосфолипидов  ускоряют  две  основные  реакции

свертывания, происходящие  на  поверхности  тромбоцита: во-

первых, взаимодействие активированного фактора 1Ха с факто-

ром VIII, что приводит к активации фактора X, и, во-вторых,

взаимодействие  активированного  фактора  Ха  с  фактором V,

обеспечивающее образование тромбина из протромбина. Факторы
VIII 

и V не являются сериновыми протеазами, но они способ-

ствуют ориентации факторов свертывания на поверхности тром-

боцита, усиливая тем самым протеолиз фактора X и протромби-

на  соответственно. Тромбоциты  могут  также  напрямую  запус-

кать  процесс  свертывания, непосредственно  активируя  фактор
XI 

и фактор X.

После образования тромбина фибриноген распадается на

мономеры фибрина. Эти мономеры полимеризуются, формируя не-

прочный  фибриновый  сгусток, который  стабилизируется  благо-

даря действию фактора XIII. Тромбин дополнительно усиливает

гемостатический  механизм, увеличивая  активность  факторов
VIII 

и V и вызывая активацию тромбоцитов. Наконец, стабили-

зированный  фибриновый  сгусток  переплетается  с  агрегатом

тромбоцитов, захватывая некоторое количество эритроцитов, и

в месте начального повреждения сосудистой стенки образуется

прочный тромб.

Рис. 9. Процесс свертывания крови.

Рис. 10. Фибрииолитическая система [Caffney, 1981].

Активация описанного выше механизма гемостаза должна

ограничиваться  зоной  начального  повреждения  сосуда, после

чего должно происходить заживление дефекта и восстановление

целостности эндотелия. Лизис фибринового сгустка зависит от

активации  фибринолитической  ферментной  системы, которая

схематически изображена на рис. 10.

Плазминоген  циркулирует  в  крови  в  виде  неактивного

профермента и под действием различных активаторов превраща-

ется в активную  сывороточную протеазу, плазмин. Существует

несколько механизмов активации плазминогена.

Сосудистый  активатор, который  выделяется  клетками

сосудистого  эндотелия  в  кровоток, является  основным  физио-

логическим  активатором; его  выделение  увеличивается  под

влиянием различных стимулов, в том числе закупорки венозных

сосудов, действия вазоактивных веществ, физической нагрузки

и  гиперпирексии. Тканевый  фактор, которым  особенно  богаты

ткани матки и предстательной железы, в норме в кровоток не

поступает, однако выделяется локально после обширной травмы

и  внесосудистого отложения фибрина. Клетки  почечной  парен-

химы  синтезируют  и  выделяют  мочевой  активатор, урокиназу,

которая постоянно экскретируется с мочой и, вероятно, необ-

ходима для поддержания проходимости мочевыводящих  путей. К

числу  других  активирующих  систем  относится  механизм, опо-

средованный фактором XII. Этот механизм включается вслед за

активацией внутренней  системы  свертывания  и взаимосвязан с

одновременной  активацией  систем  калликреин-кинин  и  компле-

мента [Stormorken, 1977].

 Плазменные  активаторы, содержание  которых  соответ-

ствует физиологическим уровням, быстро инактивируются анти-

активаторами, а также распадаются в печени. Только в месте

тромбообразования плазминоген превращается в плазмин в ощу-

тимых количествах. Плазмин, попавший в общий кровоток, бы-

стро инактивируется путем образования комплекса с антиплаз-

минами [Collen, 1980]. Плазмин вызывает гидролиз фибрина до

растворимых продуктов расщепления и приводит к постепенному

растворению тромба.

Для  предотвращения  неконтролируемой  активности  в

крови большого количества взаимосвязанных реакций, приводя-

щих  к  образованию  фибрина, существует  мощная  естественная

система  ингибиторов  свертывания. Главным  ингибитором  тром-

бина является антитромбин III, который также ингибирует ак-

тивированные  факторы IXa, Xa, XIa, калликреин  и  плазмин
[Seegers, 1978]. 

Гепарин присоединяется  к антитромбину III

и  изменяет  его  молекулярную  конфигурацию, благодаря  чему

резко  усиливается  ингибиция  тромбина  и  фактора Xa
[Rosenberg, 1978]. 

Другими важнейшими ингибиторами тромбина

плазмы  являются a

2

-макроглобулин  и a

2

-антитрипсин. Недавно

описанный витамин К-зависимый белок, протеин С, инактивиру-

ет факторы V и VIII и таким  образом, возможно, также пре-

дотвращает  избыточное  образование  тромбина [Esmon, 1983].

По-видимому, активность  обоих  механизмов  свертывания  огра-

ничивается не только этими ингибиторами, но и в определен-

ной  мере  аутоконтролируется  благодаря  существованию  систем

обратной связи.

Тромбоциты  не  прилипают  к  неповрежденным  эндотели-

альным клеткам, а в последнее десятилетие показано, что эн-

дотелиальные клетки играют важную роль в ^контроле процесса

гемостаза [Thorgeirsson, Robertson, 1978]. Клетки  сосуди-

стого эндотелия синтезируют из арахидоновой кислоты проста-

циклин, который при выделении в кровь вызывает местное рас-

ширение сосудов, а также является самым мощным ингибитором

адгезии  и  агрегации  тромбоцитов [Whittle, Moncada, 1983].

Простациклин, вероятно, не  циркулирует  в  биологически  ак-

тивных количествах, а выделяется местно при напряжении со-

судистой стенки или ее повреждении и служит средством кон-

троля  избыточной активации тромбоцитов. Связываясь со  спе-

цифическими  рецепторами  на мембране  тромбоцита, он активи-

рует  мембранную  аденилатциклазу, благодаря  чему  возрастает

количество  цАМФ. Последний  ингибирует  агрегацию  тромбоци-