содержание .. 11 12 13 14 ..

Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях (Гершанович М.П.) - часть 13

ского лечения. Выбор программ химиотерапии, предпочтительно комбинированной, осуществля-

ется в соответствии с известными принципами цитостатического лечения новообразований от-

дельных локализаций и их морфологических вариантов [см. Блохин Н. Н., Переводчикова Н.

И., 1984]. В определенной мере при этом допустимо ориентироваться на рекомендации, приве-

денные в предыдущем разделе, посвященном симптоматической терапии синдрома внутричерепной

компрессии.

Сложным представляется подбор вариантов системной химиотерапии для получения сим-

птоматических эффектов при синдроме СВПВ у больных с рецидивами и генерализацией злокаче-

ственных лимфом и солидных новообразований. Правилом, повышающим вероятность регрессии

синдрома, является, если возможно, использование ранее не применявшихся у данного больно-

го комбинаций цитостатиков или отдельных противоопухолевых препаратов. Нельзя не видеть,

что это гораздо легче осуществить при лимфомах, «чувствительных» к различным методам хи-

миотерапии.

Для мелкоклеточного рака легкого как наиболее частой причины медиастинальной ком-

прессии среди солидных опухолей приходится рассчитывать, помимо описанных ранее на дейст-

вующие быстро и у большей части больных такие комбинации цитостатиков, как МОСА (одно-

кратное внутривенное введение в один и тот же день метотрексата в дозе 60 мг, винкристина

2 мг, циклофосфана 600—800 мг и 50 мг адриабластина), АС (адриабластин 40 мг/м

внутри-

венно в 1-й день и циклофосфан 200 мг/м

внутривенно, внутримышечно или внутрь по 200 мг

в 3-й, 4-й, 5-й и 6-й дни лечения).

Имеются наблюдения, указывающие на целесообразность применения и других, относи-

тельно легко переносимых программ полихимиотерапии, включающих CCNU (ломустин, белюстин):
а) циклофосфан по 700 мг/м

внутривенно один раз в 3 нед + CCNU 70 мг/м

внутрь — один раз

в 6 нед (препараты вводят одновременно в 1-й день лечения) и б) циклофосфан 500 мг/м

внутривенно каждые 3 нед + CCNU 50 мг/м

внутрь каждые 6 нед + метотрексат 10 мг/м

внутрь, внутривенно или внутримышечно в 1-й и 4-й дни каждой недели. В первый день лече-

ния все цитостатики вводят одновременно, что нередко уже ведет к уменьшению медиастиналь-

ной компрессии [Carter S. et al., 1977].

В неотложной ситуации, когда нет возможности немедленно осуществить комбинирован-

ную химиотерапию, «методом выбора» остаются парентеральное введение цитостатиков с широ-

ким спектром противоопухолевого действия, сравнительно мало токсичных и главное быстро

оказывающих необходимое, хотя и временное, действие. К таким цитостатикам целесообразно

отнести циклофосфан и новэмби-хин (эмбихин), назначаемые в ударных дозах: новэмбихина

(эмбихина) 0,3—0,4 мг/кг или циклофосфана — 20—30 мг/кг внутривенно медленно в течение 2—

5 мин. Подобная монохимиотерапия нередко бывает вынужденной, так как комбинированная хи-

миотерапия в целях коррекции компрессионного медиастинального синдрома у ранее многократ-

но подвергавшихся специфическому лечению больных чревата риском миелодепрессии и других

серьезных осложнений'.

Проведение химиотерапии больных с компрессионными медиастинальный синдромом цито-

статиками, вводимыми внутривенно, требует осторожности. Следствием замедления венозного

оттока может оказаться повышение концентрации препарата на определенном участке сосуда,

повреждение его стенки, флебит и тромбофлебит. Поэтому лучше избегать инъекций в вены

правой верхней конечности, где, как правило, кровообращение нарушено особенно сильно, и

для профилактики тромбозов при первых признаках окклюзии применять антикоагулянты прямого

(гепарин) и непрямого (фенилин, синкумар) действия в обычных дозах.

Нет никаких сомнений в том, что лучевая терапия принципиально ведет к наиболее

стойкой и выраженной регрессии медиастинальных опухолевых масс, вызывающих компрессию

верхней полой вены. На фоне прежних опасений относительно возможных тяжелых последствий

дополнительного «лучевого» отека от воздействия ионизирующей радиации, применяемой в

обычных дозовременных режимах, обосновываются мнения о лучшем действии (и притом без ос-

ложнений) крупного фракционирования по 300— 400 сГр (2—4 раза), предшествующего облучению

в суточной дозе 180—200 сГр до тумороцидной дозы 3000—3500 сГр при солидных опухолях

[Carabell S. et al., 1982]. Принимая во внимание эти данные,- следует все же указать, что

объективное улучшение в результате лучевого лечения медиастинального лучевого синдрома

при всех благоприятных обстоятельствах наступает отнюдь не так скоро. Двухнедельный срок,

необходимый в среднем для реализации лучевого эффекта [Davenport D. et al., 1978], едва

ли может быть приемлем в условиях, когда промедление невозможно. Химиотерапия, приводящая

наряду с целым рядом общих мероприятий в случае чувствительности опухоли к цитостатикам к

быстрому лечебному эффекту в течение 1—3 дней, таким образом, предпочтительнее в качестве

более надежного и простого метода экстренной симптоматической помощи при синдроме медиа-

стинальной компрессии.

Симптоматическое лечение при спинальном компрессионном синдроме может касаться са-

мых различных групп онкологических больных. Указанная патология в целом наблюдается почти

у 5% больных злокачественными новообразованиями и, как правило (95% всех наблюдений),

обусловлена экстрамедуллярными метастазами или первичными опухолевыми поражениями.

Спинальный компрессионный синдром за счет эпиду-ральных поражений наблюдается

главным образом при распространенных формах злокачественных лимфом (лимфогранулематоз,

лимфосаркомы, ретикулосаркома), раке легкого, молочной, предстательной железы, гипернеф-

роме, миеломе. Примерно у 11% больных с упомянутым синдромом первичная локализация опухо-

ли остается нераспознанной, что дополнительно усложняет выбор метода специального лечения

и возлагает основные задачи оказания помощи им на симптоматическую терапию.

Возможности последней, однако, при спинальной компрессии не слишком велики. Учиты-

вая, что синдром прямо связан с опухолевой компрессией, симптоматическая терапия в первый

период после остро развившихся нарушений имеет мало точек приложения и заключается глав-

ным образом в помещении больного на деревянный щит, применении анальгетиков и назначении

глюкокортикоидов в дозах, рекомендованных для коррекции синдрома внутричерепной компрес-

сии. При развитии стойкой параплегии проводятся мероприятия по стимуляции дефекации, вы-

ведению мочи (катетеризация), профилактике пневмонии (дыхательная гимнастика), мочевой

инфекции и пролежней. Опорожнения кишечника добиваются с помощью очистительных клизм с

мыльной водой, растительным маслом, размыванием кала через двухтрубчатый зонд. Профилак-

тика мочевой инфекции достигается приемом уроантисептиков на фоне обильного кислого пи-

тья, промыванием мочевого пузыря раствором фурацилина 1:5000. Для лечения восходящей мо-

чевой инфекции рекомендуются бисептол, фурадонин, левомицетин, невиграмон, нитроксолин

(5-НОК). Общепринятые меры (массаж, обтирание камфорным спиртом, подкладные резиновые

круги, смена положения в постели) в значительной степени предупреждают развитие пролеж-

ней, которые при возникновении обрабатываются 3% перекисью водорода, раствором- фурацили-

на 1:5000, мазями «Ируксол», 5—10% метилурациловой, «солкосерил», «пропоцеум», линиментом

алоэ.

Гораздо большее значение, чем симптоматическая терапия, имеют в самой ранней фазе

спинальной компрессии попытки предотвратить дальнейшее развитие параплегии и, если наблю-

даются лишь первые признаки нарастающего сдавления спинного мозга (появление парестезий и

слабости в нижних конечностях, ослабление позывов на мочеиспускание и дефекацию), вообще

не допустить ее возникновения путем паллиативного противоопухолевого лечения— химиотера-

пии или (и) лучевой терапии.

Решение о целесообразности проведения паллиативной химиотерапии при синдроме спи-

нальной компрессии зависит от учета ряда факторов: 1) оценки в первую очередь возможно-

стей лучевой терапии (определение уровня поражения без сложных диагностических процедур

типа миелографии, принципиальной радиочувствительности новообразования, допустимости

транспортировки больного в специализированное онкорадиологическое учреждение и др.); 2)

срока давности полной параплегии или в исключительных случаях тетраплегии; 3) локализации

первичной опухоли и ее исходной чувствительности к цитостатикам; 4) ранее применявшегося

лечения и 5) характера спинальных поражений (экстрадуральные, интрадурально-

экстрамедуллярные, интрамедуллярные). Считается, что при существующей уже более 36 ч пол-

ной параплегии нижних конечностей и в исключительных случаях при тетраплегии паллиативная

специфическая терапия (лучевое лечение, химиотерапия) безрезультатна независимо от проис-

хождения синдрома — прямого сдавления спинного мозга или дегенеративных изменений вслед-

ствие сдавления сосудов. Такая точка зрения преобладает и до сих пор.

Внедрение в практику некоторых новых цитостатиков, обладающих, правда, не слишком

широким спектром действия при солидных опухолях, но выраженным эффектом в случаях злока-

чественных лимфом (нитрозометилмочевина, CCNU), а также цикловой интенсивной полихимиоте-

рапии различными сочетаниями указанных средств с винкристином, натуланом, преднизолоном,

использование отдельных комбинаций, включающих циклофосфан, метотрексат, винкристин, дак-

тиномицин, адриабластин, фторурацил, преднизолон и др., несколько меняет подобную песси-

мистическую оценку. Известны наблюдения, когда комбинированная химиотерапия с включением

препаратов нитрозомочевины приводила в конце концов у больных генерализованными формами

лимфогранулематоза к полной регрессии, вызванной эпидуральными изменениями параплегии с

давностью до 1 мес и более [Виленский Б. С, Гершанович М. Л., 1977].

При отказе по тем или иным причинам от лучевой терапии не следует пренебрегать

возможностью получения выраженного лечебного эффекта — паллиативного и даже весьма стой-

кого — в результате применения определенных вариантов комбинированной химиотерапии и в

крайнем случае монохимиотерапии. Химиотерапия показана на фоне приема больших доз глюко-

кортикоидов (см. выше) больным миеломой и злокачественными лимфомами, имеющим компресси-

онный спинальный синдром с давностью до нескольких недель.

Если нет общих абсолютных противопоказаний, в качестве метода паллиативной химио-

терапии при компрессионном спинальном синдроме у больных миеломой, ставших резистентными

к сарколизину и циклофосфану, нужно рекомендовать вместе с глюкокортикоидами внутривенные

инъекции адриабластина в дозе 1 мг/кг каждые 3 нед (суммарно на курс — не более 500 мг).

Для существенно ослабленных больных указанная доза адриабластина разделяется на 2 равные

части введением в 1-й и 8-й день каждого 3-недельного цикла или составляет 0,33 мг/кг

ежедневно в течение первых трех дней того же цикла. Недостаточные резервы кроветворения

заставляют редуцировать упомянутые разовые дозы на 25—50%.

Больным миеломой, у которых спинальная компрессия возникла в период, когда можно

предполагать сохранение чувствительности к цитостатикам «первого ряда»— сарколизину и

циклофосфану, показано возобновление лечения одним из упомянутых препаратов (желательно

не тем, которым проводился предыдущий курс) по общепринятым схемам лечения первичных

больных, но с редуцированием доз и также в сочетании с глюкокортикоидами. Сарколизин в

дозе 0,15 мг/кг ежедневно в течение 7 дней или по 0,2 мг/кг в течение 5 дней дается

внутрь или вводится внутривенно с повторением цикла через 6 нед; циклофосфан — внутрь,

внутримышечно или внутривенно ежедневно в дозе 1,5—2,5 мг/кг, суммарно до 8—9 г.

При лечении сарколизином или циклофосфаном одновременно назлачаемые внутрь дозы

преднизолона составляют 1,2 мг/кг со снижением до 0,8 мг/кг, 0,4 мг/кг и 0,2 мг/кг каждые

2 нед соответственно.

Наиболее отчетливый объективный эффект при спинальном компрессионном синдроме у

больных лимфогранулематозом дает комбинированная химиотерапия нитрозометилмочевиной, вин-

кристином, натуланом и преднизолоном или та же схема с заменой винкристина на винбластин.

В течение двухнедельного цикла нитрозометилмочевина вводится внутривенно в дозе 300—400

мг (4,5 мг/кг) в 1-й и 8-й дни, винкристин— 1,5—2 мг (0,02 мг/кг) внутривенно в 1-й и 8-й

дни, натулан дается внутрь по 150 мг (2 мг/кг), ежедневно на фоне приема преднизолона по

60—80 мг (1,5 мг/кг) или других глюкокортикоидов в эквивалентных дозах с 1-го по 14-й

день. Повторные циклы (3—4) проводятся с интервалами в 2—3 нед при результативности пер-

вого и в зависимости от состояния больного. По другой схеме нитрозометилмочевина в дозе

300 мг вводится внутривенно на 1-й, 5-й, 8-й, 12-й дни каждого 14-дневного цикла, винбла-

стин (10 мг внутривенно)—на 3-й и 10-й дни, натулан (200 мг внутрь) — во 2-й, 4-й, 6-й,

9-й, 11-й и 13-й дни.

Не исключена возможность получения паллиативных эффектов также и в результате ком-

бинированной химиотерапии по так называемой программе ЦОПП (главным образом у больных,

ранее не подвергавшихся лечению комбинациями циклофосфана, натулана и винкристина). Соот-

ветственно указанной программе циклофосфан вводится внутривенно в дозе 12 мг/кг (обычно

800 мг) в 1-й и 8-й дни, винкристин —также внутривенно в дозе 1,5—2 мг (0,02 мг/кг) в 1-й

и 8-й дни, натулан по 150 мг (2 мг/кг) и, преднизолон по 60—80 мг (1 мг/кг) внутрь еже-

дневно в течение всего 14-дневного цикла. Отсутствие какого-либо эффекта заставляет воз-

держиваться от повторения циклов — обычно с интервалами в 2—3 нед (до 3—4).

Все перечисленные программы паллиативной комбинированной химиотерапии, почти как

правило, сопровождаются у ранее леченных больных рядом осложнений и преимущественно мие-

лодепрессией. Поэтому назначение их даже в условиях бесперспективности применения других

методов лечения компрессионного спинального синдрома у больных лимфогранулематозом требу-

ет тщательного наблюдения и реальной оценки резервов кроветворения.

В качестве сопровождающейся наименьшим побочным действием целесообразно иногда

предпочитать комбинированную химиотерапию проспидином (по 200 мг внутримышечно в 1-й, 3-й

и 5-й дни каждой недели, всего 12—15 инъекций), циклофосфаном (по 300 мг внутримышечно в

те же дни, всего 12—15 инъекций), винкристином (1,5—2 мг внутривенно в 1-й день каждой

недели, всего 4 нед) и преднизолоном (внутрь по 40—60 мг ежедневно в течение всего кур-

са).

При наличии противопоказаний приходится ограничивать паллиативную химиотерапию у

больных лимфогранулематозом со спинальный синдромом приемом натулана по 150—200 мг в день

до суммарной дозы 4—5 г и в крайнем случае дополнять прием препарата внутривенными инъек-

циями винкристина по 1,5 мг (0,02 мг/кг) в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения.

Больным злокачественными нелимфогранулематозными лимфомами с возникшим компресси-

онным спинальный синдромом показано проведение тех же программ паллиативной химиотерапии,

что и при первичном лечении, но предпочтительно ранее не использованных в данном случае.

Среди этих программ могут быть: короткий 5-дневный цикл химиотерапии циклофосфаном (8

мг/кг внутривенно ежедневно с 1-го по 5-й дни), винкристином (0,02 мг/кг внутривенно в 1-

й день) и преднизолоном 1,5 мг/кг в сутки (внутрь с 1-го по 5-й день), приведенная выше

схема ЦОПП или ВАМП и ЦАМП.

Так как спинальная компрессия чаще всего возникает в поздней фазе распространенно-

го опухолевого процесса (рецидив или рецидив с генерализацией), подавляющее большинство

больных злокачественными нелимфогранулематозными лимфомами оказываются уже леченными по

перечисленным «стандартным» схемам. В этих случаях приходится вынужденно применять интен-

сивную паллиативную комбинированную химиотерапию, не всегда удовлетворительно переносимую

больными, но нередко весьма эффективную на фоне возникшей устойчивости к циклофосфану,

винкристину и натулану. Одна из программ подобного лечения CHOP имеет преимущество по

непродолжительности цикла и состоит из введения в 1-й день 5-дневного цикла циклофосфана

внутривенно в дозе 12—15 мг/кг, адриабластина (1 мг/кг внутривенно) и винкристина (0,02

мг/кг внутривенно). Преднизолон дается внутрь в дозе 1,2 мг/кг ежедневно с 1-го по 5-й

день. Повторные циклы (3—5) проводятся с интервалами в 3—4 нед. Другая, несколько менее

напряженная, но рассчитанная на более длительный срок схема (ВАСОР), включает: внутривен-

ное введение в 1-й и 8-й день месячного курса адриамицина (0,6 мг/кг), циклофосфана (10—

11 мг/кг) и винкристина (0,02 мг/кг). Блеомицин в дозе 0,12 мг/кг внутривенно назначается

только в 15-й и 29-й дни, преднизолон внутрь (1,5 мг/кг) ежедневно — с 15-го по 29-й дни.

В принципе приведенные программы могут по индивидуальным показаниям найти примене-

ние^ в паллиативной химиотерапии больных злокачественными лимфомами с другими компресси-

онными синдромами, кроме спинального. Однако из них на практике один лишь последний не

сопровождается в начальном периоде столь выраженными общими функциональными нарушениями,

которые служат у большинства больных серьезным препятствием для использования комбинаций

цитостатиков.

Возможности паллиативной химиотерапии больных солидными опухолями, имеющих ком-

прессионный спинальный синдром, крайне проблематичны и по существу примыкают к вопросу о

симптоматическом и паллиативном лекарственном лечении при костных метастазах.

Симптоматическое лечение и паллиативная химиотерапия при метастазах солидных опу-

холей в кости преследует скорее цели купирования болей, чем истинное восстановление нару-

шенных функций (во всяком случае у больных с компрессионным спинальным синдромом). В он-

кологической практике подобная задача наиболее часто возникает у больных диссеминирован-

ными формами рака молочной железы, легкого, предстательной железы и гипернефроидного рака

почки, как при спинальном компрессионном синдроме, так и без него.

Химиогормонотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения распро-

страненных форм рака молочной и предстательной железы и иногда настолько успешны, что

относить их безоговорочно к категории сугубо паллиативных воздействий было бы не совсем

верно. Приводимые ниже рекомендации рассчитаны в основном на паллиативные и симптоматиче-

ские эффекты у больных с костными метастазами рака легкого, молочной, предстательной же-

лезы и гипернефромы при наличии компрессионного спинального синдрома, но вместе с тем

могут быть использованы и в случае отсутствия последнего. Очевидно, что рассчитывать на

получение подобного действия можно только у больных, в отношении которых ранее не были

исчерпаны полностью все возможности лекарственной противоопухолевой терапии. Общим прави-

лом проведения паллиативной химиотерапии при метастазах солидных опухолей в кости, спо-

собствующей ее успешности, является также стремление к использованию ранее не применяв-

шихся больному схем лечения.

При метастазах в кости мелкоклеточного рака легкого (спинальный компрессионный

синдром) с целью уменьшения болей, не купируемых анальгетиками, целесообразна монохимио-

терапия циклофосфаном или новэмбихином (эмбихином) в дозах и режимах, указанных для боль-

ных с компрессионным медиастинальный синдромом. Тот же эффект может быть получен при

внутривенном введении нитрозометилмочевины по 300—400 мг два раза в неделю (4—6 инъек-

ций).

Более выраженное паллиативное действие наблюдается при комбинации нитрозометилмо-

чевины (внутривенно по 300—400 мг 2 раза в неделю) с циклофосфаном (внутривенно 300—400

мг 2—3 раза в неделю, как правило, на следующий день после инъекций нитрозометилмочеви-

ны). Оптимальный курс лечения составляет 3 нед, повторный курс — не ранее чем через месяц

после окончания предыдущего. Из других программ комбинированной паллиативной химиотерапии

при мелкоклеточном раке легкого могут рекомендоваться однодневная схема АСО, в которой,

однако, используется «ударная» доза циклофосфана: в первый день лечения вводится внутри-

венно адриамицин в дозе 1 мг/кг, циклофосфан в дозе 20—35 мг/кг и винкристин (онковин)—

0,02 мг/кг. Повторные циклы назначаются с интервалом в 3—4 нед даже при достижении суще-

ственного субъективного лечебного действия.

Более щадящим является проведение комбинированной химиотерапии проспидином, цикло-

фосфаном, винкристином и преднизолоном по схеме, рекомендованной выше для больных лимфо-

гранулематозом со спинальный компрессионным синдромом. Эта схема и комбинация нитрозоме-

тилмочевины с циклофосфаном показаны и при костных метастазах плоскоклеточного рака лег-

кого. Кроме того, для более резистентного к цитостатикам «немелкоклеточного» (главным

образом, плоскоклеточного) рака легкого целесообразно рекомендовать специальные схемы

CAMP и САР. Схема CAMP предусматривает введение в 1-й и 8-й дни 10-дневного цикла внутри-

венно циклофосфана (7— 7,5 мг/кг), адриамицина (0,5 мг/кг), метотрексата (0,38 мг/кг,

допустимо введение той же дозы внутрь или внутримышечно) на фоне приема натулана (2—2,5

мг/кг внутрь ежедневно с 1-го по 10-й день). Цикл может быть повторен через 4 нед.

Схема САР, требующая специального метода введения цисдиаминодихлорплатины (цис-

платина, платидиам) с форсированным диурезом (подробно — в инструкции по применению пре-

парата) и большой осторожности вследствие возможного нефротоксического действия, вместе с

тем удобна однодневным «циклом», повторяемым через каждые 4 нед. Цикл САР состоит из вве-

дения в один и тот же день внутривенно циклофосфана в дозе 10 мг/кг, адриамицина — 1

мг/кг и цис-платины (платидиама) — 1,5 мг/кг.

Химиотерапия больных с метастазами гипернефроидного рака в кости и спинальный син-

дромом не слишком перспективна даже в смысле получения субъективного эффекта. Определен-

ные результаты дает примерно у 7з больных практически только внутривенное введение винб-

ластина, начиная с дозы 0,1 мг/кг 1 раз в неделю, с увеличением при каждой последующей
инъекции на 0,05 мг/кг до наступления умеренной лейкопении (не ниже 2,5·10

/л). При отсут-

ствии эффекта в течение 6—8 нед дальнейшее лечение препаратом должно быть прекращено.

Противоболевой эффект иногда достигается назначением прогестинов—17-а-оксипрогестерон

капроната в 12,5%' масляном растворе по 4 мл внутримышечно 4 раза в неделю в течение ме-

сяца, а затем 2 раза в неделю на срок до 2 мес или депостата (17-гидроксинорпрогестерон

капроната) по 200 мг внутримышечно 1 раз в неделю в течение 1—2 мес и далее при положи-

тельных результатах — 2 раза в месяц в той же дозе.

Отсутствие результатов от применения прогестинов позволяет перейти на внутримышеч-

ное введение андрогенов — 5% раствора тестостерона пропионата в масле по 2 мл 3 раза в

неделю в течение 1—l,5 мес со снижением числа инъекций в случае необходимости поддержи-

вать эффект до 2 раз в неделю на следующие 1—2 мес. Возможна замена тестостерона пропио-

ната на инъекции 1 раз в 2 нед по 1 мл препаратов с пролонгированным действием: тестената

10% или тетрастерона (сустанона—250, омнадрена—250). Ввиду того что рациональной основы

для выбора прогестинов или андрогенов при гипернефроидном раке не имеется и даже симпто-

матический лечебный эффект не предсказуем, изредка предпочитают одновременное назначение

тех и других гормонов со снижением разовых доз на 1/3, а также комбинируют с ними приме-

нение винбластина. Преимущества химиогормонотерапии у больных со спинальный синдромом,

обусловленным метастазами гипернефроидного рака, заключаются в ее относительной безопас-

ности.

Основной метод лекарственного лечения первичных больных с метастазами рака пред-

стательной железы в кости— гормонотерапия различными препаратами эстрогенов хорошо из-

вестна и входит в обязательный комплекс мероприятий при запущенных, в том числе местно-

распростра-ненных формах опухоли. С необходимостью сугубо паллиативных воздействий в слу-

чаях метастазов в кости и спинальный компрессионным синдромом чаще всего приходится стал-

киваться у больных, уже подвергавшихся ранее гормональной терапии и эстрогенорезистент-

ных.

Подобный осложняющий фактор, однако, не исключает возобновления попыток гормональ-

ной терапии предпочтительно одним из до этого не использовавшихся эстрогенов, выбор кото-

рых достаточно широк. Так как большинство больных на первом этапе подвергаются гормоноте-

рапии си-нэстролом или диэтилстильбэстролом, при появлении (или прогрессировании) мета-

стазов в кости с выраженным болевым синдромом показаны повторные попытки применения одно-

го из эстрогенов — на этот раз фосфэстрола (хонван, дифостильбен) в сравнительно больших

дозах (500— 1000 мг/сут внутривенно в течение 5 дней), хлортрианизена (24—48 мг в день,

внутрь до 1,5—2 мес) вместе с преднизолоном (15—30 мг в день, внутрь) и в крайнем случае

депо-прогинона (100 мг внутримышечно 1 раз в неделю) или эстрадурина (40—80 мг 1 раз в

неделю). Полное отсутствие, субъективного эффекта от эстрогенов заставляет прибегать к
назначению глюкокортикоидов (преднизолон по 15-г 30 мг в день), прогестинов (17a-

оксипрогестерон капронат 1—2 г в неделю с разделением на 3—4 внутримышечных введения,

депостат 200 мг внутримышечно 2 раза в неделю) и новых антиандрогенных препаратов (андро-

кур по 100 мг 3—4 раза в день, внутрь, в течение месяца с поддерживающим курсом при эф-

фективности по 150—200 мг в день до нескольких месяцев). Должен быть также использован в

эстрогенорезистентных случаях (или на фоне применения эстрогенов) весьма скромный, прав-

да, эффект цитостатической терапии циклофосфаном (300—400 мг внутривенно 3 раза в неделю

суммарно до 6—8 г), фторурацилом (10—12 мг/кг внутривенно, ежедневно, 3—5 дней каждые 4

нед; 12—15 мг/кг еженедельно в течение 6 нед), комбинацией фторурацила (по 500 мг в 1-й,

4-й, 8-й, 11-й и 14-й дни, внутривенно) и циклофосфана (по 400 мг во 2-й, 5-й, 9-№,ч 12-й

и 15-й дни, внутривенно), либо винбластином (0,15 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю, до

60—70 мг на курс). Самые обнадеживающие паллиативные результаты дает применение эстраци-

та, сочетающего свойства цитостатика (алкилирующего агента) и эстрогена. Эстрацит вводят

ежедневно по 300 мг внутривенно в течение 3 нед, что достаточно для оценки его действия.

При отчетливой субъективной ремиссии продолжают введение эстрацита в поддерживающем режи-

ме в тех же разовых дозах, но 2 раза в неделю в течение последующих 3 нед или до появле-

ния признаков прогрессирования.

Аналогично тому, как это имеет место при раке предстательной железы, химиогормоно-

терапия является обязательным компонентом лечения первичных больных с местнораспростра-

ненными и диссеминированными формами рака молочной железы, а адъювантная химиотерапия —

многих больных после радикальной мастэктомии. Выбор метода паллиативного химиогормональ-

ного лечения при метастазах рака молочной железы, таким образом, большей частью приходит-

ся осуществлять в условиях, когда возможности лекарственных противоопухолевых воздействий

в значительной степени использованы. Тем не менее, имея в виду ранее не применявшиеся

препараты и схемы, а также сведения об отсутствии перекрестной резистентности между от-

дельными цитостатиками и их комбинациями, можно добиться вполне удовлетворительного пал-

лиативного лечебного эффекта и при той тяжелой патологии, которую представляют собой мно-

жественные метастазы рака молочной железы в кости, в том числе являющиеся причиной спи-

нального компрессионного синдрома.

Методы паллиативной гормонотерапии больных раком молочной железы с метастазами в

кости принципиально предусматривают назначение по показаниям антиэстрогенных препаратов

(тамоксифен), андрогенов (тестостерон-пропионат, тестэнат, тетрастерон), эстрогенов (си-
нэстрол, диэтилстильбэстрол), прогестинов (17a-оксипрогестерон капроната, депостат) и

глюкокортикоидов (преднизолон и др.).

Обычная методика применения тамоксифена заключается в назначении препарата внутрь

(таблетки) по 10 мг 4 раза в день не менее чем на 1 мес, после чего оценивается целесооб-

разность продолжения курса в указанной дозе до 3 мес и поддерживающих (20 мг в день) —до

1 года. Препарат, как правило, хорошо переносится, в связи с чем может даваться без суще-

ственных ограничений ослабленным больным.

Тестостерон-пропионат назначается в 5% масляном растворе вначале (1—1,5 г мес) по

2 мл 3 раза в неделю внутримышечно с последующим уменьшением числа инъекций до 2 в неделю

(1—2 мес) и переводом больной в случае лечебного эффекта на препараты с пролонгированным

действием (тетрастерон, сустанон-250 или омнадрен-250 по 1 мл 2—3 раза в месяц до про-

грессирования процесса).

Ввиду частых осложнений длительного лечения синэстролом предпочтительным является

применение диэтилстильбэстрола внутрь по 3—5 мг 3 раза в день на срок не менее 8 нед,

ранее которого редко появляются первые признаки субъективного улучшения. Объективное

улучшение наблюдается гораздо позднее, как правило, через несколько, месяцев при продол-

жении приема препарата до прогрессирования. При диспепсических явлениях, вызываемых прие-

мом таблеток диэтилстильбэстрола, возможен переход на внутримышечные инъекции его 3% мас-

ляного раствора (по 0,5 мл ежедневно) или синэстрола (2—3 мл 3% раствора в масле 1 раз в

день).

При паллиативном лечении эстрогенами и андрогенами больных раком молочной железы с

метастазами в кости самым серьезным осложнением является возникновение ги-

перкальциемического синдрома, требующего немедленной коррекции (см.главу IV).

Прогестины не столь эффективные, как перечисленные выше гормональные препараты, но

не вызывающие побочных действий, назначаются при исчерпанных прочих возможностях гормоно-

терапии в дозах и режимах, аналогичных используемым при костных метастазах гипернефроид-

ного рака.

Длительность развертывания терапевтического (в том числе и субъективного) эффекта

антиэстрогенов, андрогенов, эстрогенов и прогестинов у больных с метастазами рака молоч-

ной железы в кости позволяет использовать эти гормональные средства при спинальном ком-

прессионном синдроме главным образом в сочетании с цитостатиками или лучевым лечением и в

схемах паллиативной комбинированной химиогормонотерапии в тех же дозах, что и отдельно.

Паллиативная химиотерапия больных раком молочной железы с метастазами в кости

(спинальный компрессионный синдром), не подлежащих лучевому лечению, основывается на при-

менении преимущественно ранее не использованных отдельных цитостатиков (адриабластин,

карминомицин) или при отсутствии противопоказаний по состоянию кроветворения, функций

печени, почек, сердечно-сосудистой системы — их определенных комбинаций (так называемые
схемы ЦМФ, ЦМ, АЦ, ВАЦ, ФАЦ, тиофосфамид + фторурацил, циклофосфан + фторурацил).

Карминомицин вводится в дозе 0,14 мг/кг внутривенно 2 раза в неделю. Суммарная до-

за составляет 0,71 мг/кг. Повторные циклы (до 5—6) проводятся с интервалами в 3—4 нед. До

учета эффекта необходимо провести не менее 2 циклов [Данова Л. А., Тришкина Е. А., Герша-

нович М. Л., 1983; Тришкина Е. А., Гершанович М. Л. и др., 1984]. Адриамицин назначается

внутривенно в дозе 0,5 мг/кг в 1-й и 8-й дни каждого 3-недельного периода до суммарной

дозы не более 600 мг. Первые признаки улучшения большей частью регистрируются к моменту

достижения суммарной дозы около 200 мг.

По схеме ЦМФ, осуществляемой в виде 14-дневных циклов с интервалами между ними в

2—4 нед, циклофосфан вводится в дозе 2,5 мг/кг (примерно 150 мг) ежедневно внутрь (таб-

летки) или внутримышечно с 1-го по 14-й день, метотрексат — внутривенно 0,6—0,7 мг/кг в

1-й и 8-й дни, фторурацил внутривенно в дозе 8—10 мг/кг в 1-й и 8-й дни. При отягощенном

общем статусе, у пожилых (старше 60 лет), предыдущей интенсивной химиотерапии, функцио-

нальных нарушениях печени и почек разовые дозы снижаются на 25—30%. В случае плохой пере-

носимости дополнительно назначают преднизолон в дозе 30—60 мг ежедневно внутрь на период

лечебного цикла и в поддерживающих дозах (15—20 мг) на период интервала. Некоторые моди-

фикации схемы (ЦМФВП) предусматривают дополнительное введение в 1-й и 8-й дни 1—1,5 мг

винкристина внутривенно.

Облегченным вариантом схемы ЦМФ является комбинированная химиотерапия метотрекса-

том (2,5 мг 2 раза в день внутрь в течейие 20 дней) на фоне перорального приема в таблет-

ках (или внутримышечного введения) циклофосфана по 200 мг ежедневно в течение того же

срока.

При паллиативной химиотерапии по схеме АЦ адриабластин вводится внутривенно в дозе

1 мг/кг в 1-й день, циклофосфан — внутривенно или внутрь (таблетки) в дозе 5 мг/кг еже-

дневно с 3-го по 6-й день. Цикл повторяется каждые 3—4 нед до появления признаков миело-

депрессии. Обычно удается провести не более 6 циклов. Суммарная доза адриабластина не

должна превышать 600 мг. Для усиления действия допустимо дополнять комбинацию АЦ внутри-

венным введением винкристина по 1,5 мг в 1-й день цикла (схема ВАЦ).

Более интенсивной, требующей настороженности в отношении побочных (миелотоксиче-

ских) эффектов у больных с метастазами в кости, а следовательно, и возможным вовлечением

костного мозга, является программа ФАЦ. Соответственно этой программе адриабластин вво-

дится внутривенно в 1-й день в дозе 0,8—1 мг/кг (или в 1-й и 8-й дни по 0,7 мг/кг), фто-

рурацил — в 1-й и 8-й дни в дозе 11— 12 мг/кг внутривенно и циклофосфан — либо в дозе 10—

12 мг/кг в 1-й день, либо по 2,5 мг/кг ежедневно внутримышечно с 1-го по 14-й день. Цикл

повторяется каждые 3— 4 нед до признаков прогрессии опухолевого процесса иди миелодепрес-

сии. Ограничения суммарной дозы адриабласти-на остаются такими же, как указано выше.

Нередко вынужденной мерой из-за плохой переносимости адриабластина и метотрексата

является ограничение химиотерапии использованием комбинации фторурацила с циклофосфаном

или тиофосфамидом. Режимы и дозы при первой комбинации полностью соответствуют приведен-

ным для больных с костными метастазами рака предстательной железы. По второй схеме тио-

фосфамид вводится вместо циклофосфана внутривенно с той же периодичностью и общим числом

инъекций в разовой дозе 20 мг. Интервалы между циклами (всего 2—3) составляют около 1—1,5

мес.

Стратегия химиогормонотерапии больных диссеминированными формами рака молочной же-

лезы с метастазами в кости, в том числе со спинальный компрессионным синдромом, преду-

сматривающая использование всех перечисленных методов, должна быть дифференцирована в

зависимости от менструальной функции и основных прогностических факторов. При относитель-

но медленном течении заболевания у больных с сохраненной менструальной функцией или в

менопаузе до 5 лет паллиативная химиогормонотерапия проводится в следующей очередности:

овариоэктомия (условно), андрогены, схема ЦМФ (или ЦМФВП, ЦМ, тиофосфамид с фторурацилом,

циклофосфан с фторурацилом), монохимиотерапия карминомицилом, адриабластином, комбиниро-

ванная химиотерапия с адриабластином. В той же группе больных, но находящихся в менопаузе

более 5 лет: тамоксифен, при исчерпанном эффекте — эстрогены, прогестины в сочетании с

моно- и комбинированной химиотерапией аналогично предыдущей группе. В случае отсутствия

первоначального эффекта от тамоксифена — только химиотерапия (иногда на фоне прогести-

нов).

Больным с особенно неблагоприятным прогнозом (наличие метастазов, кроме костей, в

других органах, безрецидивный период менее 2 лет, отечно-инфильтративные формы первичной

опухоли, отягощенный общий статус, ранее проведенные курсы адъювантной и другой химиоте-

рапии) в пременопаузе или постменопаузе менее 5 лет показаны в первую очередь монохимио-

терапия карминомицином, адриабластином, комбинированная химиотерапия с адриабласти-ном,

схемы ЦМФ (ЦМФВП, ЦМ, комбинации фторурацила с циклофосфаном или тиофосфамидом).

Больным с тем же характером течения процесса, находящимся в постменопаузе более 5

лет, рекомендуется следующий порядок назначения гормонов и цитостатиков: тамоксифен, при

исчерпанном эффекте — эстрогены, далее — прогестины в сочетании с комбинированной химио-

терапией ЦМФ (ЦМФВП, ЦМ, фторурацилом с тиофосфамидом или циклофосфаном), впоследствии

схемы, включающие адриабластин, или монохимиотерапия адриабластином (карминомицином). В

случае отсутствия эффекта от назначения тамоксифена применение эстрогенов нецелесообраз-

но.

Больным в пременопаузе (и особенно в менопаузе более 2 и менее 5 лет), которым по

различным причинам не удается проведение паллиативной химиотерапии (ограниченные резервы

кроветворения, непереносимость цитостатиков) или андрогенотерапии, показано применение

тамоксифена независимо от оценки прогноза.

Так или иначе основным условием для любого из методов симптоматического и паллиа-

тивного лечения спинального синдрома является предполагаемый быстрый эффект, как напри-

мер, при назначении глюкокортикоидов в больших дозах или некоторых цитостатиков по от-

дельности и в комбинациях. Вместе с тем ни один из других способов симптоматического и

паллиативного лечения указанного синдрома не дает столь быстрой декомпрессии, как это

наблюдается при лучевой терапии.

Симптоматическое или паллиативное лучевое лечение при синдроме спинальной компрес-

сии стоит в плане первоочередных мероприятий, но только при определенных условиях. Эти

условия включают прежде всего: 1) радиочувствительность первичной опухоли (перспективнее

всего — злокачественной лимфомы), 2) солитарность или небольшую протяженность рентгеноло-

гически выявленного опухолевого поражения позвонков (эпидуральные изменения, подтвержден-

ные миелографией) и 3) возможность начать облучение лучше в пределах часов и не позднее

1—2 сут с момента появления симптомов острой спинальной компрессии (параплегии, тетрапле-

гии).

К особенностям лучевой терапии при спинальном компрессионном синдроме, методика

которой описана в руководствах по медицинской радиологии, надо отнести необходимость под-

ведения очаговой дозы не менее 3000—4000 сГр на глубину 6—8 см с задних полей при пораже-

ниях в грудном отделе позвоночника, предпочтительно крупными фракциями в начальном перио-

де облучения под защитой проти-воотечного действия глюкокортикоидов с захватом тел двух

позвонков выше и ниже уровня блока. При поражениях в поясничном отделе используются про-

тивоположные переднезадние поля, для шейного отдела — специальные косые клиновидные поля,

обеспечивающие защиту гортани.

Судя по имеющимся сводкам, одна лучевая терапия может привести к регрессии спи-

нального компрессионного синдрома у 60% больных миеломой, 80% больных со злокачественными

лимфомами, 50—65% больных с метастазами рака легкого, молочной железы и гипернефромы. При

раке предстательной железы и меланоме частота лечебного эффекта едва достигает 20—25%

[Gilbert R. et al., 1978].

Показания к хирургической декомпрессии с симптоматической целью при спинальном

синдроме недостаточно ясны. Считается, что ламинэктомия возможна при заведомо радиорези-

стентных опухолях, отсутствии гистологической верификации опухоли и сдавления (перелома)

позвонков [Clarysse A. etal., 1976].

Эффект ламинэктомии между тем принципиально лимитируется анатомическими особенно-

стями распространения опухоли при спинальном компрессионном синдроме. Большинство новооб-

разований, вызывающих сдавление мозга, возникает в теле позвонка, проникает в эпидураль-

ное пространство и остается в передней позиции по отношению к спинному мозгу. Ламинэкто-

мия, выполняемая из заднего доступа, не дает возможности удалить основную массу опухоли

[Carabell S., Goodman R., 1982].

Ввиду ограниченных показаний одно хирургическое вмешательство в настоящее время

выполняется редко (и во всяком случае не в качестве первоочередного этапа симптоматиче-

ского или паллиативного лечения) и в основном комбинируется с послеоперационной лучевой

терапией. О рациональности дальнейшего сужения показаний к хирургической декомпрессии с

симптоматической целью свидетельствуют данные о приблизительно равных результатах комби-
нированного лечения (оперативное вмешательство + радиотерапия) и одной лучевой терапии

[Gilbert R. et al., 1978]. Областью применения оперативного вмешательства в ближайшие

сроки после развития неврологической симптоматики являются, по-видимому, компрессионные

синдромы, вызванные такими резистентными к облучению опухолями, как меланома, рецидивами

новообразований на месте бывшего облучения, когда повторение последнего невозможно из-за

опасности лучевого повреждения спинного мозга.

Лечение геморрагического синдрома относится к наиболее важным элементам системы

оказания симптоматической помощи больным с распространенными формами злокачественных опу-

холей. Риск возникновения геморрагического синдрома у больных злокачественными новообра-

зованиями в далеко зашедших стадиях особенно высок ввиду частого опухолевого поражения

слизистых оболочек, органов, участвующих в выработке коагуляционных факторов, и функцио-

нальной недостаточности органов кроветворения, возникающей в результате специфической

(химио- и лучевой) терапии. Одним из самых серьезных проявлений геморрагического синдрома

надо считать кровотечения: аррозионные (на месте опухоли), диффузные в результате коагу-

лопатий (паранеопластических), связанных с первичными, опухолевыми, метастатическими и

другими поражениями печени, тромбоцитопенией и изменениями функциональной активности

тромбоцитов. Опасность представляют кровоизлияния в жизненно важные органы (головной

мозг) на почве разрыва измененных сосудов и пропотевания крови.

В большинстве случаев геморрагический синдром (за исключением аррозионных кровоте-

чений) наблюдается при гемобластозах на почве гипофибринемии, фибринолиза, тромбоцитопе-

ний, изменений функциональной активности тромбоцитов, разрыва инфильтрированных лейкозны-

ми клетками мелких сосудов (острые лейкозы, хронический миелолейкоз и реже хронический

лимфолейкоз).

Коагулопатии как непосредственные причины геморрагий при солидных опухолях отмеча-

ются весьма редко. Почти единственным примером в этом отношении является фибринолиз

(внутрисосудистый коагуляционно-фибринолизный синдром) при диссеминированном раке пред-

стательной железы. Этот феномен регистрируется приблизительно у 12% больных с метастазами

опухоли данной локализации, протекает с гипофибриногенемией, удлинением протромбинового

времени, дает выраженный геморрагический синдром и купируется терапией эстрогенами по

обычным схемам [Martz G., 1976]. В других случаях у больных солидными злокачественными

новообразованиями системные геморрагические нарушения бывают в основном следствием гипо-

протромбинемии при первичных и метастатических поражениях печени, обтурационных желтухах

(рак гастропанкреатодуоденальной зоны), тромбоцитопениях, осложнивших специфическое (лу-

чевое, цитостатическое) лечение, сопровождающих опухолевые поражения селезенки, костного

мозга или имеющих аутоиммунный генез (злокачественные лимфомы).

Симптоматические мероприятия при геморрагическом синдроме у больных злокачествен-

ными новообразованиями в далеко зашедших стадиях вытекают из оценки причин кровотечения

или кровоизлияний. Хирургические методы (перевязка сосудов, электрокоагуляция) применяют-

ся в случаях аррозионных кровотечений. В зависимости от доступности кровоточащего очага,

состояния больного и степени генерализации процесса они могут варьировать вплоть до опе-

ративных вмешательств на внутренних органах. Преобладают все-таки консервативные меро-

приятия.

При тромбоцитопениях различного происхождения риск кровотечения возникает обычно

после снижения тромбоцитов ниже 40·10

в 1 л. При снижении содержания тромбоцитов до

30·10

—20·10

в 1 л периферической крови, чем бы оно ни было обусловлено (за исключением

аутоиммунных тромбоцитопений, когда желательно назначение глюкокортикоидов в средних и

больших дозах, поражений селезенки при лимфомах, требующих также глюкокортикоидной тера-

пии или оценки целесообразности и возможности спленэктомии), возникают прямые показания к

трансфузиям концентрированных тромбоцитных взвесей.

Кровоточивость или кровотечения на почве гипопротромбинемии требуют парентерально-

го введения викасола 1-2 мл 1 % раствора внутримышечно ежедневно в течение 5—7 дней и

комплекса симптоматических мероприятий по коррекции нарушений функции печени (см. главы

IV и V).

содержание .. 11 12 13 14 ..