содержание .. 6 7 8 9 ..

Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 8

витамина B

и вызванная дефицитом этого витамина мегалобла-

стная анемия. В других случаях наблюдается также стеаторея.

При обследовании больного с мегалобластной анемией

всегда важно установить, жил ли он в течение какого-то пе-

риода в регионе, где спру является эндемическим заболевани-

ем. Если картина анемии не укладывается в рамки известных

болезней, то следует подумать о спру. Для подтверждения та-

кого диагноза необходимо изучить кишечное всасывание жиров,

ксилозы, витамина B

сделать биопсию слизистой оболочки

тонкой кишки, а также провести тесты для выявления Gardia
lamblia.

У больных может развиться дефицит как витамина B

так и фолиевой кислоты. Лечение должно состоять в коррекции

пищевого дефицита и введении антибиотика широкого спектра

типа тетрациклина; после курса лечения необходимо повторить

тест на всасывание витамина В

Опубликован обзор этой про-

блемы [Tomkins, 1981].

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Мегалобластная анемия, связанная с приемом противо-

судорожных препаратов, может возникать в любом возрасте, но

у пожилых людей встречается сравнительно редко. Гораздо ча-

ще наблюдается макроцитоз без мегалобластных изменений в

костном мозге, который возникает по крайней мере у половины

пациентов, принимающих такие препараты. MCV увеличен весьма

незначительно и не устраняется после назначения фолиевой

кислоты. Интервал значений MCV у 108 больных, принимавших

дифенин и гексамидин, составлял 74—105 фл; у нелеченых

больных эпилепсией этот показатель оставался нормальным
[Chanarin, 1979].

Мегалобластные изменения в костном мозге в отсутст-

вие анемии, возможно, не так уж редки, они, как и эффекты

алкоголя, могут быть не связаны с нарушением обмена фолие-

вой кислоты. В двух исследованиях, включавших изучение ко-

стного мозга у 194 больных, мегалобластные изменения были

обнаружены в 34% случаев [Chanarin, 19791. При обследовании
11

больных с мегалобластными изменениями в костном моз-

ге Wickramasinghe и соавт. (1975) использовали тест с де-

зоксиуридином, который позволяет определить способность ко-

стномозговых клеток синтезировать тимидин из его предшест-

венника — дезоксиуридина. Этот процесс всегда нарушается

при мегало бластной анемии, обусловленной дефицитом витами-

на В

или фолиевой кислоты. Нарушения были выявлены только

у 2 из 11 больных. Авторы высказали предположение, что ме-

галобластные изменения не были связаны с нарушениями мета-

болизма фолиевой кислоты или витамина B

Из 47 больных с явной мегалобластной анемией, обу-

словленной противосудорожными препаратами, 12 принимали ди-

фенин, 20 — дифенин и фенобарбитал, 11—дифенин и гексамидин

и 12 — только гексамидин. Изредка причиной анемии были

только барбитураты (фенобарбитал, барбамил, квиналбарбитон

и фенилметилбарбитуровая кислота).

Эта разновидность мегалобластной анемии может проте-

кать легко или очень тяжело, однако не существует клиниче-

ских или лабораторных признаков, по которым можно было бы

отличить ее от мегалобластной анемии, вызванной другими

причинами, за исключением того факта, что она возникла у

больного, принимающего противосудорожные препараты. Содер-

жание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах снижено,

может быть уменьшено и содержание витамина В

в сыворотке.

Поэтому у лиц пожилого возраста следует исключить перници-

озную анемию как альтернативный диагноз. Это нетрудно сде-

лать, если всасывание меченого витамина B

не нарушено,

однако оно может быть временно снижено и нормализуется

только после терапии фолиевой кислотой. Полезные сведения

могут быть получены при проведении теста с дезоксиуридином:

при мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина

добавление этого вещества в инкубационную смесь in vi-

tro

отчасти нормализует результаты теста.

Лечение заключается в приеме фолиевой кислоты в

обычной дозе (5—10 мг в сутки на протяжении трех месяцев);

дозировку противосудорожных препаратов менять не следует.

Терапия фолиевой кислотой улучшает психический статус боль-

ных эпилепсией: увеличиваются активность, внимание, ско-

рость мышления: и реагирования. Утверждалось также, что

спустя длительный срок после начала терапии (т. е. через 6

мес) может увеличиваться частота припадков, однако этот во-

прос окончательно не выяснен.

Механизм действия противосудорожных препаратов весь-

ма-сложен. Во-первых, они влияют на процесс клеточного де-

ления, препятствуя включению тимидина в ДНК. Этот эффект

дозозависим и может возникать при терапевтических концен-

трациях дифенина. Клетки, в которых блокирован процесс де-

ления, погибают. Увеличение клеточного оборота увеличивает

потребность в фолиевой кислоте. Это явление, вероятно, ле-

жит и в. основе снижения уровня иммуноглобулинов, которое

отмечается у больных эпилепсией в ходе лечения противосудо-

рожными препаратами. Во-вторых, во многих работах изучалось

влияние противосудорожных препаратов на всасывание фолиевой

кислоты в кишечнике. Нарушение всасывания было отмечено в

половине всех исследований, в другой половине работ наруше-

ние не обнаружено. Если всасывание все же снижается (о

транзиторном нарушении всасывания витамина B12 упоминалось

выше), то это может быть следствием недостаточного обновле-

ния энтероцитов из-за нарушения синтеза ДНК. В-третьих,

многие противосудорожные препараты являются индукторами

ферментов. Предполагается, что следствием такой их активно-

сти может быть усиление катаболизма фолиевой кислоты, что в

свою очередь увеличивает потребность в ней. Прием дифенина

сопровождается падением уровня фолиевой кислоты в сыворотке

крови. Kelly и соавт. (1979) показали, что у мышей дифенин

вызывает усиленное выделение с мочой продуктов распада фо-

лиевой кислоты. Таким образом, все три названных фактора

могут приводить к дефициту фолиевой кислоты и при недоста-

точном поступлении ее с пищей обусловить развитие фолиево-

дефицитной мегалобластной анемии.

БИСЕПТОЛ

Это комбинированный препарат, состоящий из тримето-

прима и сульфаметоксазола. Антагонист фолиевой кислоты три-

метоприм связывается с ферментом дигидрофолатредуктазой.

Важная роль этого фермента состоит в присоединении двух

атомов водорода к молекуле фолиевой кислоты, которая затем-

утилизируется в ходе синтеза тимидина. Конечным продуктом

является активный тетрагидрофолат. Триметоприм прочно свя-

зывается с дигидрофолатредуктазами бактериального происхож-

дения и очень слабо —с ферментом млекопитающих. В некоторых

условиях этот препарат может оказывать выраженный эффект и

на человека, например при дефиците фолиевой кислоты или ви-

тамина B12. В таком случае угнетается функция костного моз-

га.

Менее выраженные эффекты могут наблюдаться у пожилых

лиц, длительно получающих бисептол с профилактической целью

при хронических инфекционных процессах в легких или в мо-

чевыводящих путях. Может наблюдаться медленное устойчивое

повышение MCV и постепенное развитие анемии. Указанные из-

менения исчезают при лечении препаратами фолиевой кислоты.

Прежде чем назначать больному курс бисептола с про-

филактической целью, следует удостовериться в том, что со-

держание витамина В

в сыворотке и фолиевой кислоты в эрит-

роцитах находится в пределах нормы,

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ
СОСТОЯНИЯ

Существует группа заболеваний, при которых повышена

потребность организма в фолиевой кислоте. Если такая по-

требность превышает количество кислоты, поступающее с пищей

в организм, то возникает ее отрицательный баланс, который

со временем может привести к развитию фолиеводефицитной ме-

галобластной анемии. У лиц пожилого возраста дефицитом фо-

лиевой кислоты могут осложниться по крайней мере две группы

заболеваний: хронические гемолитические состояния и хрони-

ческий миелофиброз.

К хроническим гемолитическим состояниям, при которых

увеличивается потребность в фолиевой кислоте, относятся

врожденный сфероцитоз (не излечиваемый спленэктомией), ге-

моглобинопатии типа серповидно-клеточной анемии, гемоглоби-

нопатия Н и аутоиммунные гемолитические анемии, включая вы-

званные приемом метилдофа, а также возникающие как осложне-

ние хронического лимфолейкоза.

У таких больных мегалобластная анемия клинически

проявляется симптомами тяжелой анемии и часто сопровождает-

ся желтухой. При внезапном появлении анемии у больного с

одним из выше перечисленных нарушений эритроцитов следует

заподозрить недостаточность костномозгового кроветворения,

обусловленную дефицитом фолиевой кислоты. В тяжелых случаях

анемия сопровождается нейтропенией и тромбоцитопенией. Ис-

следование костного мозга обнаруживает яркие мегалобластные

изменения.

Лечение состоит в приеме фолиевой кислоты. Некоторым

больным с гемолитической анемией, осложнившей хронический

лимфолейкоз, при инфильтрации костного мозга лимфоцитами

показаны большие дозы кортикостероидов и даже цитотоксиче-

ские препараты. В более тяжелых случаях таким больным; не-

обходимо переливать кровь.

Эти больные должны принимать фолиевую кислоту пожиз-

ненно, поскольку у них постоянно повышена потребность в

ней. Достаточно принимать по 5 мг фолиевой кислоты ежеднев-

на или через день. Следует убедиться, что всасывание вита-

мина В

у таких больных не нарушено. Больных с аутоиммунной

гемолитической анемией необходимо лечить большими дозами

кортикостероидов и применять другие методы корригирующей

терапии.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ

Эта болезнь характеризуется массивной спленомегалией

и лейкоэритробластической картиной периферической крови.

Деформированные эритроциты могут иметь типичную каплевидную

форму. При трепанобиопсии в костном мозге находят увеличен-

ное количество ретикулина, а иногда даже коллагена, который

может кальцифицироваться (миелосклероз). Попытки получить,

пунктат костного мозга обычно безуспешны.

Как правило, течение этой болезни на определенном

этапе осложняется дефицитом фолиевой кислоты. Так, по дан-

ным, Hoffbrand и соавт. (1968), из 49 больных у 16 была тя-

желая мегалобластная анемия, а у 17 — отчетливые мегалобла-

стные изменения без выраженной анемии. Больным с тяжелым

течением болезни при развитии выраженного (но не распознан-

ного) дефицита фолиевой кислоты обычно проводят повторные

переливания крови для поддержания снижающегося уровня гемо-

глобина. У некоторых больных отмечается также нейтропения,

у других наблюдается необъяснимое падение числа тромбоци-

тов. Такая недостаточность костномозгового кроветворения

прогрессирует и при отсутствии правильного диагноза и соот-

ветствующего лечения может привести к смерти.

Для выявления мегалобластной недостаточности костно-

мозгового кроветворения при хроническом миелофиброзе боль-

ного необходимо обследовать самым тщательным образом. В не-

которых случаях подтверждением диагноза может служить обна-

ружение того, что циркулирующие нормобласты замещены мега-

лобластами. В других случаях полезным бывает исследование-

мазка из верхнего (лейкоцитарного) слоя осажденных клеток

периферической крови. Если не удается прийти к определенно-

му заключению, следует попытаться получить пунктат костного

мозга. В тех случаях, когда попытки извлечь тканевой фраг-

мент оказываются неудачными, следует воспользоваться шпри-

цем объемом в 20 мл и, развивая в его цилиндре отрицатель-

ное давление, постепенно вынимать пункционную иглу из кос-

ти. Полученного таким образом материала хватит для приго-

товления 1—2 мазков, изучение которых после окрашивания

подтверждает диагноз мегалобластоза.

Содержание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроци-

тах снижено, однако сывороточный уровень витамина B

очень

высок, что характерно для миелопролиферативных заболеваний.

Лечение заключается в постоянном приеме фолиевой кислоты. И

в этих случаях следует убедиться, что всасывание витамина

не нарушено.

ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ БОЛЬНЫМ С
ТЯЖЕЛОЙ МЕГАЛОБЛАСТНОЙ АНЕМИЕЙ

Не так уж редко встречаются пожилые больные, у кото-

рых одновременно наблюдается тяжелая мегалобластная анемия
с числом эритроцитов ниже 1,5·10

/л и застойная сердечная

недостаточность. У большинства таких больных анемия являет-

ся фактором, значительно усугубляющим сердечную недостаточ-

ность, и поэтому им необходимо повторно переливать кровь.

Однако при этом из-за большого риска перегрузки сосудистого

русла необходимо соблюдать большую осторожность. Полагают,

что при одной трансфузии не следует вводить более 250 мл

эритроцитарной массы, а само переливание должно происходить

очень медленно в течение 4—6 ч. Одновременно необходимо

ввести быстро действующий диуретик типа фуросемида в дозе
40

мг.

Перегрузка сосудистого русла распознается по увели-

чению давления в яремных венах, больной становится беспо-

койным и жалуется на чувство распирания в голове, появляет-

ся сухой кашель и влажные хрипы над основанием легкого. При

возникновении таких явлений переливание прекращают, пациен-

та приподнимают в постели и дают повторную дозу диуретика.

Если эти меры не дают эффекта, то следует выполнить крово-

пускание. Перегрузка сосудистого русла может привести спус-

тя 12 ч или позже к летальному исходу вследствие отека лег-

кого.

По возможности переливание крови следует отсрочить и

попытаться добиться эффекта посредством комбинированной те-

рапии витамином В

и фолиевой кислотой (после проведения

лабораторных исследований), повторно обследуя пациента че-

рез короткие промежутки времени.

Много внимания уделялось проблеме снижения уровня

калия в сыворотке крови (оно достигает максимума спустя 2—3

дня после переливания крови), однако такое снижение редко

бывает достаточно серьезным, чтобы стать показанием для на-

значения препаратов калия с заместительной целью. Падение

сывороточного уровня калия особенно выражено у пожилых лиц,

страдающих тяжелой анемией, и в этих случаях заместительная

терапия, по-видимому, оправдана.

И. У. Деламор (I. W. Delamore)

ГЛАВА 5

НОРМОЦИТАРНАЯ АНЕМИЯ И АНЕМИИ
КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ДРУГИХ БОЛЕЗНЕЙ

ВВЕДЕНИЕ

Современные представления о системе кроветворения и

влиянии на нее процесса старения позволяют считать, что бо-

лезни крови, возникающие у лиц преклонного возраста, прак-

тически не отличаются от болезней крови у более молодых лю-

дей. Может различаться патогенез болезни, но наблюдаемые

патологические изменения во многом одинаковы, сходна также

и реакция на лечение. Считается, что некоторые из новых те-

рапевтических процедур, например трансплантация костного

мозга, не подходят для пожилых. Однако это мнение скорее

отражает неспособность многих пациентов преклонного возрас-

та вынести саму процедуру и большую их склонность к возник-

новению болезни «трансплантат против хозяина», чем какое-то

реальное изменение кроветворной системы. В любом случае,

биологический процесс старения — это только один из факто-

ров, которые могут влиять на естественное течение заболева-

ния в старости. К числу других факторов относятся наличие

инфекций или других хронических заболеваний и общее состоя-

ние питания. Несмотря на хорошо известное влияние эстроге-

нов на уровень гемоглобина, у женщин он остается несколько

сниженным по сравнению с мужчинами даже после менопаузы.

С целью определения распространенности и тяжести

анемии среди пожилых лиц было проведено много обследований,

однако их результаты трудно сравнивать из-за использования

различных показателей при постановке диагноза анемии
[Kilpatrick, 1961; Davidson, 1967; Morgan, 1967; Evans et
al., 1968; Department of Health and Social Security, 1970—
1972; MacLennon et al., 1973; Milne, Williamson, 1972; El-
wood, 1978].

Даже после того как были приняты (1968) вели-

чины, рекомендованные Всемирной организацией здравоохране-

ния, и критерием диагностики анемии стал уровень гемоглоби-

на ниже 130 г/л у мужчин и ниже 119 г/л у женщин, данные о

распространенности анемии широко варьируются от более чем
40

до 5%. Тем не менее общие выводы заключаются в том, что

распространенность анемии среди лиц старше 60 лет быстро

увеличивается, что этому увеличению сопутствует повышение

смертности среди лиц преклонного возраста и что анемии чаще

встречаются у женщин.

Т а б л и ц а 13. Нормоцитарная нормохромная анемия

(MCV: 76—96

фл, ССГЭ: 27—32 пг)

Анемия при хронических болезнях
инфекции

туберкулез
бактериальный эндокардит

бронхоэктатическая болезнь
абсцесс легкого
бруцеллез

пиелонефрит
остеомиелит

микозы

актиномикоз

злокачественные новообразования

лимфома
рак

коллагенозы

ревматоидный артрит
гигантоклеточный артериит

узелковый периартериит
системная красная волчанка

болезни печени

острые
хронические

Уменьшение секреции эритропоэтина
нарушения эндокринной системы

гипотиреоз
гипопитуитаризм
болезнь Аддисона

болезни почек

Первичная недостаточность костного мозга

апластическая анемия
изолированная эритроидная аплазия

Нормоцитарная анемия характеризуется сниженным со-

держанием гемоглобина при нормальных значениях других пока-

зателей, например MCV (76—96 фл) и ССГЭ (27—32 пг) (см.

табл. 13). Нормоцитарные анемии могут быть первичными, на-

пример апластическая анемия, или возникать как проявление

лежащего в их основе заболевания (см. табл. 14). В этой

главе будут рассмотрены те заболевания, которые не вошли в

другие разделы настоящей книги.

АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ

Этот вид анемии наиболее часто встречается у пожилых

лиц. Точный механизм ее возникновения до сих пор неизвес-

тен. Cartwright, Lee (1971) описывают это заболевание как

«умеренно выраженную и не прогрессирующую по тяжести ане-

мию, которая характеризуется снижением содержания железа в

плазме, общей железосвязывающий способности плазмы, насыще-

ния трансферрина железом, а также уменьшенным содержанием в

костном мозге сидеробластов и нормальным или увеличенным

содержанием железа в клетках ретикулоэндотелиальной систе-

мы». Этот вид анемии может быть связан не только с хрониче-

ской инфекцией, но также и со злокачественными новообразо-

ваниями, коллагенозами, например ревматоидным артритом, мо-

жет возникать после некоторых травм как мягких тканей, так

и костей. Анемия не появляется сразу же после возникновения

основного заболевания, а развивается постепенно в течение

нескольких недель. Содержание гемоглобина лишь слегка или

умеренно снижено и может оставаться на таком уровне дли-

тельное время. Анемия обычно бывает нормоцитарной и нормо-

хромной, но изредка наблюдаются умеренные признаки гипохро-

мии и небольшое уменьшение величин ССГЭ и СКХЭ. В редких

случаях степень гипохромии может быть сравнима с наблюдае-

мой при дефиците железа. Картина периферической крови ничем

не примечательна, а число ретикулоцитов не превышает 2%.

При исследовании костного мозга обнаруживается увеличение

миелоидно-эритроцитарного соотношения, что может быть обу-

словлено и реактивным увеличением количества гранулоцитов.

Последнее обстоятельство затрудняет решение вопроса о том,

имеется ли абсолютное снижение числа эритроидных предшест-

венников. Может наблюдаться увеличение относительного со-

держания базофильных нормобластов с аномально большим и не-

зрелым ядром и пропорциональное уменьшение количества более

зрелых бластов и ретикулоцитов [Cartwright, Wintrobe,
1952].

В некоторых случаях, в частности при воспалительных

заболеваниях печени и желчных путей, отмечается плазмоци-

тоз. В биоптатах костного мозга обычно выявляется диффузная

гипоплазия [Bagmann, Rasletter, 1972]. Анемия развивается в

течение 3—4 нед, уровень гемоглобина постепенно падает до
90—100

г/л при общем объеме эритроцитов (ООЭ), равном 0,30—

0,40 [Hardisty, Wetherall, 1983].

Выраженность анемии соот-

ветствует тяжести и продолжительности основного заболева-

ния.

Т а б л и ц а 1 4 . П а т о г е н е з а п л а с т и ч е с к о й а н е -

м и и

Недостаточность стволовых клеток

Лекарства и химические вещества

антибиотики

левомицетин

сульфаниламидные препараты
анальгетики

бутадион
оксифенбутазон

противосудорожные средства

дифенин

триметин

тяжелые металлы

соли железа

органические соединения
препараты, тормозящие функцию щитовидной желе-

зы

перхлорат калия
тиоурацил
карбимазол
пероральные гипогликемические препараты

бутамид
хлорпропамид

производные бензола

Облучение рентгеновские лучи и нейтроны

Инфекции
вирусные

гепатит
инфекционный мононуклеоз

парвовирусные
краснуха
грипп
паротит эпидемический

бактериальные

туберкулез
бруцеллез

Иммунологические нарушения
антитела к КОЕ-Э
антитела к эритропоэтину

Идиопатическая

Повреждение микроокружения костного мозга (данные по-

лучены на экспериментальных животных)

Патогенез

Одним из главных механизмов развития анемии являет-

ся, по-видимому, нарушение утилизации железа для его даль-

нейшего включения в гемоглобин. Исследования кинетики желе-

за показывают, что лечение пероральными или парентеральными

препаратами железа приводит к пополнению запасов железа,

которые утилизируются только при соответствующем лечении

болезней, обусловивших развитие анемии. Уменьшение утилиза-

ции, по всей видимости, происходит в результате нарушения

поступления железа, находящегося в ретикулоэндотелиальной

системе, в созревающие эритробласты костного мозга. Наруше-

ние метаболизма железа проявляется снижением сывороточного

уровня железа, содержания трансферрина, уменьшением насыще-

ния трансферрина железом, несмотря на то, что костномозго-

вые запасы железа в действительности увеличены. Это в свою

очередь приводит к увеличению уровня сывороточного феррити-

на, если только, конечно, нет сопутствующего железодефицит-

ного состояния [Zucker et al., 1976; Lipshitz et al., 1974;
Walsh, Frederickson, 1977; Birgegard et al., 1978].

Имеются

данные как об увеличении синтеза ферритина в печени и селе-

зенке, так и об усиленной задержке в этих органах железа,

выделяющегося из разрушающихся эритроцитов [Herschko et
al., 1974; Torrence et al., 1978; Fillet et al., 1974].

другим механизмам, участвующим в развитии анемии, относятся

укорочение времени жизни эритроцитов и сниженная продукция

эритропоэтина. Укорочение времени жизни эритроцитов связано

с увеличением активности ретикулоэндотелиальной системы и

соответствующего усиления фагоцитоза, что проявляется сла-

бым гемолизом. Такой гемолиз в норме легко компенсируется

обычной активностью костного мозга, однако выработка эри-

тропоэтина, по-видимому, не соответствует анемии, а содер-

жание эритропоэтина в сыворотке крови и моче ниже тех уров-

ней, которые можно было бы ожидать, исходя из выраженности

анемии [Wallner et al., 1977].

Клинические проявления

В клинической картине преобладают признаки основного

заболевания, но иногда ярко проявляются и симптомы анемии.

При анализе крови выявляется нормоцитарная нормо-

хромная анемия, однако временами она может быть слегка ги-

похромной. Содержание железа в плазме и общая железосвязы-

вающая способность плазмы снижены. Уровень трансферрина

снижен в меньшей степени, чем уровень железа плазмы, так

что степень насыщения падает ниже 30%, но не бывает меньше
15—

■ 16%, как при железодефицитном состоянии. При исследо-

вании окрашенных на железо мазков костного мозга обнаружи-

вается увеличение отложений железа и снижение числа костно-

мозговых сидеробластов. Увеличивается также содержание меди

в плазме крови и свободного протопорфирина в эритроцитах,

однако эти показатели при рутинном обследовании не опреде-

ляют. Изменения костного мозга описаны выше и не имеют ди-

агностического значения.

содержание .. 6 7 8 9 ..