содержание .. 3 4 5 6 ..

Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях (Гершанович М.П.) - часть 5

ных сборов, а также вкусовые средства (пряности), которые не обладают заметным побочным

(раздражающим) действием. Горечи принимают обычно за 10—15 мин до еды. К вкусовым средст-

вам относят тмин, мяту, имбирь, корицу, гвоздику, ваниль, мускатный орех, различные сорта

перца, а также горчицы. Пряности содержат различные эфирные масла, ароматические кислоты,

тимол, терпены, ментол, изомеры камфоры, алкалоиды и безазотистые вещества горького вкуса

[Кудрин А. Н., 1961]. Как вкусовые средства, употребляются также виноградные вина и пиво.

В винах имеются, помимо алкоголя, кислоты, соли, пахучие вещества, среди которых уксусно-

этиловый эфир, раздражающий нервные окончания слизистой оболочки полости рта и носа. В

пиве содержатся вещества хмеля и возбуждающая аппетит углекислота.

Для коррекции сухости слизистой оболочки полости рта, помимо устранения причин, не

имеющих прямого отношения к нарушениям обмена, рекомендуются смазывания слизистой раство-

ром тетрабората натрия (буры) в глицерине (буры 2,5 г, глицерина 15 г), сосание ломтиков

лимона, кислых леденцов.

Система лечения дрожжевых поражений язвенного и катарального стоматита (мукозита)

как причины анорексии не отличается от рекомендованной для осложнений цитоста-тической

терапии [Гершанович М. Л., 1982].

В лечении кандидозных поражений слизистых оболочек полости рта прежде всего должно

быть использовано назначение противогрибковых антибиотиков — нистатина (не менее 1 000

000 ЕД в сутки за 4—5 приемов внутрь) и лево-рина (500 000 ЕД в 2—3 приема в сутки). Оба

препарата оказывают и контактное действие, в связи с чем целесообразно применять леворин

в специальных защечных таблетках (500 000 ЕД по 4 раза в день) и порошок нистатина (раз-

жевывание таблеток с проглатыванием после длительного — 20-—30 мин — держания во рту).

При кандидозном стоматите локально (смазывания) могут быть применены 1 % водные

растворы красителей-антисептиков: генцианового фиолетового (генциан-виолета), ме-

тиленового фиолетового, метиленового синего и бриллиантового зеленого, 10—15% растворы

буры в глицерине. Показаны полоскания растворами перманганата калия 1:5000 и 2—3%—

гидрокарбоната натрия (питьевой соды). При отсутствии язв (афт) в полости рта допустимо

смазывание слизистой раствором Люголя, разведенным в 2—3 раза дистиллированной водой, или

«йодной водой» (5—10 капель 5% настойки йода на стакан воды). В случаях кандидозного фа-

рингита и эзофагита можно прибегать к даче внутрь раствора Люголя на теплом молоке в со-

отношении 1 :3, измельченных до порошка таблеток леворина или нистатина дробными дозами и

часто (до 8 раз в день с сохранением упомянутых выше суточных доз).

Больным язвенно-некротическим стоматитом применяются полоскания растворами анти-

септиков — риванола (0,1%), фурацилина (1 :5000), перекиси водорода (1—2%) и противовос-

палительных средств — цитраля (25 капель 1% спиртового раствора на 100 мл воды), метилу-

рацила (0,8%), отвара ромашки, шалфея, коры дуба, зверобоя. После отхождения некротиче-

ских масс для стимуляции заживления язв рекомендуются 0,8% раствор метилурацила (длитель-

но держать во рту), витамин В

из ампул, содержащих 200 и 400 мкг препарата, масло обле-

пихи, шиповника, сок каланхоэ (смазывания). Боли, затрудняющие прием пищи, могут быть

облегчены орошением слизистой 2% раствором лидокаина и только язв (с осторожностью ввиду

резорбтив-ного действия препарата) — 1 % раствором дикаина. В некоторых случаях обезболи-

вающее действие оказывает смазывание полости рта 2% раствором димедрола из ампул. Недос-

татком перечисленных методик обезболивания, однако, является анестезия слизистой, ведущая

опять-таки к снижению вкусовых ощущений.

Определенную роль в лечении анорексии играет возбуждение желез слизистой оболочки

желудочно-кишечного тракта. Добиться этого эффекта можно приемом хлористоводородной ки-

слоты или натурального желудочного сока, употреблением в пищу кислых напитков (сухие ви-

на, кисломолочные продукты, квас, кислые соки и сиропы из плодов и ягод), а также кислых

и маринованных овощей, включение которых в рацион можно считать уместным практически всем

онкологическим больным, если нет явных противопоказаний.

На центральные механизмы аппетита воздействуют гормональные препараты. Известно,

что глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.) способны усиливать аппетит путем

влияния на гипоталамус. Однако глюкокортикоиды одновременно значительно повышают катабо-

лизм белков, поэтому непременным условием их применения с указанной целью является содер-

жание в рационе достаточного количества белков и одновременно ограничение количества лег-

ко усвояемых углеводов. По мнению И. А. Кас-сирского и Ю. Л. Милевской (1966), введение

белка при терапии глюкокортикоидами должно составлять 120— 200 г/сут. Больным следует

давать по возможности в больших количествах мясо, творог, овощи, фрукты, соки. При преры-

вистом назначении преднизолона внутрь (что рекомендуется для стимуляции аппетита) в отно-

сительно невысоких дозах (по 25—30 мг через день) можно достичь желаемого эффекта без

явных метаболических нарушений. В случаях выраженного угнетения аппетита целесообразно

использование инсулина в небольших дозах — по 4—6—10 ЕД/сут, что вызывает умеренную ги-

погликемию и соответственно ощущение голода.

Анорексия, вызванная нарушениями в эмоциональной сфере, заставляет предпочесть в

зависимости от клинической картины назначение нейролептических средств или антидепрессан-

тов.

В мероприятиях по коррекции анорексии иногда недооцениваются внешние факторы,

влияющие на прием пищи, и состояние саливации (слизистой оболочки полости рта). Понятное

стремление во что бы то ни стало накормить больного приводит к распространенной ошибке,

когда более чем избыточная порция еды дает обратный результат. Целесообразность подачи

пищи малыми порциями, которые больной оценивает как посильные, не может подвергаться со-

мнению, так же как рекомендации одеваться к приему пищи, переходить в другую комнату (на-

пример, из палаты в столовую).

Применение средств против анорексии требует оценки всей ситуации в целом. Как вид-

но из табл. 4, анорексия может быть обусловлена комплексом факторов, причем некоторые из

них поддаются медикаментозным и иным воздействиям. Так, если в настоящее время нет реаль-

ной возможности ликвидировать опухолевую интоксикацию, то можно смягчить ее последствия

путем мероприятий, способных улучшить антитоксическую функцию печени и компенсировать

нарушения минерального баланса (глюкоза, аминокислоты типа метионина, легалон, липотропи-

не вещества — холин-хлорид, липоевая кислота, липамид, плазмозамещающие и дезинтоксикаци-

онные растворы — полиглюкин, ре-полиглюкин, гемодез, полидез и такие простейшие, как изо-

тонический раствор хлорида натрия, раствор Рингера— Локка и др.). Специальных и тщательно

продуманных мер требует как причина анорексии гиперкальциемия у больных с распространен-

ным опухолевым процессом.

Показаны анаболические гормональные препараты: неробол, нероболил, ретаболил в

обычных или удвоенных терапевтических дозах, также с учетом известных противопоказаний

(рак предстательной железы). Возможно даже использование андрогенов: тестостерона-

пропионата (2 мл 1% раствора в масле через день внутримышечно), метилтестостерона (по 5

мг в таблетках под язык 3 раза в день) и др. Целесообразна витаминотерапия (аскорбиновая

кислота 5% до 3—5 мл/сут внутримышечно, пиридоксин по 2 мл 5% раствора внутримышечно,

витамины группы В внутрь), фитин, глицерофосфат кальция. Наряду с общим стимулирующим и

так называемым адаптогенным эффектом способствуют улучшению аппетита экстракт элеутеро-

кокка (по 2 мл 2 раза в день, внутрь) и настойка жень-ше-ня (по 30 капель 3 раза в день).

Лихорадочная реакция, нередко сопровождающая явления интоксикации, ослабляющая

больного и явно снижающая его аппетит, может быть купирована применением жаропонижающих

средств (см. главу VII).

Инфекционные осложнения опухолевого процесса поддаются лечению антибактериальными

и противогрибковыми препаратами. Положительное влияние на анорексию оказывает регуляция

акта дефекации, поскольку запор, столь характерный для больных с опухолевой кахексией, в

свою очередь приводит к дальнейшему ухудшению аппетита. Наконец, при анализе лекарствен-

ных назначений иногда можно выявить элементы медикаментозной интоксикации, способствующие

снижению аппетита (наркотические анальгетики, барбитураты) или развитию медикаментозного

гастрита (ненаркотические анальгетики и др.). Разнообразие причин, вызывающих анорексию

при распространенных формах злокачественных опухолей, указывает, таким образом, на необ-

ходимость этиопатогенетического и главное комплексного подхода к методам ее коррекции.

Одной из других частых причин истощения онкологических больных являются механиче-

ские нарушения питания и недостаточность абсорбции пищи из желудка и кишечника, т. е.

процессы, преимущественно связанные с опухолевым поражением органов желудочно-кишечного

тракта. Действительно, стенозирование опухолью, особенно экзо-фитной, верхних отделов

пищеварительного тракта (пищевода и кардиальной части желудка) быстро приводит к резкой

кахексии в результате дисфагии. Дисфагия неуклонно нарастает, чему способствует наслоение

воспалительных изменений в области опухолевого поражения, спазм гладкой мускулатуры, что

создает условия для еще большего сужения полого органа, препятствующего прохождению пищи.

Нарушения процесса прохождения пищи могут быть у больных, ранее оперированных по

поводу новообразования средней и нижней трети пищевода и желудка как следствие развития

рубцовых стенозов в области пищеводно-кишечного, пищеводно-желудочного и желудочно-

кишечного анастомозов. Постепенное нарастание дисфагии и истощения вследствие указанных

осложнений, особенно при наличии отдаленных метастазов, может быть клинически расценено

как рецидив опухолевого процесса с пессимистическими выводами относительно перспектив

лечебной помощи.

Повреждения слизистой оболочки глотки и пищевода (лучевой фарингит, эзофагит),

возникающие в результате лучевой терапии опухолей головы и шеи, а также органов грудной

клетки, затрудняют процесс питания ввиду появления выраженной болезненности при прохожде-

нии пищевого комка по пищеводу.

Стоматит, развивающийся как осложнение химиотерапии некоторыми цитостатическими

препаратами (метотрексат, оливомицин), иногда вынуждает больных к полному отказу от пищи

на какой-то, обычно не очень продолжительный срок. Однако при ослабленном состоянии боль-

ного, предшествующем химиотерапии, и такого срока воздержания от еды может быть достаточ-

но для дальнейшего похудания и прогрессирующего ухудшения общего состояния. У некоторых

онкологических больных возможно появление дисфагии и кардиоспазма истерического происхож-

дения, что наблюдается не часто.

Симптоматическая терапия при перечисленных процессах, способствующих развитию ка-

хексии у онкологических больных, должна быть направлена на купирование локальной инфекции

и воспаления, спазма гладкой мускулатуры, заживления неспецифических язвенных изменений

(полость рта, глотки, пищевод), механическое облегчение для прохождения пищи (наложение

гастростомы и желудочно-кишечных анастомозов).

Спазмолитические препараты (атропин, платифиллин, метацин, ганглерон, но-шпа, га-

лидор, баралгин и др.) в обычных дозах дают кратковременный и нестойкий эффект при опухо-

левом поражении пищевода и кардиального отдела желудка, уменьшая сокращение гладкой мус-

кулатуры и тем самым степень стеноза.

В ряде случаев целесообразно при раке пищевода назначать смесь равных частей 90%

этилового спирта и глицерина, которую принимают по одной чайной ложке непосредственно

перед едой. Она способствует уменьшению спазма, отека слизистой оболочки и лучшему прохо-

ждению пищевого комка.

Некоторую пользу может оказать назначение антибиотиков парентерально (пенициллин

со стрептомицином) или внутрь (тетрациклин по 0,2 г 3 раза в день, метациклин по 0,15 г 2

раза в день, ампициллин по 0,25 г 3 раза в день и других обязательно с предварительным

измельчением таблеток до порошка из расчета на локальное воздействие). Поскольку в облас-

ти опухолевого поражения пищевода неизбежно развивается воспалительный процесс, связанный

как с распадом опухоли, так и с застоем на уровне сужения пищевых масс, что сопровождает-

ся болями и повышением температуры тела, антибактериальная терапия может дать определен-

ный эффект. Для уменьшения спазма гладких мышц и местного воздействия на опухоль применя-

ются микстуры по прописям, предложенным Б. С. Виткиным (1969), основным компонентом кото-

рых является колхамин. Длительное применение этих микстур необходимо проводить под кон-

тролем анализов крови.

Наиболее действенной мерой помощи больному в описанной ситуации является оператив-

ное вмешательство, объем которого определяется только на основании данных стационарного

обследования. В комплекс обследования должны входить рентгенологический метод и фиброэзо-

фагогастроскопия. Это прежде всего относится к больным, оперированным ранее по поводу

опухолей пищевода и желудка. Иногда лишь эндоскопическое исследование, сопровождающееся

биопсией, позволяет дифференцировать рубцовый стеноз от рецидива опухоли, что в значи-

тельной степени определяет тактику хирургического лечения.

Сам факт истощения больного при опухоли пищевода или кардиального отдела желудка,

вызывающей явления дисфагии, не может служить поводом для отказа от оперативного вмеша-

тельства, в том числе и радикального. Объем операции зависит от местного распространения

опухоли и наличия или отсутствия отдаленных метастазов. Если же радикальное хирургическое

лечение невыполнимо, то, учитывая обычно медленный темп роста опухолей пищевода и относи-

тельно малую их склонность к генерализации, допустима «симптоматическая операция», обычно

заключающаяся в наложении гастростомы. Это вмешательетво может продлить жизнь на несколь-

ко месяцев и даже на 2—3 года. При опухолях, препятствующих пассажу пищи на уровне выход-

ного отдела желудка, у ряда больных возможно наложение обходного гастроэнтероанастомоза.

Непременным условием подобных вмешательств является относительно кратковременная (по-

скольку операции выполняются обычно по жизненным показаниям), но интенсивная подготовка

больного, заключающаяся в первую очередь в проведении курса парентерального питания (ин-

тралипид, аминозол и другие комплексы, содержащие легко усваивающиеся жиры и аминокисло-

ты), переливании крови, плазмы, массивной витаминотерапии. Перечисленные мероприятия

большей частью устраняют состояние «метаболической иноперабель-ности».

При лучевом эзофагите хороший эффект может дать применение порошка метилурацила

(по 0,5 г 4 раза в день в виде взвеси в 1/2 стакана киселя — маленькими глотками в поло-

жении лежа для более продолжительного контакта слизистой оболочки с лекарством). При этом

наблюдается противовоспалительное действие и достаточно быстрая репарация поврежденной

слизистой оболочки; соответственно уменьшается боль, препятствующая нормальному приему

пищи. Болезненная регургитация, вызывающая чувство жжения в дистальных отделах пищевода,

лучше всего устраняется назначением антацидных препаратов — альмагеля, питьевой соды.

Поражения слизистой оболочки ротоглотки и пищевода, вызванные применением цитоста-

тиков, обратимы и купируются в течение 7—10 дней при условии применения тех же упомянутых

выше средств, что и в лечении других видов стоматита и эзофагита. Изъязвления слизистой

оболочки полости рта как проявление тяжкого осложнения химиотерапии — агранулоцитоза,

требуют интенсивной комплексной терапии [подробнее см. Гершанович М. Л., 1982]. Исходя из

этого при развитии стоматита в процессе химиотерапии необходимо срочное исследование кро-

ви. Редко при развитии язвенного стоматита требуется питание парентерально или через но-

совой зонд.

Нарушение абсорбции пищи из желудочно-кишечного тракта служит следующей немаловаж-

ной, хотя и относительно редкой, причиной, способствующей истощению онкологических боль-

ных. Оно является следствием опухолевого поражения слизистой оболочки желудка, резких

нарушений функций печени при ее множественном метастатическом поражении (в подобных слу-

чаях нарушение абсорбции сочетается с выраженными проявлениями опухолевой интоксикации),

ферментативной недостаточности в результате снижения экскреторной деятельности поджелу-

дочной железы, поражений тонкого кишечника опухолевым процессом (преимущественно при зло-

качественных лимфомах), амилоидоза, лучевых повреждений тонкого кишечника. Нарушение аб-

сорбции пищи развивается и как следствие экстирпации желудка или обширной резекции тонкой

кишки. Больным с этой патологией реальную помощь может принести назначение хлористоводо-

родной кислоты или желудочного сока, ферментных препаратов (холензим, панкреатин, панзи-

норм и др.), желчегонных (при отсутствии механической желтухи) и главным образом средств

заместительной терапии, содержащих желчь и желчные кислоты (дегидрохолевая кислота, алло-

хол, холецин). Нарушения усвоения пищи, связанные с поражениями печени, являются показа-

нием к применению перечисленных выше липотропных и дезинтоксикационных средств и витами-

нов.

В генезе кахексии у онкологических больных и в первую очередь при распространенной

опухоли весьма существенное значение имеют общие метаболические нарушения. С клинических

позиций механизмы этих нарушений пока остаются мало изученными, хотя не подлежит сомне-

нию, что злокачественное новообразование способно оказывать системное действие на орга-

низм. Не столь редко небольшая опухоль, локализующаяся вне пищеварительного тракта, без

определенных метастазов вызывает прогрессирующее похудание больного, причем даже при от-

сутствии нарушений аппетита. Нарушения метаболизма далеко не всегда возникают как опосре-

дованный через анорексию и недостаточность питания результат наличия злокачественной опу-

холи и ее осложнений. Имеют место, по-видимому, более прямые «связи» новообразования и

организма, лежащие в основе сдвигов обмена.

В самом общем виде эти сдвиги заключаются прежде всего в катаболическом эффекте

вырабатываемых опухолью фармакологически активных продуктов и, в частности, эктопических

гормонов, гормоноподобных и негормональных субстанций, полипептидная структура которых

установлена пока только в эксперименте. Очевидно также, что злокачественные опухоли спо-

собны продуцировать и нормальные метаболиты, но в таком избыточном количестве, которое

приводит к серьезным сдвигам обмена.

До последнего времени обсуждается возможность «энергетического паразитизма» опухо-

ли в организме с конкурентным поглощением веществ., необходимых для поддержания его мета-

болического гомеостаза. Чисто умозрительный характер носят предположения о связи кахексии

у раковых больных с иммунологическими реакциями, выдвинутые на том основании, что при

диссеминированных формах злокачественных новообразований в большинстве случаев резко за-

торможены реакции на различные антигены fOhnu-ma Т., 1982].

Механизмы воздействия опухоли на азотистый и углеводный обмен подробно описаны В.

С. Шапотом (1975). Отмечая, что онкологические больные с относительно небольшими опухоля-

ми могут погибать при явлениях дистрофии и дисфункции жизненно важных органов, рас-

стройств регуляции основного обмена и эндокринных нарушений, автор приходит к заключению,

что эти изменения все же следует рассматривать как неспецифические, поскольку они могут

наблюдаться и при других патологических состояниях. Тем не менее, с его точки зрения, при

злокачественных новообразованиях обменные нарушения связаны с наличием опухоли, которая

вследствие присущих ей особенностей обмена, т. е. усиленного потребления азота и глюкозы,

является как бы их ловушкой. Автор приводит также данные о нарушении азотистого равнове-

сия у онкологических больных в терминальной стадии.

Раковые клетки усиленно потребляют азот тканей, в результате чего наступает умень-

шение содержания азота в мышцах, миокарде, коже. В экспериментальных условиях В. С. Шапот

показал, что отрицательный азотистый баланс у животных с новообразованиями возникает не

только в связи с недостаточным поступлением азота с пищей, но и в результате распада мы-

шечных белков, причем опухоль использует продукты дезинтеграции тканей в качестве пласти-

ческого материала для своего роста.

Не исключено также, что опухоль успешно конкурирует с нормальными тканями за азот,

поступающий с пищей. Исходя из этого, в рациональную диету онкологических больных необхо-

димо вводить значительное количество свободных аминокислот, углеводов и жиров. Уменьшение

количества пищевых белков не только не препятствует росту опухоли, но, наоборот, стимули-

рует его и в то же время способствует прогрессирующему истощению.

Катаболические эффекты возрастают в результате часто наблюдающейся при злокачест-

венных новообразованиях гиперфункции коры надпъчечников, обусловленной хронической стрес-

сорной реакцией на опухоль и неизбежно сопровождающейся повышением уровня эндогенных глю-

кокортикоидов с усиленным расходованием аминокислот на синтез глюкозы (глюконеогенез). По

мнению B.C.Шапота, предотвратить это явление, во всяком случае в условиях эксперимента,

возможно лишь созданием гипергликемии.

Клинически усиление потребления опухолью глюкозы может реализоваться, в частности,

снижением концентрации сахара в крови и исчезновением глюкозурии у больных сахарным диа-

бетом после заболевания раком.

Е. М. Дедкова и соавт. (1977) указывают, что «радостный показатель» — нормализация

уровня глюкозы в крови у больных раком, развившемся на фоне сахарного диабета, служит

плохим прогностическим признаком. Авторы замечают, что в таких условиях диабет не компен-

сируется, но усугубляется, поскольку к ранее существовавшей органической неполноценности

инсулярного аппарата присоединяется его функциональная недостаточность вследствие опухо-

левого процесса.

У больных, не страдавших раньше сахарным диабетом, по мере роста новообразования

иногда развивается гипогликемический синдром. Течение его бывает медленным и постепенным

или же острым, с гипогликемическими кризами. Этот синдром не всегда привлекает внимание

врачей, так как обычно выявляется на фоне значительного распространения опухоли при нали-

чии разнообразной и достаточно яркой другой симптоматики. При медленно нарастающей гипог-

ликемии наблюдаются прогрессирующая слабость, головокружение, сердцебиение, различные

психические расстройства. Эти явления постепенно нарастают и могут в конце концов перейти

в гипогликемическую кому, которую В. М. Дильман (1975) считает одной из частых причин

смертельного исхода больных с распространенным опухолевым процессом.

Известно, что паранеопластическая гипогликемия чаще наблюдается при гепатоме или

забрюшинной фибросаркоме, однако гипогликемические состояния в принципе не исключены при

всех формах злокачественных опухолей, в том числе при раке органов желудочно-кишечного

тракта, легкого, гениталий, щитовидной железы, феохромоцитомах. Примечательно, что почти

90% новообразований, индуцирующих гипогликемическое состояние, расположены в забрюшинном

пространстве или печени [Costa G., 1973].

Следует упомянуть и о других толкованиях причин развития гипогликемии при распро-

страненном опухолевом процессе. К ним относится мнение о том, что новообразования выраба-

тывают одно или несколько веществ, способных повысить периферическую утилизацию глюкозы.

Приведенная точка зрения основана исключительно на экспериментальных работах, что позво-

ляет предполагать связь гипоглике-мических эффектов с продуктами метаболизма опухоли типа

триптофана и близких к нему веществ. Независимо от того, насколько значим этот механизм

паранеопластиче-ской гипогликемии, корригирование последней представляется очень важным

компонентом симптоматической терапии. Как считает В. С. Шапот (1975), настало время пере-

стать бояться вводить онкологическим больным большие количества глюкозы. Умеренная ги-

пергликемия не только не стимулирует опухолевый рост, но заметно сдерживает его и тормо-

зит процесс диссеминации опухолевых клеток.

Предоперационная подготовка истощенных больных парентеральным введением больших

количеств глюкозы в сочетании с витаминами и коррекцией электролитного баланса благотвор-

но сказывается на противоопухолевой резистентности организма и, возможно, предупреждает

иммунодепрессию. Подобная точка зрения дает основание применять парентеральную терапию

гипертоническими растворами глюкозы в сочетании с белковыми гидролизатами и в целях сим-

птоматической терапии больных с распространенным опухолевым процессом, разумеется, в ус-

ловиях стационара.

По В. С. Шапоту, имеется еще один теоретически возможный путь нормализации метабо-

лических нарушений при злокачественных новообразованиях. Учитывая факт разрушения адени-

ловой кислоты в результате накопления в печени перекисей ненасыщенных жирных кислот,

предполагается на основании экспериментальных данных рекомендовать введение аденозин-З'-

фосфата, структурного аналога естественного метаболита аденозиндифосфата.

Выше уже упоминалось о значении в развитии анорексии продукции некоторыми опухоля-

ми эктопических гормонов, не свойственных нормальной исходной ткани. Системные эффекты

этого процесса включают более широкий круг метаболических нарушений у онкологических

больных. Известно о выработке новообразованиями кортикотропина (преимущественно мелкокле-

точный рак легкого, рак поджелудочной железы, тимомы и карциноиды, феохромоцитома, пара-

ганглиомы, ганглиомы; реже — злокачественные опухоли щитовидной железы, коры надпочечни-

ка, печени, предстательной железы, яичника, молочной железы, пищевода). Эктопический го-

надотропин (ЭГ) продуцируется гепатомой, медиастинальными тератомами, карциномой легкого

в различных морфологических вариантах, антидиуретический гормон (АДГ) — в основном опухо-

лью легкого и поджелудочной железы.

В табл. 4 приведены опухоли, вырабатывающие паратироидный (ПТГ) и тиростимулирую-

щий (ТСГ) гормоны. Источником эктопического инсулина (ЭИ) могут быть злокачественный кар-

циноид бронха и липосаркома.

Из перечисленных гормонов тиреоидин, кортикотропин и ТСГ наиболее существенно ак-

тивируют катаболические процессы как один из пусковых механизмов кахексии при распростра-

ненных формах злокачественных опухолей. А. И. Гнатышак (1975) полагает даже, что состоя-

ние, определяемое термином «опухолевая интоксикация» в определенной мере обусловлено,

именно .паранеопластическими гормональными синдромами.

Уточнение зависимости тех или иных симптомов опухолевой интоксикации от выброса

определенных эктопических гормонов вызывает большие сложности. Они усугубляются наслоени-

ем общей клинической картины распространенного опухолевого процесса со всеми возможными

ее вариантами, пестротой симптоматики выброса биологически активных веществ, а также тем,

что ряд новообразований (карциномы легкого, поджелудочной железы, печени и др.) способны

продуцировать одновременно до 3—4 эктопических гормонов.

Углубленный анализ проявлений интоксикации, открывающий некоторые дополнительные

возможности симптоматической терапии, все же осуществим при ознакомлении с типами наруше-

ний метаболизма, характерными для действия того или иного эктопического гормона.

При секреции опухолью кортикотропина наблюдаются симптомы гиперадренокортицизма

вплоть до развития синдрома Иценко-Кушинга с повышением содержания в плазме кортизола и

17-гидрокортикостероидов и (или) 17-кетостероидов в моче. ЭГ вызывает повышение выделения

гонадотропинов с мочой, не подавляемое к тому же эстрогенами или андрогенами. У мужчин

отмечается гинекомастия.

Выраженные нарушения метаболизма отмечаются в результате образования опухолями

АДГ: задержка воды, гипонатриемия (деконцентрация за счет разведения плазмы). При сниже-

нии уровня натрия в плазме за пределы 135 ммоль/л развивается неврологический синдром

(слабость, расстройства координации, спутанность сознания, тошнота, рвота). Выраженная

гипонатриемия (содержание натрия в плазме 100—115 ммоль/л) — показание к срочным лечебным

мероприятиям: медленному внутривенному введению гипертонического (10%) раствора хлорида

натрия (10—20 мл), ограничению воды.

Ведущей патологией в ПТГ-синдроме является гиперкальциемия, сопровождающаяся за-

торможенностью, слабостью, рвотой, характерными изменениями ЭКГ, нарушениями ритма серд-

ца.

Однако в большинстве случаев гиперкальциемия наблюдается не только в связи с избы-

точной секрецией ПТГ.

Ввиду тяжести этого синдрома, непосредственно угрожающего жизни, на принципах его

диагностики и терапии следует остановиться подробнее.

Гиперкальциемический синдром является одним из самых частых и практически всегда

требующих коррекции нарушений обмена у больных с распространенными формами злокачествен-

ных новообразований. Синдром отнюдь не обязательно, но большей частью сопряжен с наличием

костных метастазов. Около 50% всех наблюдающихся случаев гиперкальциемии среди больных

солидными опухолями приходится на рак молочной железы. Остальные распределяются по ново-

образованиям других локализаций (рак легкого, главным образом эпидермоидный и крупнокле-

точный, гипернефрома, реже — рак щитовидной железы, яичников, толстой кишки, шейки матки

и др.). Первое место по частоте сопутствующей гиперкальциемии из гемобластозов занимает

миеломная болезнь. Гиперкальциемия встречается также у больных нелимфогранулематозными

лимфомами и острым лимфобластным лейкозом.

В основе возникновения гиперкальциемии лежат несколько механизмов: резорбция кос-

тей с выбросом кальция в результате прямого поражения остеолитическими метастазами, про-

дукция опухолями эктопического паратироидного гормона (ЭПТГ), подобных витамину D веществ

(фитостеролов) и простагландинов типа Е, активирующих деятельность остеокластов. Принци-

пиально для всех перечисленных новообразований характерна возможность участия в развитии

гиперкальциемии различных механизмов. Например, при метастазах рака молочной железы и

миеломе наибольшее значение, по-видимому, имеет непосредственная инвазия костей и повыше-

ние уровня простагландинов. Образование ЭПТГ более характерно для рака легкого, гипернеф-

ромы и прочих упомянутых выше солидных опухолей. Необходимо учитывать, что сами по себе

могут вызывать, провоцировать гиперкальциемию или ухудшать ее течение первичный гиперпа-

ратиреоидизм (аденомы паращитовидных желез), тиреотоксикоз, заболевания почек, протекаю-

щие с их недостаточностью (вторичный гиперпаратиреоидизм), переломы костей (в том числе

патологические) и более всего — длительная иммобилизация, в частности, обусловленная ком-

прессионным спинальный синдромом. Явно повышают уровень кальция в крови отдельные лекар-

ства: витамин D, мочегонные препараты из -группы бензотиадиазина (дихлотиазид или гипо-

тиазид, цикломе-тиазид), применяющийся в качестве антацидного и кало-формирующего средст-

ва кальция карбонат, а также стимулятор лейкопоэза — лития карбонат [Fields et al.,

1982].

Гиперкальциемия, очевидно, редко является прямым следствием лекарственного лечения

злокачественных опухолей. До сих пор роль андрогенов и эстрогенов, как фармакологических

агентов, непосредственно вызывающих у больных диссеминированными формами рака молочной

железы гиперкальциемию, представлялась бесспорной. В настоящее время, однако, приводятся

обоснованные доводы в пользу того, что последняя носит вторичный характер и возникает в

результате обезвоживания при рвоте и анорексии, осложняющих лечение этими гормонами.

Таблица 5.
Клинические признаки гиперкальциемического синдрома у больных со злокачественными

новообразованиями

Системный (органный) ха-

рактер нарушения

Клинические признаки

Нарушения со стороны

психоэмоциональной

сферы и неврологиче-

ские расстройства

Слабость, адинамия, беспокойство, заторможенность эмоциональных

проявлений; депрессия, симптоматика по параноидно-

галлюцинаторному типу; атаксия, гемианопсия, ступор, кома; пони-

жение тонуса скелетной мускулатуры (вплоть до псевдопаралитиче-

ских расстройств)

Диспепсические нару-

шения

Тошнота, анорексия, рвота, запоры, атония желудочно-кишечного

тракта; метеоризм, кишечные колики; язвы желудка, панкреатит

Расстройства мочевы-

Полиурия, жажда (полидипсия), эксикоз; гиперкальциурия, нефроли-

де-лительной системы тиаз (нефрокальциноз), почечные колики (конкременты), почечная

недостаточность

Сердечно-сосудистые

нарушения

Тахикардия, гипер- или гипотония; нарушения сердечного ритма

(экстрасистолия); повышение чувствительности к сердечным глико-

зидам (появление признаков дигитализации на ЭКГ при обычных или

привычных дозировках препаратов); изменения ЭКГ; укорочение ин-

тервала Q—Т, снижение сегмента ST, расширение зубца T, желудоч-

ковые экстрасистолы

Клиника гиперкальциемического синдрома довольно вариабельна, но складывается из

признаков поражения всего нескольких систем: почек, кишечника, центральной нервной и сер-

дечно-сосудистой. Симптомы гиперкальциемии в развернутом виде приведены в табл. 5.

При начальных и стертых формах наблюдаются далеко не все из них. Однако, почти как

правило, на фоне повышения концентрации кальция в плазме лишь на 10—20% от верхней грани-

цы нормы (2,62 ммоль/л или 9—11 г%) возникают довольно своеобразные расстройства. Наруше-

ния концентрационной способности почек проявляются сначала никтурией, затем полиурией и

повышенной жаждой. Отмечается заторможенность психических реакций, понижение аппетита,

мышечная слабость. Вследствие понижения тонуса гладкой мускулатуры кишечника возникают

тошнота, рвота, запоры, доходящие в тяжелых случаях до явлений паралитического илеуса со

вздутием живота и резкими болями. Изменения ЭКГ наблюдаются довольно рано и при сравни-

тельно небольшой гиперкальциемии в виде укорочения интервала Q—Т. При высокой кальциемии

(более 16 мг%) видимое удлинение Q—Т связано с расширением зубца Т. Показателем выражен-

ных нарушений в сердечной мышце служит преимущественно не расширение зубца Т, а появление

«аркообразной» конфигурации его и сегмента S—T.

Хотя симптоматику осложнения всегда приходится дифференцировать от другой патоло-

гии (различные виды метаболической комы, метастазы опухоли в мозг, медикаментозная инток-

сикация, психозы, сепсис и т. д.), исследование крови на содержание кальция обычно позво-

ляет с уверенностью подтвердить или отвергнуть гиперкальциемический генез синдрома. В

тяжелых случаях уровень кальция в плазме достигает 5 ммоль/л. Увеличение содержания каль-

ция на 10% от верхней границы нормы или более того — от исходного повышенного уровня за-

ставляет начинать лечебные мероприятия, которые должны проводиться по таким направлениям,

как сокращение поступления кальция в организм извне (пищевые продукты, лекарственные

средства), увеличение его секреции с мочой и попыток уменьшения резорбции из костей.

Интенсивность корригирующих мероприятий при гипер-кальциемическом синдроме необхо-

димо соотносить с концентрацией кальция в плазме и ориентироваться на ее динамику (Белко-

восвязанный и ионизированный кальций содержится в плазме и сыворотке примерно в равных

пропорциях. В происхождении гиперкальциемического синдрома имеет значение повышение кон-

центрации ионизированного кальция, но так как определение его в крови сопряжено с больши-

ми техническими трудностями, на практике обычно пользуются показателями общего содержания

кальция.).

При уровне кальция в крови, не превышающем 10—15% от верхней границы нормы (менее

12 мг%), достаточно исключение из пищевого рациона продуктов, богатых кальцием (молоко,

творог, масло, сыр и др.), витамином D (яичный желток, печень трески, сельдь, рыбий жир и

др.), увеличения питьевого режима до 3 л в сутки, иногда с форсированием диуреза фуросе-

мидом или этакриновой кислотой (урегитом), но не гипотиазидом и подобными ему мочегонны-

ми. Если эти простые меры не приводят к исчезновению клинических и лабораторных признаков

гиперкальциемии, а также при дальнейшем прогрессировании последней (не выше 14 мг%), ста-

новятся необходимыми внутривенные капельные инфузии изотонического раствора хлорида на-

трия — до 2—3 л в сутки. Существуют предложения использовать при нерезко выраженном ги-

перкальциемическом синдроме ингибиторы синтеза простагландинов индометацин (метиндол) и

аспирин [Roof В. et al., 1982]. Дозы ацетилсалициловой кислоты, влияющие на кальциемию,

однако, весьма высоки, а индометацин в обычных терапевтических дозах оказывает сравни-

тельно небольшой и временный эффект.

При гиперкальциемических состояниях средней тяжести, повышении уровня кальция в

сыворотке сверх 3,5 ммоль/л или отсутствии эффекта от предыдущих мероприятий в течение

24—72 ч наряду с внутривенным введением больших количеств изотонического раствора хлорида

натрия и 5% раствора глюкозы (от 3 до 5 л/сут) и форсированием диуреза (80—100 мг фуросе-

мида через каждые 2—4 ч несколько раз) в качестве крайне необходимой меры назначают глю-

кокортикоиды: преднизолон — внутрь по 60—80 мг/сут, триамцинолон — от 48 до 60 мг/сут,

дексаметазон — не менее 3 мг/сут. В целях получения быстрого эффекта предпочтительно на-

чинать лечение с внутривенного (медленного) или внутримышечного введения растворимых пре-

паратов преднизолона или дексаметазона (натриевая соль 21-фосфата) в дозах, уменьшенных

по отношению к указанным на 20%. Допустимы также внутривенные капельные инфузии эквива-

лентных количеств гидрокортизона (240— 320 мг/сут) на изотоническом растворе хлорида на-

трия или внутримышечные инъекции суспензии кортизона (250— 35.0 мг/сут).

При гиперкальциемической коме возможно только парентеральное введение преднизоло-

на, дексаметазона, гидрокортизона или кортизона (адрезона).

Быстрое снижение концентрации кальция в плазме в ответ на глюкокортикоидную тера-

пию наблюдается у 60—70% больных, а у остальных оно происходит очень медленно и становит-

ся отчетливым обычно спустя 1—2 нед. Поэтому желательно использовать возможности кортико-
сте-роидной терапии как можно раньше при установленном гиперкальциемическом генезе сим-

птоматики, тем более что глюкокортикоиды все равно входят в большинство схем химиогормо-

нотерапии распространенных форм злокачественных новообразований, в том числе и рака мо-

лочной железы. Соответственно снижению концентрации кальция в крови дозы кортикостероидов

уменьшают вплоть до полной отмены, если продолжение лечения не диктуется другими сообра-

жениями. Механизмы снижения уровня кальция в крови глюкокортикоидами не вполне ясны. Счи-

тается, что этот эффект может быть связан: а) с прямым влиянием их на опухоль, продуци-

рующую высвобождающие кальций агенты, б) с повышением экскреции кальция из желудочно-

кишечного тракта.

При угрожающем жизни гиперкальциемическом синдроме приходится прибегать в качестве

чрезвычайной меры к применению больших доз преднизолона (100 мг/сут независимо от способа

введения) или других глюкокортикоидов, капельным внутривенным инфузиям митрамицина в 5%

растворе глюкозы, в дозе 0,025 мг/кг один — два раза в неделю. Последний препарат являет-

ся по основным свойствам противоопухолевым антибиотиком, но обладает способностью снижать

уровень гиперкальциемии, очевидно, путем прямого влияния на костную ткань (остеокласты) и

блокирования процесса высвобождения кальция из метастатических очагов. Выраженное сниже-

ние концентрации кальция в крови в отличие от эффекта кортикостероидов наблюдается в пре-

делах 24—48 ч после введения митрамицина в дозе, составляющей примерно 1/2 от той, кото-

рую применяют ежедневно или через день до 8—10 раз при лечении диссеминированных форм

эмбрионального рака яичка. Митрамицин в столь сниженной дозе практически не проявляет

обычной для него токсичности. На ранних этапах изучения противоопухолевых препаратов было

замечено, что гиперкальциемию у больных раком молочной железы, индуцированную гормональ-

ным лечением, ослабляет метотрексат [Neving H., Hall Т., 1961] ив других случаях — акти-

номицин D в малых дозах [Gordan G. et al., 1973]. Эти наблюдения остались в категории

случайных, а метод терапии гиперкальциемического синдрома метотрексатом и актиномицином D

не получил дальнейшего развития и до сих пор в практике не используется.

Судя по некоторым сообщениям, небезосновательны рекомендации по купированию гипер-

кальциемии внутривенными инфузиями водных растворов сульфата натрия (38,9 г/л
Na

·10H

O) или изотонического фосфатного буфера, содержащего 11,5 г/л Na

HPO

и 2,6 г/л

КН

РО

. Очень медленное введение (за 8—9 ч) 2—3 л раствора сульфата натрия, повторенное

на следующий день, как описывается в работе Z. Chakmakojan и J. Bethune (1966), значи-

тельно увеличивает экскрецию образовавшихся комплексных соединений кальция и в результате

снижает его содержание в плазме.

Лечебный эффект капельных внутривенных инфузий 1 л фосфатного буфера (рН 7,4) за

6—8 ч у больных с тяжелой гиперкальциемией, видимо, не компенсирует риска осложнения в

виде внекостной преципитации и депонирования кальция фосфата в почках, мягких тканях и

последствий резкого перепада содержания кальция в крови. В качестве компромисса поэтому

предлагается давать по 1—3 г в день кислого фосфата натрия внутрь, что способствует аб-

сорбции избытка кальция из кишечника [Fields A., Josse R. et al., 1982].

Примерно у 80—85% больных с гиперкальциемией удается справиться относительно про-

стыми мероприятиями — пищевыми ограничениями, гидратацией с введением растворов хлорида

натрия и форсированным диурезом, назначением кортикостероидов, не прибегая к цитостатикам

или другим «чрезвычайным» средствам. Тем не менее резистентность части больных ко всем

упомянутым выше способам симптоматического воздействия на повышенное содержание кальция в

крови и всегда трудно предсказуемый жизненный риск выраженной гиперкальциемии заставляет

крайне внимательно отнестись к предложениям и практике лечения ее препаратом гипокальцие-

мического гормона — кальцитонином (тиреокальцитонином). Этот гормон полипептидной струк-

туры, открытый всего лишь около 20 лет назад, восстанавливает костный гомеостаз и снижает

гиперкальциемию путем нормализующего влияния на физиологические механизмы кальциевого

обмена. Имеющиеся, хотя и еще труднодоступные для широкого медицинского применения препа-

раты кальцитонина — «лососевого» (каль-цитонин-сандоз), «свиного» (кальцимар) и человече-

ского (сибакальцин), полученные теперь синтетическим путем, при парентеральном введении

блокируют пролиферацию остеокластов и остеоцитов, стимулируя одновременно деятельность

остеобластов и экскрецию кальция почками, Результат подобного сочетанного действия каль-

цитонина заключается в прямом подавлении выброса кальция из костей с прекращением их ре-

зорбции и восстановлением структуры, быстром снижении уровня ионизированного кальция в

крови вплоть до полной его нормализации.

Препарат лососевого кальцитонина, отличающийся большей активностью и продолжитель-

ностью действия по сравнению с остальными, в экстренных ситуациях при резко выраженной

гиперкальциемии больным злокачественными новообразованиями вводится в первые дни внутри-

венно капельно на изотоническом растворе хлорида натрия (500 мл) в дозе 5—10 ЕД/кг массы

тела (0,05—0,1 мл из ампул, содержащих 100 ЕД в 1 мл) за 3—6 ч. Однократное введение дает

возможность сразу снизить содержание концентрации кальция в плазме на 0,25—0,75 ммоль/л

[Nagel G., Nagel J., 1979]. В последующем, если необходимо, переходят на подкожные или

внутримышечные инъекции (в среднем по 100 ЕД один раз в день) до регистрации нормального

уровня кальция в крови и исчезновения клинических симптомов. Подкожным и внутримышечным

содержание .. 3 4 5 6 ..