содержание .. 4 5 6 7 ..

Болезни крови у пожилых (Денхэм М.Д.) - часть 6

торые пациенты не принимают назначенные препараты железа

из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного

тракта, которые наблюдаются в 25% случаев [Solvell, 1970].

Снижение дозы может уменьшить тошноту и ощущение дискомфор-

та в эпигастральной области, но мало влияет на частоту та-

ких явлений, как вздутие живота, запор и диарея. Было пред-

принято много безуспешных попыток усилить терапевтический

эффект препаратов железа и одновременно уменьшить побочные

эффекты. Большие количества аскорбиновой кислоты увеличива-

ют всасывание сульфата железа на 30—40%, однако большая

частота побочных эффектов нередко сводит на нет преимущест-

ва такой терапии. Поскольку быстрая коррекция хронического

дефицита железа бывает необходима в редких случаях, сниже-

ние дозы или прием препаратов железа вместе с пищей являют-

ся основными практическими путями уменьшения тяжести побоч-

ных эффектов.

Дополнительная проблема может быть связана с забыв-

чивостью лиц преклонного возраста. Эту проблему можно

уменьшить, снизив количество назначаемых таблеток [Parkin
et al., 1976].

Более дорогостоящие препараты железа пролон-

гированного действия не более эффективны, чем обычный суль-

фат железа [Elwood, Williams, 1970], однако именно «преиму-

щества» таких препаратов используются как довод при их на-

значении [Hyams, 1978; Fulcher, Hyland, 1981].

Важно контролировать эффект лечения препаратами же-

леза. У пожилых больных, так же как и у более молодых лиц,

концентрация гемоглобина еженедельно возрастает в среднем

на 5 г/л [Eulcher, Hyland, 1981]. Для восполнения запасов

железа лечение необходимо продолжать в течение 3—6 мес по-

сле нормализации уровня гемоглобина. Определение концентра-

ции сывороточного ферритина следует, по возможности, ис-

пользовать как полезное средство контроля пополнения запа-

сов железа [Cook, 1982].

Неадекватный эффект пероральных препаратов железа

чаще всего бывает следствием несоблюдения больным назначен-

ного лечения. К другим возможным причинам, при исключении

предыдущей, могут относиться неточный диагноз или существо-

вание других важных невыявленных факторов, таких как про-

должающаяся кровопотеря, почечная недостаточность, инфекция

или опухоль. Нарушение всасывания элементарного железа

встречается редко, его можно обнаружить, дав больному нато-

щак 100 мг сульфата железа и измерив концентрацию сыворо-

точного железа спустя один и два часа. Отсутствие подъема

концентрации сывороточного железа свыше 17,9 мкмоль/л счи-

тается доказательством нарушенного всасывания [Bothwell et
al., 1979].

Терапия парентеральными препаратами железа

Парентеральная терапия препаратами железа показана в

редких случаях подтвержденного нарушения всасывания железа,

больным с врожденной телеангиэктазией, при которой уровень

кровопотери может требовать столь большого количества желе-

за, что его невозможно обеспечить путем приема препаратов

внутрь, а также при тяжелых побочных эффектах, которые не

удается уменьшить изменением дозы лекарства или назначением

пролонгированного препарата. Чаще всего используют комплекс

железа с декстраном. Его можно вводить внутримышечно, но

лучше — внутривенно. Если при внутривенном введении неболь-

шой пробной дозы реакция отсутствует, лекарство может быть

введено по 250—500 мг медленно в виде повторных инъекций

или путем вливания всей дозы. При использовании последнего

метода рассчитывают общую потребность в железе и соответст-

вующее количество декстрана железа разводят в изотоническом

растворе хлорида натрия до концентрации, не превышающей 5%.

Раствор вливают в течение 4—6 ч [Bothweli et al., 1979].

Пожилые пациенты удовлетворительно переносят такое вливание

[Wright, 1967; Andrews et al., 1967].

Важнейшим побочным

эффектом является анафилаксия, и хотя она возникает редко,

при проведении терапии необходимо иметь под рукой все необ-

ходимое для реанимации. Иногда наблюдаются артралгии, в ча-

стности у больных ревматоидным артритом [Lloyd, Williams,
1970].

Необоснованное лечение препаратами железа

Необходимо воздерживаться от назначения препаратов

железа лицам преклонного возраста, у которых обнаружена

анемия, но не установлены показатели содержания железа и не

исключена возможность кровопотери. В обзоре статистики на-

значения лекарств в Швеции Reizenstein и соавт. (1979) со-

общали, что 83% больных старше 75 лет получали препараты

железа без соответствующего обследования. Кроме того, неко-

торые пожилые люди могут самостоятельно принимать большие

количества дополнительного железа [Garry et al., 1982].

Существуют две важнейшие потенциальные опасности.

Недавно было показано, что идиопатический гемохроматоз яв-

ляется аутосомно-рецессивным заболеванием, и что единичный

ген, ответственный за его развитие, может присутствовать у
2—10%.

населения стран Европы и США [Edwards et al., 1981].

В настоящее время нет доказательств, что это заболевание

может проявляться у носителей только одного гена, однако в

организме мужчин-гетерозигот к 40 годам может накапливаться
4—5

г железа. По-видимому, в большинстве случаев количество

железа стабилизируется на этом уровне, но не исключено, что

поступление железа в организм в больших дозах может приво-

дить к дальнейшему увеличению железа запасов.

Вторая опасность, связанная с необоснованной терапи-

ей препаратами железа, состоит в возможности упустить из

виду скрытые желудочно-кишечные кровотечения, являющиеся

причиной дефицита железа.

И. Чанарин (I. Chanarin)

ГЛАВА 4

МАКРОЦИТОЗ И МЕГАЛОБЛАСТНАЯ
АНЕМИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Современные автоанализаторы крови определяют размеры

эритроцитов точно и с высокой воспроизводимостью. Результат

измерения носит название среднего объема эритроцита (MCV),

а единицей измерения является фемтолитр, сокращенно фл.

Чем. больше эритроцит, тем больше гемоглобина он содержит,

поэтому изменения размеров эритроцитов ведут к изменению

содержания в них гемоглобина. Этот показатель называют

«среднее содержание гемоглобина в эритроците» (ССГЭ), а его

величину выражают в пикограммах (пг). Два эти параметра из-

меняются параллельно; если такой параллелизм отсутствует,

это обычно свидетельствует о технической погрешности при

настройке прибора.

У значительной части больных размер эритроцитов

меньше или больше нормального, что служит важным признаком

болезни. Пытаясь найти объяснение этим изменениям, следует

прежде всего подумать о наиболее часто встречающихся болез-

нях и предпринять шаги с целью подтверждения или исключения

предполагаемых причин.

Величина эритроцитов у разных людей варьируется не-

значительно. Тем не менее пределы нормальных колебаний это-

го показателя, которые приводятся в сообщениях разных лабо-

раторий, характеризуются удивительным разнообразием. В ка-

кой-то степени это объясняется настройкой автоматизирован-

ных анализаторов крови. Обычно среднее значение MCV равно

примерно 86—88 фл и в норме колеблется от 80 до 94 фл. Так,

в лаборатории автора этот показатель у здоровых лиц

стабильно' находится в пределах 80—90 фл. В клинической

практике допустимо небольшое (до 4 фл) превышение верхнего

предела.

Макроцитоз может быть связан с нормобластным или ме-

галобластным кроветворением. Чтобы определить, какой из

этих двух категорий соответствует кроветворение у данного

больного, целесообразно исследовать мазок костного мозга.

НОРМОБЛАСТНЫЙ МАКРОЦИТОЗ

Этиология

Причины нормобластного макроцитоза приведены в табл.

11.

Нередко приемлемого объяснения увеличения MCV не удает-

ся получить даже в результате интенсивного обследования.

Небольшие увеличения MCV (на 1—3 фл) могут быть связаны с

курением или с приемом пероральных контрацептивов женщинами

детородного возраста. Однако сомнительно, чтобы указанные

причины могли обусловить существенное увеличение MCV. Опи-

сан один случай семейного макроцитоза.

Т а б л и ц а 11. Состояния, сопровождающиеся макроци-

тозом

Алкоголизм
Макроцитоз — наиболее частое гематологическое откло-

нение у лиц, употребляющих свыше 80 г этанола в день. Это

количество содержится в 1/3 бутылки крепких напитков, в 1/2

бутылки крепких вин типа хереса, в бутылке сухого вина или

в четырех кружках пива. Несомненно, алкоголизм я должен

быть в первую очередь заподозрен у взрослого человека, при

анализе крови которого обнаружен макроцитоз при нормальном

уровне гемоглобина. Макроцитоз выявляется у 85% лиц, стра-

дающих алкоголизмом. Он обратим, и после прекращения упот-

ребления алкоголя по мере замены старой популяции эритроци-

тов новыми клетками (спустя примерно 100 дней) MCV возвра-

щается к норме. В недавнем обследовании макроцитоз обнару-

жен у 3% служащих крупной страховой компании. По данным оп-

роса, 16 из 17 лиц с макроцитозом злоупотребляли алкоголем.

Гипотиреоз
Почти у всех больных первичной и вторичной микседе-

мой любой этиологии наблюдается значительное увеличение

размеров эритроцитов. Даже у больных с MCV в пределах нор-

мальных значений величина этого показателя отчетливо снижа-

ется в результате проведения адекватной заместительной те-

рапии. В этом случае MCV может упасть с 88 до 82 фл.

Лейкоз и предлейкоз
Это сравнительно частая причина макроцитоза у пожи-

лых лиц. Если диагноз выраженного острого лейкоза с избыт-

ком бластных клеток в периферической крови и костном мозге

очевиден, то большинство хронических форм и предлейкозных

синдромов распознаются с большим трудом. Анемия неясного

происхождения, низкое содержание гранулоцитов с бедной зер-

нистостью в окрашенном мазке крови и моноцитоз позволяют

заподозрить хронический миело-моноцитарный лейкоз.

Лекарства
Связь между антидепрессантами и макроцитозом точно

не установлена, но автор наблюдал много случаев макроцито-

за, единственной возможной причиной которого мог быть дли-

тельный прием антидепрессантов. Лечение злокачественного

новообразования— одна из самых частых причин макроцитоза у

госпитализированных больных.

Популяция незрелых эритроцитов
Ретикулоцитоз любого происхождения увеличивает MCV.

Он может быть обусловлен массивной кровопотерей, например

из желудочно-кишечного тракта, или хроническим гемолизом —

как врожденным, так и приобретенным вследствие лекарствен-

ной терапии, например сульфасалазином, диафенилсульфоном

или метилдофа.

ДЛЯ ЧЕГО НЕОБХОДИМО ОБСЛЕДОВАНИЕ?

Конечно, проще всего назначить инъекции витамина B12

и таблетки фолиевой кислоты пациенту, у которого подозрева-

ется мегалобластная анемия. Ненужных исследований следует

избегать, причем не только у пожилых пациентов, однако де-

фицит витамина B12 и фолиевой кислоты может быть не первич-

ным, а вторичным явлением по отношению к другим нарушениям

(табл. 12), которые также необходимо лечить. Кроме того,

состояние больных с нормобластным макроцитозом (табл. 11)

от подобного лечения не улучшится, а будет продолжать ухуд-

шаться. Таким образом, в интересах и больного, и врача воз-

держаться от скоропалительных решений при выборе методов

терапии до получения необходимых для постановки диагноза

данных.

Т а б л и ц а 1 2

Причины возникновения мегалобласт-

ной анемии у пожилых лиц

Ход обследования

Анамнез
Анамнез следует собирать самым тщательным образом.

Больные с мегалобластной анемией жалуются на утомляемость,

сонливость, боли в языке, парестезии. В семейном анамнезе

может быть пернициозная анемия или заболевание щитовидной

железы. Необходимо выяснить также, подвергался ли больной

операции на органах брюшной полости, например гастрэктомии,

какие лекарства он принимает, сколько употребляет алкоголя,

полноценна ли его пища.

Физикальное обследование
Лакированный язык обнаруживается у большинства неле-

ченых больных пернициозной анемией. Сглаженность сосочков

может быть выражена только по краям, но чаще-—по всей по-

верхности языка. Малый рост и худощавое телосложение могут

указывать на целиакию даже в преклонном возрасте. У больных

с анатомическими аномалиями тонкой кишки имеется склонность

к развитию отчетливых абдоминальных симптомов, таких как

урчание в животе, приступы колики и даже обильный стул. Ме-

галобластная анемия и спленомегалия характерны для дефицита

фолиевой кислоты, сопутствующего миелофиброзу.

Анализ крови
Не у всех больных с признаками мегалобластоза в ко-

стном мозге одновременно обнаруживается и макроцитоз. Так,

среди 75 больных с мегалобластным костным мозгом у 3 MCV

был нормальным [Chanarin, 1979]. У этих пациентов число
эритроцитов превышало 4,3·10

/л. Однако при тяжелой мега-

лобластной анемии MCV может быть нормальным в случае нали-

чия у пациента болезни, для которой характерно уменьшение

размеров эритроцитов. Изредка это наблюдается при талассе-

мии, когда CMV при неосложненном основном заболевании варь-
ируется в пределах 60—70 фл (b-талассемия) и 70—80 фл (a-

талассемия). В случае развития мегалобластоза CMV у таких

больных увеличивается, достигая обычных нормальных значений

в диапазоне 80—92 фл. При исследовании мазка крови обнару-

живается выраженная аномалия и много фрагментов эритроци-

тов.

Чаще всего макроцитоз является единственной находкой

на ранних этапах развития мегалобластной анемии, иногда об-

наруживается некоторое увеличение числа нейтрофильных гра-

нулоцитов с 5 или большим числом ядерных сегментов. В более

тяжелых случаях возникает макроцитоз, эритроциты приобрета-

ют овальную форму, их размеры варьируются (анизоцитоз), а

число лейкоцитов и тромбоцитов падает. В тяжелых случаях

диагноз мегалобластоза может быть установлен по картине

крови, в которой обнаруживаются даже мегалобласты.

Костный мозг
К пункции костного мозга приходится прибегать до-

вольно часто, особенно при обследовании больных без призна-

ков анемии. Так, если больной не принимает алкоголь и ка-

кие-либо лекарства, результаты исследований функций щито-

видной железы нормальны, а уровни содержания витамина B

фолиевой кислоты не позволяют прийти к определенному заклю-

чению, то весьма полезно определить, нет ли в костном мозге

мегалобластов. Такое исследование обычно проводят в услови-

ях стационара, несмотря на то, что аспирация костного мозга

относится к числу сравнительно простых процедур.

Диагноз мегалобластного кроветворения может быть по-

ставлен только на основании исследования крови и костного

мозга. Других методов диагностики не существует.

Диагностика дефицита витамина B12

Диагноз дефицита витамина B12 ставят на основании

двух критериев: а) снижения запасов витамина B12 в организ-

ме, определяемого по уменьшению его содержания в сыворотке

крови, и б) нарушения всасывания витамина B12 в кишечнике.

Этот общий подход не применим только к тем лицам, у

которых дефицит витамина B12 обусловлен пищевыми факторами.

К ним относятся строгие вегетарианцы, которые не едят яйца,

сыр и мясо, но обычно употребляют некоторое количество мо-

лока. Поскольку в овощах нет витамина В

в пище вегетари-

анцев он может присутствовать только в результате микробной

контаминации пищевых продуктов. У таких лиц может возник-

нуть дефицит витамина B12, несмотря на нормальное его вса-

сывание.

У пожилых лиц довольно сложно проводить тесты на

всасывание витамина В

поскольку в ходе стандартного ис-

следования необходимо собрать всю суточную мочу. В против-

ном случае результаты окажутся ошибочно заниженными. Однако

надежным и приемлемым дополнением к стандартному тесту на

экскрецию с мочой является определение радиоактивности

плазмы крови после приема внутрь витамина B12, меченного

Со. Через 8—12 ч после приема дозы меченого витамина опре-

деляют радиоактивность плазмы, которая служит надежным по-

казателем всасывания витамина B12.

Абсолютно надежным способом определения всасывания

является подсчет радиоактивности всего организма. Сканиро-

вание пациента проводят до и через 30 мин после приема

внутрь дозы меченого витамина B12, а затем еще раз спустя

неделю, когда весь невсосавшийся радиоактивный препарат

экскретируется из организма.

Наконец, можно ввести в организм одновременно два

препарата витамина B12, меченные разными изотопами. При

этом один из препаратов вводится свободным, а другой — свя-

занным с концентратом внутреннего фактора. У обследуемого с

нормальным содержанием желудочного внутреннего фактора всо-

сутся оба препарата меченого витамина В

В результате по-

сле всасывания оба изотопа экскретируются с мочой примерно

в равных количествах. При недостаточности собственного

внутреннего фактора (пернициозная анемия, атрофия слизистой

оболочки желудка, гастрэктомия) всосется и поступит в мочу

только комплекс витамина В

и внутреннего фактора. Преиму-

щество такого метода состоит в необходимости исследовать

только одну пробу мочи, а не всю суточную мочу. Трудность

же заключается в том, что in vivo происходит взаимный обмен

витамина B12 между вводимыми препаратами, из-за чего ре-

зультаты теста могут оказаться недостоверными.

Полезным подтверждением правильности диагноза явля-

ется гематологический эффект лечения витамином В

Такой

эффект может быть замаскирован в случае необоснованного на-

значения фолиевой кислоты пациентам с предположительно не-

осложненным дефицитом витамина В

Диагностика дефицита фолиевой кислоты

Самым информативным способом обнаружения дефицита

фолиевой кислоты является определение ее концентрации в

эритроцитах. Фолиевая кислота поступает в эритроциты в ходе

костномозгового эритропоэза и в дальнейшем в зрелые эритро-

циты не включается. В этом смысле эритроциты являются тка-

нью, и концентрация фолиевой кислоты в них (145—450 нг/мл

общего объема эритроцитов) примерно в 20 или более раз вы-

ше, чем в сыворотке. Содержание фолиевой кислоты в эритро-

цитах изменяется только при поступлении в циркуляцию моло-

дых клеток с иным уровнем фолатов и поэтому происходит мед-

ленно. Сниженное содержание фолатов в эритроцитах характер-

но для длительного дефицита фолиевой кислоты.

Содержание фолатов в сыворотке более лабильно и мо-

жет снижаться в течение нескольких дней при употреблении

неполноценной пищи. Низкий уровень сывороточных фолатов

следует рассматривать как признак их отрицательного балан-

са, он необязательно свидетельствует о дефиците фолиевой

кислоты. Даже самый незначительный гемолиз во взятой пробе

крови вызывает увеличение содержания фолатов в сыворотке и

искажает результат исследования.

Можно считать, что мегалобластная анемия у данного

больного обусловлена дефицитом фолиевой кислоты, если уро-

вень витамина B12 в сыворотке крови нормален или если вса-

сывание его не нарушено, независимо от его содержания в сы-

воротке. Персистирующий мегалобластоз, не поддающийся тера-

пии витамином B12, также указывает на дефицит фолиевой ки-

слоты.

ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ

Определение

Пернициозная анемия— заболевание, характеризующееся

мегалобластным кроветворением и (или) изменениями нервной

системы вследствие дефицита витамина B12, который возникает

при тяжелом атрофическом гастрите.

Частота

Среди жителей Северной Европы и в популяциях выход-

цев из Северной Европы частота пернициозной анемии (ПА) со-

ставляет 110—180 случаев на 100 000 населения. Среди лиц

старше 60 лет частота достигает 1%. В Глазго среди лиц

старше 65 лет частота ПА равнялась 2,5%, а среди жителей

старше 75 лет в Северо-Западной Англии составила 3,7%
[Chanarin, 1979].

При семейной предрасположенности к ПА

контингент больных был моложе. Соотношение больных женщин и

мужчин постоянно составляет 10:7.

Этиология

Три фактора причастны к развитию ПА: а) семейная

предрасположенность, б) тяжелый атрофический гастрит, в)

связь с аутоиммунными процессами.

В Великобритании семейная предрасположенность к ПА

отмечена у 19% больных, а в Дании-—у 30%Средний возраст за-

болевших составляет 51 год в группе с семейной предрасполо-

женностью и 66 лет в группе без семейной предрасположенно-

сти. У однояйцовых близнецов ПА возникала примерно в одно и

то же время. Исследование Callender, Denborough (1957) по-

казало, что 25% родственников больных ПА страдают ахлоргид-

рией а у трети родственников с ахлоргидрией (8% от общего

числа) снижено содержание витамина B12 в сыворотке и нару-

шено его всасывание. Существует связь между группой крови

А, с одной стороны, и ПА и раком желудка, с другой, отчет-

ливая связь с системой HLA отсутствует.

Прошло более 100 лет с тех пор как Fenwick (1870)

обнаружили у больных ПА атрофию слизистой оболочки желудка

и прекращение выработки пепсиногена. Ахлоргидрия и практи-

ческое отсутствие внутреннего фактора в желудочном соке ха-

рактерны для всех больных. Оба вещества вырабатываются па-

риетальными клетками желудка. Атрофия слизистой захватывает

проксимальные две трети желудка. Большая часть секретирую-

щих клеток или все они погибают и замещаются слизеоб-

разующими клетками, иногда кишечного типа. Наблюдается лим-

фоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация. Такая картина,

однако, характерна не только для ПА. Она обнаруживается

также при простом атрофическом гастрите у больных без гема-

тологических отклонений, причем у них даже через 20 лет на-

блюдения не развивается ПА.

Третий этиологический фактор представлен иммунным

компонентом. У больных ПА обнаружены два типа аутоантител:

к париетальным клеткам и к внутреннему фактору.

Методом иммунофлюоресценции в сыворотке 80—90% боль-

ных ПА выявляют антитела, реагирующие с париетальными клет-

ками желудка. Такие же антитела присутствуют в сыворотке 5—
10%

здоровых лиц. У женщин преклонного возраста частота об-

наружения антител к париетальным клеткам желудка достигает
16%.

При микроскопическом исследовании биоптатов слизистой

желудка почти у всех лиц, имеющих в сыворотке антитела к

париетальным клеткам желудка, обнаруживается гастрит. Вве-

дение крысам антител к париетальным клетт кам желудка при-

водит к развитию умеренных атрофических изменений, значи-

тельному снижению секреции кислоты и внутреннего фактора
[Tanaka, Glass, 1970].

Эти антитела, очевидно, играют важ-

ную роль в развитии атрофии слизистой оболочки желудка.

Антитела к внутреннему фактору присутствуют в сыво-

ротке 57% больных ПА и редко обнаруживаются у лиц, не стра-

дающих этой болезнью. При пероральном введении антитела к

внутреннему фактору подавляют всасывание витамина В

вслед-

ствие соединения их с внутренним фактором, что препятствует

связыванию последнего с витамином В

Такие антитела присутствуют не только в сыворотке,

но и в желудочном соке и вырабатываются плазматическими

клетками в слизистой желудка. Так, в желудочном соке могут

содержаться антитела класса IgA, а в сыворотке — класса
IgG.

У некоторых больных антитела присутствуют только в же-

лудочном соке. На основании данных об обнаружении антител и

в сыворотке, и в желудочном соке можно сделать вывод, что

такие антитела к внутреннему фактору выявляются примерно у
76%

больных.

Другой формой иммунного ответа на внутренний фактор

является клеточный иммунитет, выявляемый в тестах ингибиции

миграции лейкоцитов или бласттрансформации лимфоцитов. Кле-

точный иммунитет обнаруживается у 86% больных [Chanarin,
James, 1974].

Если объединить результаты всех тестов, т. е.

данные о наличии гуморальных антител в сыворотке, в желу-

дочном секрете, иммунных комплексов в желудочном секрете и

содержание .. 4 5 6 7 ..