содержание .. 5 6 7 8 ..

Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях (Гершанович М.П.) - часть 7

Глава V

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИСПЕПСИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ
РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМАХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Корригирующая терапия диспепсических нарушений и в первую очередь рвоты и диареи

вполне закономерно могла быть отнесена к мероприятиям по устранению причин упадка пита-

ния. Рвота и понос, вызывая нефизиологические потери содержимого желудочно-кишечного

тракта и анорексию, являются очень частыми и серьезными причинами кахексии у онкологиче-

ских больных. Однако определенная самостоятельность упомянутых тягостных симптомов в объ-

ективной и субъективной картине заболевания при диссеминированных и местнораспространен-

ных формах рака оправдывает их специальное рассмотрение.

Рвотный акт — сложная физиологическая реакция, в которой принимают участие желу-

дочно-кишечный тракт, дыхательная мускулатура и мышцы брюшного пресса. Рвоте обычно (но

не обязательно) предшествует тошнота с крайне неприятными субъективными ощущениями, появ-

лением бледности кожных покровов и видимых слизистых оболочек, холодным потом, слезотече-

нием, усиленной секрецией желез полости рта, желудка, бронхов, тахикардией, неправильным

ритмом дыхания, мышечной слабостью, снижением артериального давления. Перечисленные сим-

птомы часто выражены в разной степени.

Рвотный механизм контролируется по крайней мере двумя анатомически близкими, но

функционально разделенными структурами продолговатого мозга. Одной из них является рвот-

ный центр (РЦ), расположенный в области солитарного пучка и лежащей под ним ретикулярной

формации. Другая, так называемая хеморецептивная триггерная зона (ХТЗ), локализуется на

дне четвертого желудочка дорсолате-ральнее вагусных ядер. РЦ получает афферентные импуль-

сы из нескольких источников: 1) ХТЗ, содержащей хеморецепторы и реагирующей на химические

стимулы из состава крови и спинномозговой жидкости; 2) прессорецепторов среднего мозга,

раздражение которых возникает при повышении внутричерепного давления; 3) интероцепторов

внутренних органов (вагальные и другие вегетативные пути); 4) рецепторов лабиринта и 5)

высших отделов ЦНС (лимбическая система). Эфферентные импульсы от РЦ идут по диафрагмаль-

ному нерву, спинальный структурам, иннервирующим мышцы живота, висцеральным нервам желуд-

ка и пищевода. Так как РЦ расположен в непосредственной близости от слюноотделительного,

дыхательного, вестибулярного и сосудодвигательного центров, регулируемые ими висцеральные

и соматические функции, помимо сокращений диафрагмы, мускулатуры брюшного пресса, желудка

и пищевода, способны включаться в рвотный синдром и обуславливать нередко довольно бурную

его клиническую картину.

Рвота возникает от непосредственного раздражения центральных структур — РЦ (опухо-

левые очаги, расположенные в данной анатомической области), ХТЗ (цитостатики из группы

азотистых ипритов, некоторые противоопухолевые антибиотики, производные нитрозомочеви-ны,

платины, морфин и другие опиаты), барорецепторов среднего мозга (повышение внутричерепно-

го давления вследствие объемного процесса) или в результате периферического возбуждения

интероцепторов, передающегося РЦ через IX (ирритация стенки глотки) и X пары черепных

нервов (рефлексы с брюшины, желудка при патологических процессах, раздражение химически-

ми, в частности, химиотерапевтическими агентами). Рвота при лабиринтопатиях (морская бо-

лезнь, воздушная болезнь и др.) реализуется через мозжечок, ХТЗ и РЦ. Обонятельные и ви-

зуальные рвотные стимулы способны воздействовать через I и II пары черепных нервов и опо-

средованно — через кору большого мозга на РЦ. В происхождении рвоты, таким образом, боль-

шую роль могут играть психогенные и условнорефлекторные факторы. Тошнота и рвота, как

реакция на лучевую терапию, возникает при участии периферических механизмов и непосредст-

венно ХТЗ, которая не обладает автономной функцией индукции указанного синдрома и служит

звеном в передаче возбуждения РЦ.

Биохимические механизмы стимуляции рвоты мало изучены. В последнее время, однако,

стало известно, что ХТЗ содержит H

- и Н

-гистаминорецепторы. Гуморальными нейромедиато-

рами в системе рвотного рефлекса, кроме гистамина, видимо, являются допамин и ацетилхо-

лин. Этим объясняют выраженное рвотное действие «классического» стимулятора ХТЗ, обладаю-

щего допаминомиметическими свойствами — апоморфина, холинергетика эмбихина, а также про-

тиворвотный эффект многих рассматриваемых далее фармакологических средств со свойствами

активных допаминоблокаторов, холинолитиков и антигистаминов [Sallan S., Cronin С, 1982].

Рвотная реакция у больных злокачественными новообразованиями практически обуслов-

лена теми же общими механизмами.

Периферический механизм рвоты при распространенных формах рака связан с раздраже-

нием интероцепторов желудка в связи с инфильтрирующим ростом опухоли, сопутствующими но-

вообразованию воспалительными изменениями слизистой оболочки, механическим перерастяжени-

ем органа пищевыми массами и секретом при стенозе привратника или рубцах в области желу-

дочно-кишечного и пищеводно-кишечного анастомозов. Рвота бывает обусловлена раздражением

глотки, интероцепторов дистальных отделов пищеварительного тракта, а также брюшины вслед-

ствие опухолевой инфильтрации и механической непроходимости (полной или частичной на раз-

личных уровнях тонкого кишечника и ободочной кишки), метастатического или воспалительного

поражения брюшины. Рвота нередко возникает при непрекращающемся кашле, характерном для

больных центральным раком легкого, метастазами в средостенные узлы или медиастинальный

компрессионным синдромом другого происхождения. Одной из причин рвоты иногда является

лекарственный гастрит, возникающий при длительном применении некоторых ненаркотических

анальгетиков, дигиталисных препаратов, эстрогенов или как следствие лечения цитостатика-

ми. Хотя при экзогенной интоксикации цитостатиками, вводимыми внутрь и парентерально

(преимущественно алкилирующие соединения, антиметаболиты и противоопухолевые антибиоти-

ки), ведущим оказывается, центральное действие их на структуры продолговатого мозга (ХТЗ

и РЦ), элиминация и реабсорбция слизистой оболочкой желудка токсических продуктов вызыва-

ет рвоту путем индукции периферического механизма. Обыденным примером экзогенной лекарст-

венной интоксикации в онкологической практике является центральная рвота, вызванная нера-

циональным назначением наркотических анальгетиков (опиатов).

Центральные механизмы возникновения рвоты у больных, страдающих злокачественными

новообразованиями, связаны с разнообразными причинами, из которых важнейшими являются

экзогенная (медикаментозная) и эндогенная интоксикации, а также повышение внутричерепного

давления. Несмотря на то что эти механизмы изучены еще недостаточно подробно, особенно в

клиническом аспекте, роль их в происхождении рвоты при распространенном опухолевом про-

цессе вряд ли может оспариваться.

Эндогенная интоксикация — это прежде всего действие продуктов распада опухолевых

клеток, появляющихся при выраженных некротических процессах в опухоли главным образом на

фоне угнетения антитоксической функции печени и недостаточности выделительной функции

почек. Не столь редко интоксикация, обусловливающая рвоту, зависит от описанной выше ги-

перкальциемии, которая проявляется в наиболее тяжелой форме как осложнение терапии эстро-

генами распространенных форм рака молочной и предстательной желез с множественными мета-

стазами в костях.

Одна из причин центральной рвоты заключается в развитии внутричерепных опухолей,

как первичных, так и метастатических. Последние чаще наблюдаются при низко-

дифференцированных формах рака легкого, молочной железы, светлоклеточном раке почки, зло-

качественных новообразованиях органов пищеварительного тракта, мелано-бластоме. Наличие

объемного процесса в головном мозге обычно ведет к повышению внутричерепного давления,

при этом упорная, истощающая рвота может быть первым, иногда даже единственным, клиниче-

ским симптомом.

Психогенные реакции, главным образом истерического характера, с тошнотой и рвотой

встречаются у онкологических больных реже, чем у других, что, вероятно, объясняется доми-

нантой диагноза, ожидания исхода лечения и др. В то же время условнорефлекторная рвота на

вид, запах определенной пищи или ситуацию, которая ранее вызывала ее (введение цитостати-

ческих препаратов, обстановка, предшествовавшая инъекциям и др.), наблюдается отнюдь не

так редко.

Оптимального результата лечебных мероприятий удается добиться только при анализе

причин рвоты и, соответственно, дифференцировании симптоматической терапии.

Лечение тошноты и рвоты предусматривает устранение или уменьшение действия причин

появления синдрома (в том числе и психогенных условнорефлекторных факторов), применения

собственно противорвотных средств и корригирования нарушений, вызванных рвотой.

Значение каждого из этих компонентов симптоматического лечения зависит от конкрет-

ной клинической ситуации. Так, при рвоте, обусловленной повышением внутричерепного давле-

ния в связи с ростом метастазов в головном мозге,, лечение может быть эффективным лишь

при условии активной дегидратационной терапии, направленной на декомпрессию. Эти цели

достигаются ограничением приема жидкости (максимум до 1,5 л/сут), назначением глюкокорти-

коидов (дексаметазон до 4 мг каждые 6 ч), глицерина (60—120 г в день с каким-либо сиропом

внутрь или через желудочный зонд) и парентеральным введением мочегонных средств осмотиче-

ского действия: 1,5—2 г/кг 10—20% раствора маннитола вводят в течение 40—60 мин внутри-

венно капельно или дают 0,75—1,5 г/кг 30—50% раствора мочевины внутрь (так же, как и гли-

церин, в смеси с сиропом).

Капельные внутривенные инфузии 30% раствора мочевины (40—80 капель в 1 мин в дозе

0,5—1 г/кг) назначают только при неэффективности маннитола, быстро нарастающей мозговой

симптоматике и отсутствии прямых противопоказаний (недостаточность функции почек, сердца,

общее обезвоживание и внутричерепная гематома). Одновременно с мочевиной не назначают

другие диуретики типа лазикса (фуросемид), этакриновой кислоты (урегит), которые в прин-

ципе желательны.

При симптомах выраженного обезвоживания после применения мочевины водный баланс

восстанавливается капельными инфузиями изотонического раствора хлорида натрия (500—800

мл) или глюкозы (5% раствор) с добавлением 4—6 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты и 2—3

мл 0,5% раствора витамина В

. Гипертонические (10—40%) растворы глюкозы противопоказаны.

Для улучшения венозного оттока больному придают возвышенное положение. Люмбальные спинно-

мозговые пункции требуют чрезвычайной осторожности.

При остром повышении внутричерепного давления, связанном с объемным процессом,

спинномозговая пункция должна проводиться с осторожностью и только в крайне необходимых

случаях (диагностика, интратекальное введение цитостатиков) ввиду опасности развития дис-

локационного синдрома с вклиниванием («ущемление») мозжечковых миндалин в большое заты-

лочное отверстие. Рискованным представляется также введение гипертонических растворов

глюкозы (даже в 5% концентрации, в значительных объемах), что может спровоцировать ввиду

осмотических эффектов новый подъем внутричерепного давления. В связи с этим при необходи-

мости ослабить общую дегидратацию больных, обусловленную интенсивной терапией отека моз-

га, рекомендуется применять внутривенные капельные инфузии изотонического раствора хлори-

да натрия.

Рвота при гиперкальциемии, как правило, не единственный симптом выраженных общих

нарушений. Обыкновенно она сочетается с рядом психоневрологических (адинамия, возбужде-

ние, помрачение сознания, атаксия, гемианопсия, мышечная гипотония, кома), желудочно-

кишечных (атонический запор, кишечная колика), почечных (полиурия) и сердечно-сосудистых

расстройств (тахикардия, повышение или падение артериального давления, аритмии, укороче-

ние интервала S—Т на ЭКГ). Тем не менее часто именно рвота вместе с полиурией, жаждой,
запором и общей заторможенностью появляется раньше других признаков гиперкальциемии и

требует после тщательной дифференциальной диагностики (медикаментозная интоксикация, сеп-

сис, метастазы опухоли в головной мозг, психогенные реакции, прочие виды острых метаболи-

ческих нарушений и коматозных состояний) не просто назначения противорвотных средств, а

проведения каузальной и комплексной симптоматической терапии.

Приведенные в главе IV схемы подобной терапии должны, по-видимому, полностью или

частично найти большее распространение в практике лечения рвоты у онкологических больных,

чем до сих пор, ибо частота гиперкальциемии превышает привычные представления. Спонтанное

повышение уровня кальция в крови обнаруживают примерно у 10% больных диссеминированным

раком молочной железы. У 20% больных этой категории гиперкальциемия возникает под влияни-

ем гормонотерапии.

Совершенно специфической является проблема избавления онкологического больного от

условнорефлекторной (ассоциативной) или персистирующей до нескольких недель, рвоты, не

имеющей в своей основе прямого опухолевого генеза, но так или иначе связанной с давно

завершенной химиотерапией и притом в режимах, закономерно сопровождающихся большой часто-

той и продолжительностью рвотной реакции (соединения платины, нитрозомочевины, некоторые

противоопухолевые антибиотики и др.). Труднее всего избежать условнорефлекторной рвоты,

при которой не всегда эффективны обычные сильные антиэметики, но полезны седативные пре-

параты и транквилизаторы в сочетании с суггестивными воздействиями. Персистирующая рвота

в течение длительного срока после окончания химиотерапии далеко не обязательно носит пси-

хогенный характер, ибо не исключено, что в ее генезе определенное значение имеет депони-

рование метаболитов цитостатиков или функциональные и органические нарушения, вызванные

противоопухолевыми препаратами (нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени,

почек, сосудистые дистонии и т. д.). В этом случае тщательный поиск того, с какими именно

органными нарушениями может быть связана рвота, и направленная терапия выгоднее, чем на-

значение антиэметиков и мероприятия по устранению психогенных факторов.

Не лишены смысла утверждения, что лучший способ сокращения подобных ситуаций у

больных злокачественными новообразованиями заключается в обязательном осуществлении эф-

фективной лекарственной профилактики рвоты, начиная с первого курса цитостатической тера-

пии [Morrow G. et al., 1982].

При фармакологических воздействиях на рвоту у больных диссеминированными формами

злокачественных опухолей необходимо по крайней мере установление основного ее механизма

(периферического или центрального), что позволяет наиболее точно подобрать соответствую-

щее противорвотное средство. Как известно, противорвотным эффектом обладают некоторые

местноанестезирующие вещества, препараты с антигистаминными и холинолитическими свойства-

ми и агенты, влияющие на центральные структуры, участвующие в рвотном рефлексе (барбиту-

раты, седативные средства, нейролептики, транквилизаторы).

Применение местноанестезирующих средств (новокаин, анестезин, альмагель «А») оп-

равдано при рвоте, обусловленной периферическими механизмами, т. е. раздражением интеро-

цепторов желудочно-кишечного тракта, например, при поражении слизистой оболочки желудка

опухолевым процессом, гастрите на почве медикаментозной или иной интоксикации и другими

локальными процессами. Старые прописи типа хлороформной воды, настойки и воды перечной

мяты практически не используются. Локальная анестезия может быть полезна в случае рвоты,

вызванной раздражением глотки ульцерацией или опухолевыми массами.

Эффект применения анестезирующих средств обычно кратковременный и нестойкий. В

этих случаях значительную помощь оказывает назначение холинолитиков, прерывающих поток

патологических импульсов со слизистой оболочки органов пищеварительного тракта по аффе-

рентным волокнам блуждающего нерва в высшие отделы центральной нервной системы. Удовле-

творительный лечебный эффект при «периферической» рвоте наблюдается в результате назначе-

ния препаратов белладонны (настойка, экстракт, комбинированные готовые средства) и ее

алкалоидов — атропина и главным образом гидробромида скополамина (дозы в различных лекар-

ственных формах от 0,00015 до 0,0004 г). По механизму влияния на рвоту от них не отлича-

ются антихолинергические средства с атропиноподобным действием — платифиллин (в дозах до

0,005 г в свечах и внутрь или 1—2 мл 0,2% раствора подкожно) и синтетический препарат

метацин (0,002 г внутрь, 1 мл 0,1% раствора подкожно или внутримышечно). Скополамин среди

алкалоидов белладонны несомненно является самым сильным противорвотным препаратом, что,

вероятнее всего, связано с его свойствами периферического и центрального холинолитика.

Противорвотный эффект скополамина в лекарственных формах для приема внутрь, подкожных

инъекций и суппозиториях не очень продолжителен, но сопровождается обычно седативным и

снотворным действием.

Необходимо иметь в виду, что холинолитические средства в виду их блокирующего дей-

ствия на парасимпатический отдел нервной системы способны вызывать некоторое нарушение

саливации, проявляющееся сухостью в полости рта, повышенной жаждой и нарушением аппетита.

Ослабляя моторику гладкой мускулатуры, холинолитики иногда способствуют нарастанию запо-

ра, задержке мочи, особенно опасной у пожилых больных с гипертрофией предстательной желе-

зы. Снижение объема бронхиальной секреции, повышение вязкости и сгущение мокроты в ряде

случаев затрудняет ее эвакуацию из верхних дыхательных путей и ведет к их обструкции с

риском развития легочной инфекции. Ввиду этого применение атропина, скополамина и синте-

тических холинолитиков у больных с распространенными формами рака легкого, сужением и

обтурацией бронхиального дерева и, особенно, при обтурационной пневмонии рискованно. Ско-

поламин, кроме того, в терапевтических дозах иногда (и чаще всего у больных злокачествен-

ными новообразованиями, страдающих сильными болями) оказывает парадоксальное центральное

действие: вместо седативного эффекта наблюдаются возбуждение и галлюцинаторные явления.

Чувство слабости, утомления, патологическая сонливость или легкая эйфория, частичная ам-

незия обычно сопровождают продолжительное лечение ско-поламином в терапевтических дозах и

не представляют опасности.

Для устранения нежелательных фармакологических эффектов скополамина предложена и

внедрена в практику в отдельных странах за рубежом так называемая трансдермальная тера-

певтическая система (Transdermal Therapeutic System-Scopolamine), принцип которой заклю-

чается в медленном и длительном (до 3 сут) поступлении препарата путем абсорбции через

кожные покровы в кровоток из специальных тонких мембран малого размера, наклеиваемых на

кожу (например, в заушной области). Метод, апробированный при морской болезни и осложне-

ниях химиотерапии метотрексатом, обеспечивает удовлетворительный противорвотный системный

эффект скополамина без большинства характерных для этого алкалоида побочных действий

[Sawicka J., Sallan S., 1977; Shaw et al., 1977].

Противорвотным действием в обычных терапевтических дозах обладают многие антигис-

таминные препараты (димедрол, дипразин или пипольфен, супрастин и др.). Отсутствие корре-

ляции между антигистаминной и антиэметической активностью позволяет объяснить влияние

этих средств на рвоту их холинолитическими свойствами и седативным эффектом. Немаловажно,

что антигистамины и, чаще всего, димедрол при комбинации с другими антиэметиками и в том

числе фенотиазинами способны углубить противорвотный и ослабить токсический эффект.

Наиболее сильные противорвотные средства почти исключительно относятся к группе

фенотиазинов, что не случайно. Среди всех известных антиэметиков только указанные соеди-

нения сочетают антигистаминное, холинолитическое и допаминоблокирующее действие. Основные

фенотиазиновые препараты, используемые для лечения рвоты, перечислены в табл. 6 в порядке

убывающей активности и нарастания токсичности.

Таблица 6.
Противорвотные средства из группы фенотиазинов и способы их применения

Пути введения и дозы

Название препара-

тов

внутрь

ректально (в суппози-

ториях)

внутримышечно

Этаперазин

4—8 мг 3—4 раза в день —

—

Тиэтилперазин

(торекан)

6,5 мг через каждые 6—

8 ч

6,5 мг через каждые

6—8 ч

6,5 мг через каждые 6—8

Метеразин (про-

хлорперазин)

5—10 мг 3—4 раза в

день

до 25 мг 2 раза в

день

—

Трифтазин

1—4 мг 3—4 раза в день

2—4 мг до 3 раз в

день

2 мг каждые 4—6 ч (до

10 мг/сут)

Аминазин

10—25 мг каждые 4—6 ч

25—100 мг каждые 6—8

25—50 мг каждые 6—8 ч

Дипразин (пиполь-

фен)

12,5—25 мг каждые 4—6

12,5—25 мг каждые 4—6 ч

Несмотря на то что из фенотиазинов именно аминазин особенно широко применяется в

онкологической практике для подавления рвоты различного происхождения (опухоли желудочно-

кишечного тракта, карциноматоз брюшины, уремические состояния, лучевые реакции, побочные

действия цитостатиков и гормонов, в частности — эстрогенов), препарат является далеко не

самым активным антиэметиком и вызывает ряд нежелательных выраженных токсических эффектов.

Аминазин, главным образом при внутримышечном введении, часто индуцирует сосудистые

дистонии с понижением артериального давления и в силу нейротропного действия может маски-

ровать (как и наркотические анальгетики) симптоматику в острых хирургических ситуациях,

резко усиливать влияние на ЦНС опиатов и барбитуратов.

Этаперазин, который предпочтительнее других фенотиазиновых антиэметиков у онколо-

гических больных, во много раз активнее аминазина и не обладает столь очевидными токсиче-

скими свойствами. Наблюдающиеся в отдельных случаях и, почти как правило при парентераль-

ном введении этаперазина, умеренные экстрапирамидные расстройства и возбуждение легко

купируются антигистаминными препаратами (димедрол).

В противорвотном действии этаперазину практически не уступает тиэтилперазин (торе-

кан), являющийся вместе с тем более универсальным антиэметиком, так как в отличие от про-

чих фенотиазинов, влияющих в основном на хеморецепторную триггерную зону, препарат еще,

кроме того, непосредственно угнетает рвотный центр. Подобный двойственный механизм дейст-

вия тиэтилперазина обусловливает предупреждение и прекращение у онкологических больных

рвоты разнообразного происхождения: при лучевых реакциях, лечении цитостатиками и опиата-

ми, опухолях желудочно-кишечного тракта, в послеоперационном периоде, при повышении внут-

ричерепного давления, вегетососудистых дистониях на фоне обменных нарушений.

Метеразин и трифтазин занимают промежуточное положение между упомянутыми выше ан-

тиэметиками и в принципе вполне пригодны для использования у больных злокачественными

новообразованиями, но с учетом того, что первый из них нередко вызывает тахикардию и при

длительном лечении — гранулоцитопению, а второй — нейровегетативные расстройства. Дипра-

зин (пипольфен) подавляет рвоту в случае вестибулярных нарушений, но мало действен, когда

последняя связана с другими причинами (введение цитостатиков и др.). В главе VI приведены

.некоторые дополнительные характеристики препарата, ограничивающие его применение вместе

с наркотическими анальгетиками у онкологических больных.

Достаточно выраженное противорвотное действие наблюдается у ряда относительно но-

вых препаратов и хорошо переносимых — метоклопрамида (реглан, церукал, примперан) и ди-

метпрамида, не относящихся к классу фенотиазинов. Противорвотное действие этих препаратов

при лучевых реакциях, диспепсическом синдроме, вызванном цитостатиками, новообразованиях

желудочно-кишечного тракта и других обстоятельствах, складывающихся в онкологической

практике, в общем идентично, за исключением того, что диметпрамид доступен в лекарствен-

ной форме для перорального приема (по 20 мг 3—4 раза в день) и внутримышечных инъекций

(по 1 мл 2% раствора до 3—4 раз в сутки), а метоклопрамид (в разовой дозе 10 мг 3—4 раза

в сутки) — внутрь, внутримышечно и внутривенно (ампулы по 2 мл, содержат 10 мг препара-

та).

В последние несколько лет вследствие многих безуспешных попыток фармакологического

воздействия на неукротимую рвоту при химиотерапии злокачественных опухолей препаратом

цисплатиной наметилась тенденция к применению во много раз более высоких доз метоклопра-

мида, чем обычные (от 1 до 2 мг/кг в виде 15-минутных капельных инфузий на 50 мл изотони-

ческого раствора хлорида натрия). Этот прием в действительности значительно повышает про-

тиворвотное действие метоклопрамида против ожидания без существенного возрастания побоч-

ных эффектов даже при повторном применении процедуры до 5 раз в течение одного дня и сум-

марной дозе препарата 10 мг/кг. По всей видимости, аналогичные результаты достигаются и

при пероральном приеме близких к указанным доз препарата [Garnick M., 1983]. С другой

стороны, появились предложения по использованию противорвотных «коктейлей», содержащих

метоклопрамид [см. сводные данные Mendelsohn J., Green M., 1983].

Требует больших раздумий вопрос о «цене» противорвотного действия таких сильных

антиэметиков-нейролептиков, какими являются галоперидол и дроперидол (экспериментами ус-

тановлено, что галоперидол как антиэметик в 40 раз активнее и действует в 4 раза дольше,

чем аминазин [Tornetta F., 1972]), вследствие широкого спектра воспроизводимых ими нейро-

тропных и в том числе побочных эффектов. В меньшей степени это касается галоперидола,

который в малых дозах (от 0,5 до 1,5 мг до 4 раз в день) внутрь или внутримышечно в 0,5%

растворе сравнительно безопасен в качестве противорвотного средства даже для онкологиче-

ских больных пожилого возраста, так как по крайней мере в отличие от фенотиазинов (амина-

зин) он не снижает артериального давления. Резкое усиление галоперидолом действия опиатов

требует осторожности при использовании препарата в комбинациях с ними (см. главу VI).

Использование дроперидола в качестве противорвотного средства вследствие многообразия его

фармакологических эффектов и неблагоприятного для применения препарата исходного фона у

больных злокачественными новообразованиями (лечение кортикостероидами, преобладание лиц

пожилого возраста с общим атеросклерозом и пр.), скорее нужно считать исключением и обос-

новывать неэффективностью других антиэметиков. Разовые дозы дроперидола во всяком случае

не должны превышать 2,5—5 мг (1—2 мл 0,25% раствора внутримышечно).

Барбитураты в дозах, предназначенных для получения снотворного эффекта, и при су-

ществовании перечисленных сильных антиэметиков еще не потеряли полностью своего значения,

но большей частью применяются как дополнение к ним.

Из седативных и снотворных в качестве адъювантных средств центрального подавления

рвоты применяют в средних терапевтических дозах барбитураты (барбитал, фенобарбитал, бар-

бамил, этаминал-натрий и др.), нитразепам (эуноктин, радедорм), а также бромиды и препа-

раты валерианы (бромизовал). Снотворный препарат хлорбутанол-гидрат (хлорэтон) обладает

комбинированным центральным седативным и местноанестезирующим действием, что дает возмож-

ность использовать его при рвоте различного происхождения (по 0,3—1 г внутрь, в свечах и

микроклизмах).

Транквилизаторы диазепам (седуксен, сибазон), оксазепам (тазепам), элениум, триок-

сазин, мепротан (мепробамат) уменьшают влияние психогенных факторов, понижают возбуди-

мость коры больного мозга и рвотного центра. Опосредованные противорвотные эффекты тран-

квилизаторов, более четко проявляющиеся при условнорефлекторной рвоте, в общем незначи-

тельны.

Установленное совсем недавно противорвотное действие отдельных глюкокортикоидов,

избранных в связи с относительно низкой минералокортикоидной активностью, представляет

интерес в основном для предупреждения побочных реакций на цитостатики и то лишь при ко-

ротких курсах, так как требует назначения чрезмерно больших доз гормональных препаратов —

метилпреднизолона от 125 до 500 (!) мг и дексаметазона до 32 мг в день [Lee В., 1982].

Естественно, что лечение глюкокортикоидами в указанных дозах не может продолжаться больше

1—2 сут и совершенно неприемлемо для хронических состояний, сопровождающихся рвотой у

онкологических больных.

Параллельно появляются небесперспективные предложения об однократном назначении

дексаметазона в более приемлемых дозах (от 4 до 8 мг в сутки внутривенно или внутрь, ино-

гда с продолжением терапии в течение 1—2 дней через каждые 4—6 ч) [Aapro M., Alberts D.,

1981]. Проти

ворвотный эффект дексаметазона в этих дозах приближается к, таковому у ме-

токлопрамида и отчетливо выражен, в частности, при комбинированной химиотерапии рака мо-

лочной железы циклофосфаном с метотрексатом и фторурацилом [Cassileth P., 1983]. Побочные

действия дексаметазона при введении в указанном режиме в течение короткого срока невели-

ки, что открывает определенные возможности использования препарата в экстренных ситуаци-

ях, например для предупреждения тяжелых реакций у больных, подвергающихся паллиативной

химиотерапии цис-платиной по однодневной или пятидневной программе. Высказываются сообра-

жения, что пока еще не выясненный механизм противорвотной активности дексаметазона (пря-

мое или опосредованное по принципу обратной связи с угнетением РЦ) не является препятст-

вием для применения препарата в качестве антиэметика, в том числе в комбинации с прочими

[Gralla H. etal., 1984].

В поисках противорвотных средств, удовлетворяющих онкологическую практику, за ру-

бежом был получен активный ингредиент марихуаны дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК). Пре-

парат и многие его синтетические аналоги (набилон, набитан, левонантродол) оказались

весьма нейротоксичными и вследствие этого не получили большого распространения

[Mendelsohn J. et al., 1983]. Характерно, что ни ТГК и каннабиноиды, ни фенотиазины не

подавляют существенно рвоту, индуцированную у больных злокачественными новообразованиями

введением мустаргена (эмбихин), BCNU (кармустин) и цис-платины [Orr L. et al., 1980].

Изучение новых антиэметиков остается актуальным.

Более перспективным путем усиления противорвотных эффектов у онкологических боль-

ных пока надо считать применение комбинаций существующих антиэметиков и адъювантных

средств. Некоторые теоретические предпосылки и практический опыт свидетельствуют о том,

что синергизм противорвотных эффектов, вплоть до потенцирования, без увеличения токсично-

сти наблюдается при соблюдении следующих условий комбинирования лекарственных препаратов:

а) каждый из компонентов комбинации в отдельности должен обладать собственной противо-

рвотной активностью; б) не иметь противоположно направленных по отношению к другим фарма-

котерапевтических свойств и однонаправленной токсичности; в) в комбинацию целесообразно

включать дополнительные средства, снижающие токсичность составляющих ее фармакологических

агентов; г) в случае одновременного применения с цитостатиками комбинация в целом не

должна отрицательно влиять на их противоопухолевую активность и повышать их токсичность

[GrallaR. etal., 1984].

К этим весьма серьезным требованиям необходимо добавить, что синергические адди-

тивные (суммационные) или в оптимальном варианте потенцирующие противорвотные эффекты

наблюдаются при сочетании антиэметиков с принципиально различным механизмом действия —

антигистаминов, холинолитиков, допаминоблокаторов, седативных или хотя бы отличающихся по

точке приложения в физиологических системах (периферических, влияющих порознь на ХТЗ,

высшие отделы ЦНС и т. д.). С точки зрения перечисленных закономерностей теряют смысл

комбинации, состоящие из нескольких фенотиазинов, сочетания одних антигистаминов или хо-

линолитиков и т. д. Наоборот, целесообразны в онкологической практике некоторые прописи,

в которых используется аддитивное или потенцирующее противорвотное действие ряда перечис-

ленных фармакологических агентов в комбинациях с добавлением нитрата стрихнина, снижающе-

го возбудимость вестибулярного аппарата, и некоторыми дополнительными средствами:

Scopolamini hydrobromici 0,0004
Coffeini natrio-benzoatis 0,3
Chlorobutanoli 0,3
Novocaini 0,02
Massae supposit. q. s. ut. fiat supposit.
D. t. d. № 10
S. По 1 свече на ночь

Novocaini 1,0
Extr. Belladonnae 0,05
Aquae Menthae 150,0
M. f. sol.
D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Scopolamini hydrobromici 0,00015
Atropini sulfurici 0,0002
Phenobarbitali 0,02
Sacchari 0,3
M. f. pulv.
D. t. d. № 10
S. По 1 порошку 2—3 раза в день

Scopolamini hydrobromici 0,0003
Extr. Belladonnae 0,025
Phenobarbitali 0,04
Massae supp. q. s. ut. fiat supposit.
D. t. d. № 10
S. По 1 свече 2—3 раза в день

Scopolamini hydrobromici 0,0003
Strychnini nitrici 0,001
Phenobarbitali 0,03
Coffeini natrio-benzoatis 0,05
Sacchari 0,3
M. f. pulv.
D. t. d. № 10
S. По 1 порошку 2—3 раза в день

Своеобразным «эталоном» для проверки действенности антиэметических лекарственных

сочетаний у больных злокачественными новообразованиями служит эффект при рвоте, индуциро-

ванной лечением цис-платиной. Допустимо считать, что если тяжелая и продолжительная рвота

указанного генеза не предупреждается отдельными средствами, но купируется ими в комбина-

ции, то это служит показателем известной универсальности и высокой эффективности послед-

ней.

Из таких комбинаций заслуживают внимания две, одна из которых, разработанная R.

Lane и соавт. (1982), предусматривает последовательное внутривенное введение 10 мг декса-

метазона, 10 мг метеразина и 50 мг димедрола каждые 4 ч; 20 мг метоклопрамида (реглан,

церукал) и 5 мг седуксена через каждые 2 ч в течение одного дня. Другой, весьма эффектив-

ный режим комбинированной противорвотной терапии состоит во введении путем капельной 15-

минутной внутривенной инфузии метоклопрамида в дозе 2 мг/кг (!) на 50 мл 0,9% раствора

натрия хлорида трижды в течение 1 дня, дексаметазона в дозе 20 мг и димедрола 50 мг одно-

кратно после окончания инъекций метоклопрамида. Если проводится химиотерапия (цис-платина

и др.), дексаметазон и димедрол вводят за 30 мин до ее начала [Tyson L. et al., 1983].

Особняком стоят антиэметические эффекты спленина и пиридоксина, объясняемые их об-

щим дезинтоксикационным действием при злокачественных новообразованиях. Спленин улучшает

антитоксическую функцию печени и, по-видимому, нейтрализует продукты, образующиеся при

нарушении азотистого обмена. Во всяком случае спленин при подкожном или внутримышечном

введении (2 мл ежедневно в течение 10—15 дней) способен уменьшить тошноту и рвоту при

лучевой и цитостатической терапии, в том числе и при симптоматической.

Прерывание рвоты с помощью пиридоксина (2 мл 5% раствора внутримышечно до 3 раз в

день) достигается главным образом у больных с реакцией на облучение. Отчетливое противо-

рвотное действие этого витамина при общей лучевой реакции, очевидно, связано с его уча-

стием в нормализации обмена триптофана, продукты неполного метаболизма которого (ксанту-

реновая кислота) в избытке выделяются при лучевой терапии.

По вполне понятным причинам прием внутрь противорвотных средств часто бывает не-

осуществим или затруднителен. Вот почему следует подчеркнуть, что вместо инъекций, не

всегда удобных, особенно в условиях помощи на дому, возможно также ректальное введение

препаратов в суппозиториях. Для многих антиэметиков применение подобной лекарственной

формы наиболее целесообразно.

Внутривенные инфузии дезинтоксикационных растворов в условиях стационара и назна-

чение лекарственных средств, способствующих улучшению функции печени (см. главу IV), в

борьбе с рвотой имеют сугубо вспомогательное значение.

Неукротимая рвота у онкологических больных приводит к ряду глубоких нарушений,

связанных с обезвоживанием, потерей натрия и хлоридов, что, в частности, весьма характер-

но при непроходимости привратника. Гипонатриемия и гипохлоргидрия резко нарушают общее
состояние больного вплоть до развития гипохлоремической комы. Вследствие резкой дегидра-

тации возникает олигурия или даже анурия. Сдвиги азотного баланса (усиленный распад бел-

ков), сопровождающие этот процесс и обусловленные общим действием опухоли на организм,

усиливая степень уремии, способствуют дальнейшему отягощению состояния. Аналогичный по-

рочный круг возникает, если на эти нарушения (чаще всего при раке поджелудочной железы)

наслаиваются проявления эктопической гиперпродукции антидиуретического гормона, выражаю-

щиеся гипонатриемией с упорной рвотой.

Первыми клиническими признаками гипохлоргидрии и гипонатриемии являются мышечная

слабость и головная боль. При усугублении электролитных нарушений ухудшается сон, резко

нарастает адинамия и апатия. Несмотря на жажду, прием воды вызывает очередной приступ

рвоты. Это состояние может перейти в кому со снижением или отсутствием сухожильных реф-

лексов, .подергиванием мышц и менингеальными симптомами. Характерная сухость языка (с

коричневатым налетом на нем и даже на зубах). Глазные яблоки, склеры и кожа иктеричны.

Возникают гипертермия, выраженная одышка, тахикардия, артериальная гипотензия. Данные

лабораторных исследований указывают на повышение показателя гематокрита, лейкоцитоз с

нейтрофилезом, гипонатриемию, гипокалиемию, гипохлоремию, повышение уровня остаточного

азота (мочевины) крови.

Лечение этого крайне опасного состояния заключается прежде всего в немедленном

вливании в вену 30—40 мл 10% раствора хлорида натрия, затем капельного введения раствора

Рингера или 0,9% раствора хлорида натрия (1000—1500 мл). Одновременно (в другую вену)

вводят 1000—1500 мл 5% раствора глюкозы. При выраженной гипокалиемии на каждый литр жид-

кости добавляют 1—2 г хлорида калия. В целях коррекции метаболического ацидоза показано

введение 400—800 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия [Сметнев А. С, Петрова Л. И.,

1978].

Таким образом, в симптоматическом лечении тошноты и рвоты, помимо попыток устране-

ния их причин и последствий другими способами, лекарственными средствами «первой линии»

надо считать фенотиазины и из них в первую очередь этаперазин. К фармакологическим воз-

действиям «второй линии» можно отнести использование метоклопрамида в сочетании с анти-

гистаминами, парентеральным применением пиридоксина, спленина и при отсутствии противопо-

казаний дексаметазона в дозах 4—8 мг в день. Только в порядке введения в действие резерв-

ного варианта вследствие отмеченных выше побочных эффектов рекомендуется применять холи-

нолитики — атропин и скополамин, в том числе в комбинациях. Дополнительные средства (се-

дативные, транквилизаторы) не противопоказаны на одном из этих этапов.

Необходимо подчеркнуть, что большинство фармакологических эффектов, которыми наря-

ду с противорвотным действием обладают антиэметики, соответствует задачам коррекции дру-

гих патологических синдромов при распространенных формах злокачественных новообразований.

Подобные задачи возникают не столь уж редко.

Одним из таких синдромов, в частности, является патологическая икота. Будучи ре-

зультатом непроизвольных сокращений диафрагмы, нередко изнуряющая больных злокачественны-

ми новообразованиями часами и сутками, икота чаще всего бывает обусловлена уремическим

состоянием, растяжением желудка (стенозы), метастазами в печень, первичными или метаста-

тическими опухолями головного мозга. Причиной икоты может быть непосредственное раздраже-

ние диафрагмы и диафрагмального нерва близлежащими новообразованиями.

Лечебная помощь при патологической икоте состоит прежде всего из ряда простых мер

— так называемой глоточной стимуляции в виде проглатывания нескольких граммов сухого са-

харного песка или небольшой порции (15—20 г) крепкого алкоголя. Иногда помогает натужива-

ние с закрытыми ртом и наружными слуховыми проходами (питье воды с закрытыми слуховыми

содержание .. 5 6 7 8 ..