содержание .. 8 9 10 11 ..

Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 10

местительная гормональная терапия эффективно устраняет ане-

мию.

К- Г. Джири (С. G. Geary)

ГЛАВА 6

ЦИТОПЕНИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КОСТНОГО
МОЗГА. ГИПЕРСПЛЕНИЗМ

ВВЕДЕНИЕ

Цитопении, затрагивающие одну или несколько из ос-

новных линий кроветворных клеток, сравнительно часто обна-

руживаются у пожилых пациентов и могут быть обусловлены

многими причинами — как внутренними, так и внешними по от-

ношению к костному мозгу (табл. 15). Описанию цитопений,

вызванных иммунологической деструкцией клеток в перифериче-

ской крови, посвящена глава 15. Следует, однако, помнить о

том, что факторы, вызывающие цитопению главным образом

вследствие разрушения клеток в крови, могут иногда повреж-

дать кроветворные и клетки-предшественники в костном мозге.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОСТНОГО МОЗГА

Сегодня этот термин широко употребляется для описа-

ния внутренних функциональных нарушений костного мозга не-

зависимо от клеточности последнего и охватывает как количе-

ственные, так и качественные аномалии. Строго говоря, этот

термин должен распространяться и на такие обратимые причины

панцитопении, как мегалобластная анемия, которые следует

учитывать при дифференциальной диагностике панцитопений.

Термин «апластическая анемия» (АА) лучше всего оставить для

описания случаев простой жировой атрофии кроветворной тка-

ни, не связанной с инфильтрацией или фиброзом костного моз-

га (хотя у людей пожилого возраста изменения, относящиеся к

последней категории, встречаются гораздо чаще).

Тем не менее при панцитопении, обусловленной хрониче-

ской костномозговой недостаточностью, может иметь место

нормальная или повышенная клеточность костного мозга («дис-

пластическая анемия»), и такие случаи наиболее часто встре-

чаются у пожилых. Даже у больных панцитопенией с преимуще-

ственно гипоцеллюлярным костным мозгом в последнем можно

обнаружить островки активного кроветворения («горячие точ-

ки»),

Т а б л и ц а 15. Причины панцитопении у пожилых лиц

Инфильтрация костного мозга

острый лейкоз
олигобластный лейкоз и предлейкоз («миелодиспласти-

ческие синдромы»)

карциноматоз
миелома, лимфома

волосатоклеточный лейкоз

миелофиброз, остеомиелосклероз, миелоидная метапла-

зия

Гиперспленизм

портальная гипертензия, тромбоз селезеночных вен и

т. п. (застойная спленомегалия)

синдром Фелти

лимфома

лейкоз

хронические инфекции: малярия, кала-азар, туберку-

лез, саркоидоз

тропическая и нетропическая идиопатическая сплено-

мегалия, «первичная селезеночная панцитопения»

Иммунные цитопении

системная красная волчанка, диффузный эозинофильный

фасцит и т. п, лекарственные реакции

Костномозговые аплазии и дисплазии

апластическая анемия
пароксизмальная ночная гемоглобинурия
рефрактерные дизэритропоэтические анемии

Метаболические, эндокринные и инфекционные причины

мегалобластная анемия (недостаточность витамина В12

и фолиевой кислоты)

нарушение питания, алкоголизм
септицемия (часто с диссеминированным внутрисосуди-

стым свертыванием крови)

милиарный туберкулез, бруцеллез, саркоидоз
гипопитуитаризм, гипотиреоз

При некоторых болезнях панцитопения может развиваться

вследствие действия нескольких механизмов: например, при синдроме
Фелти в дополнение к гиперспленизму могут обнаруживаться гумораль-
ные антитела к определенным клеткам крови.

При этой болезни выявлена также сниженная продукция

гранулоцитов в костном мозге.. Лимфомы инфильтрируют кост-

ный мозг, они могут также вызывать вторичный гиперспленизм.

и некоторые клиницисты убеждены, что не существует резкого

отличия между подобными случаями и панцитопений у больных с

гиперплазированным костным мозгом. Однако течение заболева-

ний последней группы отличается от течения истинной апла-

зии: например, при гиперплазии более вероятен конечный пе-

реход в лейкоз. Недостаточность костного мозга, вызванная

действием лекарств, характеризуется скорее сниженной, чем

повышенной клеточностью костного мозга.

АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

В Европе частота АА составляет примерно 6—13 случаев

на 1 млн населения в год, но в Азии и Южной Америке этот

показатель существенно выше [Bottiger, 1979; Aoki et al.,
1980]:

По данным одной из парижских клиник, частота АА в

60-

е годы составляла 0,9—2,4 на 1000 госпитализированных

больных [Bernard, Najean, 1965]; по-видимому, частота этой

болезни медленно возрастает. Согласно данному выше опреде-

лению, АА — гематологический синдром, обусловленный большим

числом различных причин, причем все они приводят к снижению

числа стволовых кроветворных клеток, а кардинальными морфо-

логическими последствиями действия указанных причин являют-

ся панцитопения в крови и жировая атрофия костномозговой

ткани. Функциональными свидетельствами сниженной пролифера-

ции клеток костного мозга в большинстве случаев являются

ретикулоцитопения, замедленный клиренс железа плазмы и сни-

женное включение железа в эритроциты.

С точки зрения патофизиологии, апластическая анемия

—

группа заболеваний, а не нозологическая единица. Клиниче-

ские и экспериментальные данные свидетельствуют о резком

снижении в костном мозге численности популяции нормальных

стволовых клеток, приводящем к дефициту созревающей («тран-

зиторной») клеточной популяции. При культивировании костно-

го мозга таких больных обнаруживается, что его способность

образовывать гранулоцитарные и эритроидные колонии (КОЕ-ГМ

и БОЕ-Э) значительно снижена (см. главу 2).

Однако данные опытов на животных свидетельствуют,

что мыши могут длительно жить при снижении численности по-

пуляции стволовых клеток до 1 % от нормального уровня [Mor-
ley et al., 1975].

Возможно, в некотрых случаях нарушается

также пролиферация или созревание стволовых клеток и их

наиболее ранних потомков [Schofield, 1979]. В костном мозге

больных АА наблюдаются отчетливые морфологические признаки

аномального остаточного кроветворения.

Другая возможность заключается в том, что поврежден-

ное стромальное окружение («окружение, индуцирующее крове-

творение») теряет способность поддерживать нормальное кро-

ветворение. Известно, что рентгеновское облучение поврежда-

ет синусоидальные сосуды костного мозга, а также стволовые

кроветворные клетки; было высказано предположение, что та-

кие же эффекты могут быть вызваны аутоиммунными процессами.

Тот факт, что трансплантация костного мозга излечивает зна-

чительный процент более молодых больных АА, необязательно

доказывает, что ведущим нарушением является простой дефицит

стволовых клеток, поскольку с трансплантатом переносятся

сосудистые и другие стромальные клетки, например макрофаги

и жировые клетки.

Следует отметить, что теоретически этиологический

фактор, действующий на клетки более поздней стадии диффе-

ренцировки, чем стволовые, тоже мог бы вызывать АА, но для

этого он должен поражать одновременно все основные классы

клеток. Однако действие такого фактора должно быть длитель-

ным, в противном случае нормальные стволовые клетки легко и

быстро компенсировали бы дефицит. На практике повреждение

транзиторных клеток костного мозга скорее всего приведет к

изолированной цитопении типа эритроидной аплазии.

Этиология

Сведения об этиологии АА суммированы в табл. 16. Тон-

кие клеточные механизмы развития АА недостаточно ясны, но

эпидемиологические исследования указывают, что многие слу-

чаи этого заболевания у пожилых людей связаны с воздействи-

ем средовых факторов. Ранние сообщения о том, что 50 % слу-

чаев АА являются идиопатическими, скорее всего преувеличе-

ны. Выявлены врожденные нарушения костного мозга (например,

анемия Фанкони), которые могут клинически не проявляться

вплоть до раннего периода взрослой жизни индивидуума, одна-

ко такие нарушения составляют лишь небольшую часть всех

случаев. Мало данных и в пользу того, что АА является ре-

зультатом постепенного старения неповрежденных стволовых

клеток («истощение стволовых клеток»). Тем не менее АА

сравнительно часто встречается у пожилых. По данным одного

исследования, выполненного в Европе, 80 % случаев АА было

диагностировано у лиц старше 50 лет [Bottiger, 1979], что,

возможно, отражает более частое употребление лекарств в

этом возрасте. Возрастное распределение случаев АА на Даль-

нем Востоке имеет другой характер.

Т а б л и ц а 16. Этиология апластической анемии

В широком смысле существует три типа поражения кост-

ного мозга, вызванного лекарствами и химическими вещества-

ми: дозозависимый эффект, идиосинкратический эффект и про-

воцирование патологического иммунного ответа (гиперчувстви-

тельность). Последние

два

механизма

скорее

всего

генетически' детерминированы. Идиосинкратические механизмы

предполагают нарушения клеток-мишеней или метаболизма ле-

карства; в результате клетки костного мозга становятся не-

обычно чувствительными к токсичному веществу. Такие идио-

синкратические реакции возникают неожиданно, однако увели-

чение дозы часто приводит к более выраженным эффектам. С

другой стороны, при иммунологических реакциях взаимосвязь

дозы и времени неустойчива: повреждение костного мозга

обычно возникает после повторного или последующих приемов

лекарства [Benestad, 1979].

АА, вызванная физическими и химическими факторами

Некоторые физические и химические факторы при воз-

действии в достаточно высоких дозах вызывают апластическую

анемию практически у любого индивидуума. Типичными примера-

ми таких факторов являются рентгеновское облучение и алки-

лирующие вещества типа азотистого иприта. В опытах на жи-

вотных показан дозозависимый миелотоксический эффект бензо-

ла. У человека большие дозы бензола вызывают разнообразные

отклонения со стороны крови и костного мозга, кульминацией

которых часто является аплазия или даже лейкоз. У некоторых

индивидуумов может развиваться идиосинкразия к малым дозам

бензола и, возможно, других органических растворителей,

особенно при их повторном воздействии [Saita, 1973]. На до-

лю таких предсказуемых, в основном дозозависимых эффектов,

известных миелодепрессивных веществ приходится лишь неболь-

шое число случаев хронической апластической анемии. Дело в

том, что после их воздействия, за исключением массивного,

выживает достаточное количество стволовых клеток, способных

через несколько дней или недель восстановить нормальное

кроветворение. Однако такие индивидуумы в ряде случаев ста-

новятся необычно чувствительными к последующим воздействиям

рентгеновских лучей или цитотоксичных препаратов; это осо-

бенно относится к лицам пожилого возраста. Одним из послед-

ствий воздействия таких факторов является также увеличенный

риск заболевания лейкозом.

АА вследствие идиосинкразии к лекарствам

Многие случаи АА, встречающиеся сегодня в клиниче-

ской практике, к сожалению, относятся к категории ятроген-

ных заболеваний. Повреждение костного мозга развивается

вследствие необычной реакции на лекарственный препарат, ко-

торый для большинства людей безвреден или обладает очень

слабым миелодепрессивным действием. Типичным примером явля-

ется левомицетин, который у большинства людей вызывает об-

ратимую ретикулоцитопению и токсические изменения эритроб-

ластов, а у очень небольшого числа — опустошительную апла-

стическую анемию. Реакции подобного типа непредсказуемы и

могут возникать после воздействия небольших доз лекарства,

например при употреблении левомицетина в виде глазных ка-

пель [Fraunfel-den et al., 1982]. В первом случае эффект

аналогичен действию антибиотика на бактерии и состоит в об-

ратимой ингибиции синтеза белка митохондриями. Однако во

втором случае возникают .необратимые изменения стволовых

кроветворных клеток, приводящие к дефектам репликации и со-

зревания [Yunis, 1973]. Считается, что многие другие широко

применяемые препараты изредка вызывают АА, но большинство

случаев приходится на долю относительно малочисленной груп-

пы веществ.

Конечно, значение того или иного препарата, как при-

чины АА, определяется не только частотой, с которой он вы-

зывает повреждения костного мозга (по расчетам, эта частота

для левомицетина составляет 1 : 30 000, а для бутадиона —

не более 1:100 000), но и распространенностью его примене-

ния населением. Например, из-за потенциальной опасности по-

бочного эффекта вместо левомицетина стараются, по возможно-

сти, применять другие антибиотики. Этот препарат, ранее об-

ращавший на себя внимание в перечнях лекарств, вызывающих

АА, не упоминается в недавнем исследовании шведских авторов
[Arneborn, Palmblad, 1982].

Они обнаружили, что чаще всего

подавление активности костного мозга вызывают сульфанилами-

ды, антитиреоидные и антигистаминные препараты.

Место, занимаемое в этом списке сульфаниламидами,

скорее обусловлено их широким применением, чем потенциаль-

ной опасностью для отдельных больных. Не следует забывать,

что сульфаниламиды могут входить в состав комплексных пре-

паратов. Например, недавно было описано несколько случаев

летального агранулоцитоза после применения с профилактиче-

ской целью противомалярийного препарата, содержавшего суль-

фаниламиды [Arneborn, Palmblad, 1982]. В нашей клинике мы

также наблюдали случаи хронического подавления функций ко-

стного мозга, которые были обусловлены приемом препаратов

золота, бутадиона и изредка дифенина.

АА, обусловленная инфекционными агентами

Изредка АА осложняет течение таких инфекционных за-

болеваний как туберкулез, болезни, вызванные атипичными ми-

кобактериями, лихорадка денге, бруцеллез и вирусный гепа-

тит. Недавно была установлена связь между инфекцией, вы-

званной паповавирусами, и транзиторным подавлением эритро-

идного ростка у детей. Изредка появляются сообщения об

аплазии, возникшей при обычных вирусных инфекциях, включая

инфекционный мононуклеоз, краснуху, эпидемический паротит и

даже грипп [Curzon et al., 1983].

Описано очень небольшое число случаев аплазии при

микозах и паразитарных инвазиях [Aymard et al., 1980]. В

целом связь между аплазией костного мозга и бактериальными

инфекциями (кроме М. tuberculosis) строго не доказана; наи-

более четко документирована клиническая связь с такой ин-

фекцией, как вирусный гепатит. Установлено, что аплазия ча-

ще возникает при гепатите А, чем при гепатите В.

Гипоплазия костного мозга сопутствует различным

формам острого вирусного гепатита — от субклинических до

тяжелых с подострым некрозом печени [Camitta, 1979; AymaTid
et al., 1980].

Во многих случаях острой АА наблюдаются био-

химические изменения, свидетельствующие о нарушениях функ-

ции печени, даже при отсутствии отчетливой клинической кар-

тины гепатита. По-видимому, такие нарушения изменяют мета-

болизм и процессы детоксикации лекарств или других химиче-

ских веществ и усиливают их миелотоксический эффект. Однако

нарушение функций печени само по себе, по-видимому, не

предрасполагает к подавлению костного мозга, поскольку у

больных с хронической печеночной недостаточностью частота

АА не повышена. Вирусная инфекция может вызывать дефицит

клеток периферической крови вследствие прямого цитотоксиче-

ского действия на костномозговые клетки, однако хроническая

гипоплазия скорее всего является следствием аутоиммунного

процесса, приводящего к деструкции клеток.

АА как аутоиммунное заболевание

В настоящее время большой интерес вызывают обнаружи-

ваемые при АА иммунологические нарушения и их возможная

роль в патогенезе этой болезни. АА, однако, редко наблюда-

ется при четко очерченных аутоиммунных болезнях типа сис-

темной красной волчанки или синдрома Шегрена (хотя она и

описана при диффузном эозинофильном фасциите) [Hoffman et
al., 1979].

С другой стороны, у таких больных сравнительно

часто встречаются изолированные цитопении, обусловленные

иммунной деструкцией [Cline, Golde, 1978].

У больных АА обнаружены как клеточные, так и гумо-

ральные ингибиторы кроветворных клеток, причем в некоторых

случаях гуморальные ингибиторы являются скорее аллоантите-

лами (вследствие переливания крови), чем аутоантителами.

Показано, что Т-лимфоциты костного мозга и даже (изредка)

крови нелеченых больных апластической анемией могут ингиби-

ровать кроветворение в костном мозге здоровых лиц [Ascensao
et al., 1976].

Одни из самых убедительных доказательств им-

мунологической основы некоторых случаев АА были получены

при трансплантациях костного мозга. Так, интенсивная имму-

нодепрессивная терапия, проводимая с целью подготовки боль-

ного к пересадке, иногда неожиданно приводила к возобновле-

нию роста собственного костного мозга. При пересадке кост-

ного мозга между однойяцевыми близнецами, когда теоретиче-

ски не требуется никакой иммунодепрессивной подготовки, ус-

пешное приживление в отсутствие такой подготовки наблюда-

лось лишь примерно в 50 % случаев. Отсюда следует вывод,

что для восстановления нормального кроветворения необходимо

прежде прервать патологический иммунологический процесс.

Было высказано предположение о нарушении соотношения Т-

хелперов и Т-супрессоров. Неизвестно, является ли этот тип

АА более распространенным среди пожилых лиц, у которых воз-

растает частота других аутоиммунных процессов. Хроническая

эритроцитарная аплазия — один из гематологических синдро-

мов, при котором костно-мозговые клетки повреждаются вслед-

ствие действия аутоантител, — обычная находка у пожилых па-

циентов. Читатель может обратиться к прекрасному обзору
Camitta

и соавт. (1982), посвященному данному предмету.

Клиническая картина

В одних случаях АА возникает внезапно и быстро при-

водит к смертельному исходу, в других — протекает скрыто.

Последний вариант более характерен для лиц пожилого возрас-

та. У вновь заболевшего апластический анемией обычно наблю-

дается склонность к кровотечениям или признаки хронической

анемии, либо сочетание двух групп симптомов. В одном иссле-

довании признаки кровоточивости в виде кожной пурпуры или

кровоизлияния в сетчатку были обнаружены в 84 % вновь диаг-

ностированных случаев [Williams et al., 1973]. Инфекции

редко возникают в начале АА, но впоследствии они могут до-

минировать в клинической картине. Поскольку при АА снижено

количество гранулоцитов, но сохраняются относительно нор-

мальные количества Т- и В-лимфоцитов, по крайней мере на

ранних стадиях, вирусные инфекции возникают реже бактери-

альных.

При физикальном обследовании обычно обнаруживают

только признаки анемии и повышенную кровоточивость. Лимфа-

денопатия практически наблюдается только при локальной ин-

фекции. Хотя по данным некоторых клинических исследований

при АА изредка выявляется слабо выраженная спленомегалия,

обнаружение последней должно вызвать подозрение о наличии

таких скрытых болезней, как лимфома или лейкоз.

Исследование крови и костного мозга

АА, по определению, панцитопеническое заболевание. У

большинства больных панцитопения выявляется в момент поста-

новки диагноза, причем основные клеточные линии часто быва-

ют поражены в разной степени. Более чем у 80 % больных при

постановке диагноза уровень гемоглобина ниже 120 г/л, общее
количество гранулоцитов меньше 1,5·10

/л, а тромбоцитов —

меньше 100·10

/л. У незначительной части больных в начале

заболевания эта диагностическая триада не обнаруживается,

однако и у них гематологические показатели обычно падают в

течение двух месяцев до аномально низкого уровня [Heimpel,
1979].

В момент постановки диагноза нормальное количество

гранулоцитов наблюдается чаще, чем нормальный уровень гемо-

глобина и нормальное количество тромбоцитов. Число лимфоци-

тов зачастую нормально, однако есть данные о падении содер-

жания В-лимфоцитов при хронической аплазии; может также

встречаться гипогаммаглобулинемия [Mir et al., 1977].

Такой показатель, как абсолютное число ретикулоци-

тов (гораздо более ценный, чем данные обычного подсчета ко-

личества ретикулоцитов) имеет важное значение для оценки

функции костного мозга. У 2/3 больных абсолютное число ре-
тикулоцитов ниже 25·10

/л. Лишь у небольшого числа больных

АА наблюдается действительно значительный ретикулоцитоз,

однако обычно он оказывается непропорционально низким отно-

сительно уровня гемоглобина. При наличии признаков стойкого

гемолиза необходимо провести тесты, позволяющие выявить па-

роксизмальную ночную гемоглобинурию. Число ретикулоцитов

имеет определенное прогностическое значение.

Попытки выполнить аспирационную биопсию костного моз-

га часто безуспешны или приводят к получению только частиц

жира. При подозрении на АА незаменимым методом диагностики

служит трепанобиопсия, которая позволяет не только подтвер-

дить снижение клеточности костного мозга, но и исключить

его опухолевую инфильтрацию или фиброзные изменения. Иногда

обнаруживаются островки активного кроветворения, в таких

случаях трепанобиопсию необходимо повторить в других участ-

ках скелета, чтобы показать, что снижение клеточности явля-

ется доминирующим признаком. Иногда для оценки общей кле-

точности необходимо провести сканирование костного мозга с

111

или

Fe. He

следует забывать, что в старости число

костномозговых клеток падает.

Клиническое течение

АА не относится к числу неумолимо прогрессирующих

болезней, какими являются лейкоз и лимфома. По всей видимо-

сти, при АА клинические и гематологические изменения часто

являются результатом одномоментного повреждения костного

мозга. Между воздействием предполагаемого токсичного веще-

ства и клиническими проявлениями недостаточности костного

мозга зачастую проходит несколько недель [Gordon-Smith,
1979].

Последующее течение (при условии, что больной не

подвергается повторным воздействиям миелотоксина) зависит

от количества уцелевших стволовых клеток и их пролифератив-

ного потенциала. Непосредственно после возникновения АА

функции костного мозга могут быть еще более угнетены в ре-

зультате воздействия инфекции, воспалительного процесса,

уремии, пищевого дефицита или алкоголизма. Клинические ре-

миссии и даже видимое излечение наступают в результате те-

рапии, а иногда и спонтанно.

Тем не менее прогноз вновь диагностированного случая

АА весьма серьезен, поскольку общая смертность достигает
70%.

Этот показатель еще выше в тех случаях, когда заболе-

вание начинается с выраженной панцитопении (число грануло-
цитов меньше 0,5·10

/л, количество тромбоцитов меньше

·10

/л, а скорректированное абсолютное содержание ретику-

лоцитов менее 1 %). Кроме того, у тяжелых больных в костном

мозге обнаруживается менее 30 % «немиелоидных» клеток
[Camitta et al., 1979].

Очень плохой прогноз и при АА, свя-

занной с гепатитом. Лишь немногие из таких больных живут

дольше одного года. Пока нет данных о влиянии возраста

больного на выживаемость при лечении другими методами, по-

мимо трансплантации костного мозга. Смерть обычно наступает

в результате инфекции и кровотечения, иногда она является

следствием обеих причин., В ряде случаев АА переходит в па-

роксизмальную ночную гемоглобинурию и изредка — в миелобла-

стный лейкоз. Предполагается, что оба эти заболевания явля-

ются результатом взрывообразного размножения аномальных

клонов, возникших в поврежденном костном мозге. Процессы

возникновения и экспансии таких клонов рассматриваются в

других главах этой книги.

Дифференциальный диагноз

АА относится к числу довольно редких заболеваний, и

ее не всегда можно легко отличить от других, более часто

встречающихся причин панцитопении (табл. 17). Анемия при АА

является нормохромной и нормоцитарной, изредка наблюдается

умеренный макроцитоз. При выраженном анизо- и пойкилоцито-

зе, присутствии в крови ядросодержащих эритроцитов или при-

митивных гранулоцитов (лейкоэритробластическая картина), а

также мегалотромбоцитов врач должен подумать об альтерна-

тивном диагнозе. Успешная трепанобиопсия обычно помогает

исключить инфильтративные изменения или фиброз костного

мозга.

Апластическая анемия часто проявляется слабовыражен-

ной симптоматикой, а спленомегалия или лимфаденопатия за-

ставляют думать о другом заболевании. Перечисленные в табл.
15

иные заболевания, являющиеся причиной панцитопении,

обычно удается исключить на основании клинических данных.

Следует помнить, однако, что туберкулез иногда приводит к

гипоплазии костного мозга (а также вызывает другие необыч-

ные изменения крови), не сопровождаясь типичными клиниче-

скими признаками милиарного процесса. Фиброз костного мозга

часто удается распознать, даже если гранулематозные разрас-

тания при трепанобиопсии не выявляются; СОЭ обычно резко

ускорена, может иметь место слабая или умеренная спленоме-

галия, последняя иногда возникает и позже.

Таблица 17. Дифференциальный диагноз апластической

анемии

[Heimpel, 1970]

Картина крови

Болезнь

Отличительные признаки

Острый лейкоз

Обычно в крови присутствует некоторое количество
атипичных клеток

Тяжелый дефицит витамина
В

или фолиевой кислоты

MCV

больше 110 мкл

ССГЭ больше 40 пг
Характерные изменения костного мозга
Низкое содержание в плазме витамина В

или фолиевой

кислоты

Гиперспленизм

Увеличенная селезенка; ретикулоцитоз
Гиперплазированный костный мозг

Панцитопения

Аплазия, индуцированная
цитостатиками

Анамнез
Ранняя регенерация кроветворения
Эритробласты и незрелые гранулоциты в крови

содержание .. 8 9 10 11 ..