|
|
|
содержание .. 7 8 9 10 ..
Ãëàâà 5
этих параметров по сравнению с высокоосмолярными контрастными веще
ствами [11].
Однако в обеих ситуациях с прямым введением контрастного вещест
ва - при вентрикулографии и прямой коронарографии - хотя и наблюда
ются изменения гемодинамики, они все же редко приводят к каким либо
последствиям.
Поскольку вазодилятационные свойства контрастного вещества тесно
связаны с осмолярностью, ожидалось, что внедрение в клиническую прак
тику неионных изоосмолярных контрастных веществ уменьшит это побоч
ное действие еще значительнее.
Действительно, эксперименты на животных показали уменьшение вазо
дилятационных свойств неионного димера иотролана [18], а ранние клини
ческие исследования подтвердили уменьшение чувства тепла (жара) после
введения неионного димера иодиксанола по сравнению с другими контра
стными веществами [19].
Однако вазодилятационное действие контрастного вещества не полно
стью зависит от осмолярности, а является следствием многофакторного
феномена [20].
Было предложено несколько механизмов, объясняющих вазодилятаци
онное действие контрастного вещества.
Первый - гипотензивный ответ на контрастные вещества происходит
из за их очень высокой осмолярности. Однако, например, хлорид натрия
[21], глюкоза и мочевина вызывают похожую гипотензию [22, 23].
Второй - выброс калия клетками красной крови может быть ответствен
ным за наблюдаемую гипотензию, поскольку калий, как было показано,
уменьшает сосудистое сопротивление [23].
Третий - вазодилятация, вызываемая контрастным веществом, не очень
проявляется при спинальной анестезии или химической блокаде автомати
ческой нервной системы, указывая на прямое действие введенного контра
стного вещества на стенку сосуда [21].
Однако ни один из механизмов, приведенных выше, не может быть осно
ванием для удовлетворительного объяснения вазодилятации, вызываемой
контрастными веществами [4].
Ускорение периферического кровотока и клинически проявляющееся
ощущение тепла, наблюдаемые после инъекции изоосмолярных контраст
ных веществ свидетельствуют о том, что их нельзя считать гемодинамиче
ски инертными [2].
При интраартериальном введении все высокоосмолярные и низкоосмо
лярные контрастные вещества обеспечивают одинаковую контрастность
артериальных сосудов. Высокоосмолярные контрастные вещества забира
ют больше воды из стенок капилляров и венул, и поэтому можно было бы
ожидать меньшей концентрации йода в венозном русле по сравнению
с тем, когда используются низкоосмолярные контрастные вещества [5].
Такие различия уже описаны. Однако не ясно, имеют ли они клиническое
значение [24].
138
Âëèÿíèå êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ñîñóäîâ, ìîçãà, ëåãêèõ è ùèòîâèäíîé æåëåçû
Если контрастное вещество вводится внутривенно для дигитальной суб
тракционной ангиографии или для КТ - его разбавление в крови будет боль
ше при использовании высокоосмолярного контрастного вещества [5].
Kormano [25] показал чуть большее усиление плотности аорты при исполь
зовании иопамидола по сравнению с некоторыми высокоосмолярными
контрастными веществами. Однако другие авторы полагают, что различия
контрастирования при сравнении результатов у отдельных индивидуумов и
так могут быть существенными. Поэтому такие минимальные различия
в фармакокинетике различных уроангиографических контрастных веществ
не имеют диагностического значения [5].
Несмотря на изоосмолярность иодиксанола после его введения, сначала
наблюдается небольшое первоначальное уменьшение скорости кровотока,
а затем ее увеличение, длящееся около двух минут с пиком в пределах 30 се
кунд после инъекции [2]. В то же время увеличение скорости кровотока по
сле введения иодиксанола было значительно меньшим, чем после введения
в кровеносное русло неионных мономеров [2, 26].
Неионный димер иотролан также вызывает существенно большее изна
чальное снижение скорости кровотока, чем ионное контрастное вещество
диатризоат меглюмина [18]. По другим данным существенного различия
в замедлении кровотока, вызванного введением иодиксанола или иопро
мида при температуре 37°С вопреки различиям их вязкости, не наблюдает
ся [26].
Вообще следует иметь в виду, что кратковременное замедление скорости
кровотока по бедренной артерии сразу после инъекции, наблюдаемое при
внутриартериальном введении как неионных мономеров, так и неионных ди
меров, прямо согласуется с законом Пуазеля, который гласит, что скорость
потока обратно пропорциональна вязкости жидкости. Вязкость контрастно
го вещества является также одной из причин возможных осложнений. Все
контрастные вещества имеют вязкость выше, чем вязкость крови, а вязкость
неионных низкоосмолярных контрастных веществ выше, чем вязкость высо
коосмолярных контрастных веществ. Однако вязкость per se не является
прямой причиной развития побочных реакций [27]. Более вязкие контраст
ные вещества больше снижают скорость артериального кровотока. Ионные
контрастные вещества, с вязкостью чуть выше вязкости цельной крови,
лишь незначительно или вообще не уменьшают скорость кровотока [28].
Нередко ограниченное использование неионных димеров для артерио
графии объясняется высокой вязкостью этих препаратов. При введении
вручную, особенно через длинный тонкий катетер, процедура, действи
тельно, может быть достаточно сложной. Однако при использовании авто
матических инъекторов проблема решается просто, так как при температу
ре 37°С имеется лишь незначительное различие в вязкости наиболее
концентрированных контрастных веществ [29, 30].
Таким образом, подогрев неионных димеров перед их использовани
ем (что происходит при КТ с болюсным контрастным усилением, когда
в автоматическом инъекторе контрастное вещество подогревается до
139
Ãëàâà 5
температуры тела) может минимизировать затруднения, связанные с их
вязкостью [5].
Многие исследователи считают, что высокая вязкость неионных димеров
не имеет никакого клинического значения. Klow et al. [30] сообщили, что
нельзя было различить тип контрастного вещества - дифференцировать
иодиксанол 320 и иогексол 350 - во время инъекции вручную через катетер.
Gmeinwieser et al. [29] сделали такие же комментарии на основе их опытов
с иотроланом.
Не будучи вредной, повышенная вязкость неионных димеров может быть
полезной при визуализации магистральных артерий, так как для лучшей
визуализации сосудов время прохождения болюса контрастного вещества
через артерии должно быть как можно большим. Так, в экспериментальных
исследованиях на животных было показано, что иотролан реально обеспе
чивает более длительное контрастирование сосудов, чем ионные контраст
ные вещества [28].
При кардиоваскулярных исследованиях с использованием изоосмоляр
ных неионных димеров, возможно, происходит медленная диффузия боль
ших молекул контрастного вещества сквозь сосудистую стенку из сосудис
того русла, чем можно объяснить получение изображений улучшенного
качества в венозную фазу артериографии и в артериальную фазу при внут
ривенном введении контрастного вещества [31]. Нет никаких сомнений, что
эти свойства идут на пользу неионным димерам. Однако в большом количе
стве сравнимых исследований показаны эквивалентные результаты при ис
пользовании неионных мономерных и димерных контрастных веществ [19].
Неионные димеры в силу своей низкой токсичности просто незаменимы
при выполнении диагностических и лечебных процедур, требующих
использования больших доз контрастного вещества [31]. Это имеет значе
ние для внутривенной дигитальной субтракционной ангиографии, венозной
фазы ангиографии, спленопортографии, КТ портографии, КТ ангиографии
и для КТ с болюсным контрастным усилением.
В некоторых исследованиях сравнивали неионные мономеры (иогексол,
иопромид и иопамидол) в концентрации 350-370 мгI/мл с иодиксанолом
(320 мгI/мл). Другие исследователи использовали меньшие концентрации
и сравнивали такие же неионные мономеры (300 мгI/мл) с иотроланом
(280 мгI/мл) или иодиксанолом (270 мгI/мл). Никаких различий в эффектив
ности этих препаратов ни в одном из 13 исследований, за исключением од
ного [32], выявлено не было.
Bien S. [32] сообщил об улучшенной визуализации малых сосудов при
церебральной ангиографии в случае использования иотролана по сравне
нию с неионными мономерами. В клинических исследованиях было показа
но, что для обеспечения эквивалентного контрастирования сосудов воз
можно снизить концентрацию неионных димеров. Также было показано, что
ангиограммы, полученные с использованием иодиксанола 320 млI/мл были
такого же качества, что и ангиограммы, полученные при использовании
других контрастных веществ в концентрации 350-370 мгI/мл. А иодиксанол
140
Âëèÿíèå êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ñîñóäîâ, ìîçãà, ëåãêèõ è ùèòîâèäíîé æåëåçû
270 мгI/мл позволял получать ангиограммы такого же хорошего качества,
что и ангиограммы при использовании сравниваемых контрастных веществ
в концентрации 300 мгI/мл [19].
Silvay Mandeau et al. [33] сообщили результаты мультицентрового клини
ческого европейского исследования, где сравнивался иотролан с неионны
ми мономерами у 2410 пациентов после внутриартериального или внутри
венного введения контрастных веществ. Во время внутриартериального
введения иотролана было мало случаев возникновения чувства жара
(р = 0,0001) и боли (р = 0,0001).
В другом мультицентровом клиническом исследовании [34] оценивали
переносимость иодиксанола по сравнению с иопромидом у 2490 пациен
тов, которым выполняли дигитальную субтракционную ангиографию и
обычную ангиографию. Боль и/или выраженное чувство жара были у 4,1%
пациентов, которым вводили иодиксанол, и у 19,8% при введении иопроми
да. Значительно меньшая частота и/или интенсивность чувства жара при
введении иодиксанола показана и в других исследованиях при артериогра
фии, флебографии, урографии и КТ с контрастным усилением [5-7, 10, 26,
29, 30, 32, 35-42].
Palomaki et al. [43] сравнили 77 пациентов, которым вводили и 128 паци
ентов, которым не вводили неионные контрастные вещества. Никакого
вредного воздействия на тяжесть инсульта или выздоровление пациентов
введение неионных контрастных веществ, например, при КТ с контрастным
усилением не оказывает.
Все контрастные вещества являются антикоагулянтами, и это их свойст
во особенно важно при выполнении ангиографических процедур. У неион
ных соединений антикоагулянтные свойства менее выражены. Поэтому ве
роятность образования тромба в катетере или шприце, содержащих эти кон
трастные вещества, является высокой [44]. Однако при соответствующей
технике выполнения исследования это не имеет клинического значения [11].
Возможность появления тромбов, прежде всего, связана с флебографией,
когда контакт контрастного вещества с сосудистой стенкой происходит про
должительное время.
5.2. Поток крови в микроциркуляторном русле
При изучении микроциркуляции влияние вязкости контрастного вещест
ва на поток крови и ее реологические свойства остается неясным.
Считается, что вязкие растворы контрастного вещества, смешанные
с кровью, вызывают временное замедление потока крови через микроцир
куляторное русло. Morris et al. [45] и Hagen, Wenzel Hora [46] наблюдали за
держку контрастирования в зоне интереса во время внутривенной диги
тальной субтракционной артериографии при использовании иотролана по
сравнению с иопромидом.
Одни из воздействий осмолярности зависят от электрического заряда,
другие - нет. Например, коронарная вазодилятация наблюдается при вве
141
Ãëàâà 5
дении гипертонического раствора независимо от его электрического заря
да. Инъекция неионного гипертонического раствора в левый желудочек
сердца может временно улучшить его сократимость. В то время как контра
стное вещество с похожей осмолярностью, но содержащее ионы, вызывает
угнетение сократимости миокарда [27]. Поэтому неионные контрастные
вещества для таких процедур предпочтительнее.
Klopp et al. [47] показали, что при введении изотоничного контрастного
вещества в интактное сердце крысы изменений в микроциркуляторном
русле или не наблюдается, либо они проявляются в малой степени. Более
того, доклинические и клинические исследования не показали никакого
увеличения болевых ощущений или побочных реакций, которые могли бы
быть связаны с нежелательным действием повышенной вязкости «миксту
ры», состоящей из цельной крови и контрастного вещества и проходящей
через микроциркуляторное русло [2].
Теоретически высокая вязкость болюса может пролонгировать время ги
поксии, а изоосмолярность - усугубить это отрицательное действие, так
как вода не оттягивается из внесосудистого пространства и не усиливает
транзит контрастного вещества [5, 20]. Однако это теоретическое предпо
ложение требует дальнейших исследований и клинической оценки, так как
выглядит сомнительным [20], поскольку если время гипоксии существенно
удлиняется, должна развиваться ишемия и проявляться ее клинические
признаки, например, боль при артериографии. На практике все наоборот:
боль при бедренной артериографии меньше при контрастировании неион
ными димерами, чем при использовании мономеров [5, 20]. Stacul F. [5] по
лагает, что в малых кровеносных сосудах характеристики потока отличают
ся от традиционного представления о вязкости потока, так как скорость
кровотока зависит от степени деформации клеток, степени трения о стенки
сосуда и склонности к агрегации.
Сосудистые эндотелиальные клетки могут непрерывно синтезировать
окись азота, и было показано, что окись азота может быть потенциальным
вазодилятатором [48, 49].
Jun et al. [4] предположили, что вазодилятационное действие контраст
ного вещества может быть задействовано в усиление образования окиси
азота, которая выступает медиатором гипотензивного ответа на введение
контрастного вещества. Они изучили способность двух специфических ин
гибиторов образования окиси азота NG монометил L аргинина (L NMMA)
и метилового эфира NG нитро L аргинина (L NAME) блокировать гипотен
зивный ответ на введение контрастного вещества у анестезированных крыс
с нормальным артериальным давлением. Было установлено, что у крыс, по
лучающих премедикацию с ингибиторами образования окиси азота -
L NMMA и L NAME, гипотензивный ответ на контрастное вещество не был
ингибирован. Поэтому гипотензивный ответ на брадикинин, эндотелинза
висимый NO вазодилятатор, был существенно ингибирован премедикаци
ей с L NMMA и L NAME. Данные, полученные Jun et al. [4], свидетельствуют
о том, что гипотензия, индуцированная контрастным веществом, по види
142
Âëèÿíèå êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ñîñóäîâ, ìîçãà, ëåãêèõ è ùèòîâèäíîé æåëåçû
мому, не может быть обусловленной преимущественно образованием оки
си азота.
Высокоосмолярные ионные рентгеноконтрастные вещества вызывают
в сосудах выброс эндотелина 1 и активацию тучных клеток [50]. Иомепрол,
неионное контрастное вещество, не активирует сердечные тучные клетки.
Simon et al. [50] провели исследование с иопромидом и установили, что во
время коронарной ангиографии уровень эндотелина 1 существенно не ме
нялся, так же как и не было активации сердечных тучных клеток.
Эндотелин запускает вазодилятационные медиаторы образования оки
си азота и получаемого из эндотелия гиперполяризационного фактора [4].
Механизм вклада эндотелиальной гиперполяризации, вызванной от
крытием К+ каналов во время гиперосмотической стимуляции, в вазоди
лятацию не ясен [4]. Потенциально может быть электрическое соединение
между эндотелием и гладкомышечными клетками, которое и приводит
к вазодилятационному ответу [51].
Альтернативно эндотелиальная гиперполяризация может усилить кле
точные вторичные послания и в дальнейшем вызвать вазодилятацию путем
передачи этих факторов на подлежащие гладкомышечные клетки через мы
шечно эндотелиальное соединение [52].
Jun et al. [4] считают, что открытие К+ каналов в сосудистом эндотелии и
последующая гиперполяризация отвечают за вазодилятацию и что в ответ
на гиперосмолярность системный вазодилятационный ответ на контраст
ное вещество независим от выброса NO.
5.3. Действие контрастных веществ
на клетки сосудов человека
Качество изображения, получаемое при рентгенологическом исследо
вании с использованием контрастного вещества, во многом зависит от
концентрации йода в зоне интереса. Все контрастные вещества являются
малыми молекулами и легко проникают через нормальный эндотелий
в интерстициальное пространство. Поэтому количество контрастного ве
щества в кровеносных сосудах со временем уменьшается, так же как и по
причине его разведения в циркулирующей крови. Кроме того, гиперосмо
лярный болюс контрастного вещества тянет жидкость из межсосудистого
пространства и саморазбавляется [31].
Здесь уместно напомнить, что одной из первых мотиваций T. Almen при
разработке низкоосмолярных контрастных веществ была минимизация
проявлений этого феномена жидкости для достижения максимальной кон
центрации контрастного вещества (йода) в венозных сосудах с целью полу
чения качественного изображения венозной фазы ангиографии при внут
риартериальном введении контрастного вещества [53].
Теоретические рассуждения T. Almen имеют силу, так как низкоосмоляр
ные контрастные вещества обеспечивают высокую концентрацию йода на
другой стороне циркуляторного русла (например, в венозных сосудах) по
143
Ãëàâà 5
сле введения его с противоположной стороны циркуляторного русла (в ар
терии).
Следует помнить, что контрастные вещества в кровеносных сосудах об
ладают токсическим действием на эндотелий [54-57].
Цитотоксическое действие контрастного вещества может быть спрово
цировано повреждением клеточных мембран или быть связанным с клеточ
ным метаболизмом [55]. При использовании высокоосмолярных контраст
ных веществ повреждения эндотелия самые значительные. По мнению
Laerum F. [55], ионное низкоосмолярное контрастное вещество иоксаглат
более цитотоксично, чем неионные контрастные вещества, а его цитоток
сическое действие занимает срединную позицию между высокоосмоляр
ными ионными контрастными веществами и низкоосмолярными неионны
ми контрастными веществами. В то же время Beynon et al. [54] считают, что
иоксаглат обладает более токсичным воздействием на сосудистый эндоте
лий, чем диатризоат.
Цитостатическое действие вызывалось и при использовании гипертони
ческих растворов маннитола. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что
как осмолярность, так и химическая природа контрастного вещества опре
деляют его цитотоксическое действие. По видимому, имеется два главных
фактора, влияющих на биологическую совместимость рентгеноконтраст
ных веществ, - это заряд иона и гипертоничность [58].
Ионные контрастные вещества могут вызывать цитостатическое и цито
токсическое действие на гладкомышечные клетки сосуда, сравнимое с тем,
что наблюдается при их воздействии на эндотелиальные клетки [55].
Иопромид и иотролан не оказывают цитотоксического или цитостатическо
го действия на гладкомышечные клетки сосудов, что подтверждает преиму
щества неионных контрастных веществ над ионными и фактически нулевую
хемотоксичность неионных димеров, обладающих высокой степенью гид
рофильности, незначительной связываемостью с белками и наименьшим
взаимодействием с ферментами [58, 59].
Также установлено, что неионные мономеры и неионные димеры ника
ким вредным воздействием на стенку сосуда при прямом воздействии во
время ангиопластики не обладают [60]. Прямого стимулирующего дейст
вия контрастного вещества на гладкомышечные клетки сосудов, которое
может привести к рестенозу после ангиопластики, нет. Маловероятно, что
неионные контрастные вещества, используемые во время ангиопластики,
усилиют повреждение гладкомышечных клеток сосудов, которое может на
блюдаться во время этой процедуры. Однако нельзя исключить, что цито
токсическое действие ионных контрастных веществ может способствовать
процессу рестеноза после ангиопластики сосуда [60]. Возможно, действие
контрастных веществ на рост гладкомышечных клеток сосудов связано с их
цитотоксичностью, так как не отмечено никакого воздействия на рост клеток
при использовании иопромида и иотролана. Отсутствие роста отмечено и
при использовании ионных контрастных веществ иоксаглата и диатризоата.
Такое подавление роста, скорее всего, обусловлено прямым, смертельным
144
Âëèÿíèå êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ñîñóäîâ, ìîçãà, ëåãêèõ è ùèòîâèäíîé æåëåçû
для клетки, токсическим воздействием, чем взаимодействием контрастного
вещества с механизмом роста гладкомышечных клеток сосуда [60].
Йодистые контрастные вещества существенно повышают апоптоз (про
граммированную смерть клеток). Это действие йодистых контрастных ве
ществ зависит от их химической структуры, ионные контрастные вещества
вызывают апоптоз чаще, чем неионные. Более того, йодистые контрастные
вещества нарушают противоапоптозное действие липополисахаридов и
вызывают апоптоз через независимый p38 MAPK путь, что проявляется
в деполяризации митохондрий, а через индукцию нейтрофильного апопто
за могут существенно навредить защитной иммунной системе пациента и
проявлению воспалительного ответа [61].
Неионные контрастные вещества, включая иодиксанол, оказывают
меньшее воздействие на морфологию клеток красной крови, на агрега
цию, чем ионные контрастные вещества. Было доказано, что хотя вязкость
крови в сочетании с неионным контрастным веществом увеличивается при
повышении концентрации контрастного вещества при высокой скорости
потока, она фактически падает при повышении концентрации контрастно
го вещества в сосудах с низкой скоростью потока [62]. Следовательно,
в сосудистом русле вязкость «микстуры», состоящей из крови и контраст
ного вещества, нельзя предсказать только на основе знаний о вязкостях
крови и контрастного вещества [2].
В большинстве случаев ионные контрастные вещества сильнее воздей
ствуют на биологический материал, например на ферменты, чем неионные
контрастные вещества [58, 59].
В литературе поднимаются вопросы относительно аритмогенности неи
онных контрастных веществ. Некоторые экспериментальные исследования
подтверждают, что наличие физиологических концентраций ионов натрия и
кальция в растворе контрастного вещества может быть полезным и эти
ионы, вероятно, следует добавлять в растворы неионных контрастных
веществ [63].
Наличие ионов per se не увеличивает и не уменьшает процесс тромбооб
разования в коронарных артериях [65].
В ряде случаев может наблюдаться и клинически значимый кратковре
менный подъем концентрации сывороточного калия [66]. Ранее выполнен
ные исследования [66, 67] не только in vivo на кроликах, но и in vitro при ис
пользовании свежей человеческой крови показали, что йодистые контраст
ные вещества увеличивают уровень калия в крови. Внутривенное введение
контрастного вещества вызывает большее повышение уровня сывороточ
ного калия, чем внутриартериальное введение, из за более длительного
времени контакта контрастного вещества с кровью. Hayakawa K. et al. [68]
предположили, что когда контрастное вещество смешивается с медленно
текущей венозной кровью, образуется избыток ионов калия, превышающий
их нормальную концентрацию, и когда эта смесь попадает в сердце, там
происходит гиперкалиемия, вызывающая временное снижение функции
левого желудочка. Следовательно, этот выброс калия может играть роль
145
Ãëàâà 5
в угнетении функции левого желудочка, вызванной контрастными вещест
вами [66, 67].
Hayakawa K. et al. [68] также изучали вопрос, может ли увеличение уров
ня сывороточного калия после введения контрастного вещества быть вы
звано гемолизом, что оценивалось по уровню сывороточного гаптоглоби
на и гемоглобина. Для этого они использовали три методики: измерение
гаптоглобина, свободного гемоглобина и сравнение кривой выброса ка
лия, обусловленного введением контрастного вещества и индуцированно
го дистиллированной водой. Свежую человеческую кровь смешивали
in vitro с контрастным веществом в соотношении 10 : 2, что обеспечивало
стабильный выброс калия из крови. Уровень выброса калия, сывороточный
гаптоглобин и свободный гемоглобин измеряли через 30 минут. Были ис
пользованы экспозиции с контрастными веществами (урографин 76%, ио
памирон 370, гексабрикс 320) и физраствором. Установлено, что уровень
сывороточного гаптоглобина не коррелировал с уровнем выброса калия.
Уровень сывороточного свободного гемоглобина существенно не увеличи
вался, корреляции между изменениями уровня свободного гемоглобина и
скоростью выброса калия также не было. Гемолиз, вызванный водой, про
исходил мгновенно, хотя выброс калия, обусловленный контрастными ве
ществами, происходил медленно и линейно коррелировал с временем
экспозиции. И хотя механизм подъема уровня калия все еще не ясен, дан
ные Hayakawa K. et al. [68] свидетельствуют о том, что гемолиз вряд ли от
ветственен за выброс калия. Увеличенная проницаемость мембран клеток
крови является другим возможным объяснением. С этой точки зрения ос
молярность контрастного вещества играет важную роль, так как высокоос
молярные контрастные вещества вызывают деформацию и сокращение
клеток красной крови [69]. Снижение уровня сывороточного гаптоглобина,
вызванного контрастными веществами, было существенно большим чем
в контрольной группе, где использовался изотоничный солевой раствор.
Различия между группами были благодаря действию гемодилюции при ис
пользовании контрастных веществ. И большее снижение сывороточного
гаптоглобина было в тестах с контрастными веществами, чем в изотонич
ном растворе, что можно объяснить дополнительным забором воды из
клеток крови гипертоничными контрастными веществами [68].
Бурное развитие технологий медицинской визуализации свидетельству
ет о том, что в ближайшее время методы непрямого контрастирования
сердца и сосудов, такие как МДКТ (в сочетании с болюсным контрастным
усилением), будут вытеснять прямые диагностические процедуры.
5.4. Нейротоксичность контрастных веществ
Гематоэнцефалический барьер образован одним слоем эндотелиаль
ных клеток, плотно прилежащих друг к другу и функционирующих одновре
146
Âëèÿíèå êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ñîñóäîâ, ìîçãà, ëåãêèõ è ùèòîâèäíîé æåëåçû
менно. Однако функциональное взаимодействие может быть нарушено
различными путями, без нарушения морфологического строения [70].
Известно, что внутрисосудистое введение контрастных веществ может
иногда вызывать селективное осмотическое разрушение гематоэнцефали
ческого барьера, что проявляется признаками прямой нейротоксичности,
такими как транзиторная корковая слепота, конвульсии, апноэ и затормо
женность [71].
Механизм нейротоксичности контрастных веществ обусловлен тем, что
гиперосмолярное контрастное вещество оттягивает на себя воду и дефор
мирует клетки. При этом в зависимости от степени осмолярности и химиче
ской структуры контрастного вещества увеличивается проницаемость ге
матоэнцефалического барьера. Контрастное вещество проникает в мозг и
субарахноидальное пространство. О прямой стимуляции и возбуждении
нейронов контрастным веществом со спонтанным появлением низких волн
и электрографических приступов на электроэнцефалограмме сообщалось
по результатам экспериментов на животных [72-74]. Большинство прояв
лений реакций ЦНС, таких как эпилептический припадок, может быть обус
ловлено нарушением гематоэнцефалического барьера. Эпилептогенное
действие контрастного вещества может быть обусловлено подавлением
функции синапсов, наблюдаемой, например, при воздействии таких клас
сических эпилептогенных веществ, как пикротоксин [72-74]. Эксперимен
тальные исследования на животных показывают, что эпиприпадки связаны
как с осмолярностью, так и с хемотоксичностью [75]. Ионная природа высо
коосмолярных контрастных веществ ответственна за воздействие на нерв
ную систему: после прямого введения ионного (даже изотоничного) кон
трастного вещества в передний корешок и кортикальные нервы появлялся
спонтанный блок этих нервов [76].
Во многих случаях серьезных побочных реакций на контрастное вещест
во имелось предшествующее повреждение гематоэнцефалического барье
ра, обусловленное сосудистыми нарушениями (при инсульте или опухоли).
В этих случаях гипертоничность контрастного вещества достоверно являет
ся токсичной для мозга, и выраженность действия контрастного вещества
зависит от места повреждения.
Начиная с работы Kendall, Pullicino (1980) [77], значение и риск йодистых
контрастных веществ в острую фазу ишемии мозга находится в состоянии
дебатов. В этой работе Kendall, Pullicino [77] сообщают о плохом прогнозе
у пациентов с инсультом, подвергнутых КТ с внутривенным контрастным
усилением. Они утверждали, что негативное действие может быть обуслов
лено дальнейшим повреждением гематоэнцефалического барьера и/или
прямым нейротоксическим воздействием контрастного вещества на мозг.
Следовательно, можно считать, если после КТ исследования у пациентов
с нарушением гематоэнцефалического барьера необходимо дообследова
ние, то следует выполнять не КТ, а МРТ головного мозга [20].
В 1984 г. Wilcox, Sage [78] установили прямую корреляционную связь
между вязкостью рентгеноконтрастного раствора и величиной поврежде
147
Ãëàâà 5
ния гематоэнцефалического барьера. Но, к сожалению, они использовали
гиперосмолярные контрастные вещества с различной вязкостью, и поэто
му действие вязкости и осмолярности на гематоэнцефалический барьер
нельзя было дифференцировать, что делало картину в целом недостовер
ной. Более того, имеются данные, что при осмолярности контрастного ве
щества ниже 700 мОсм/кг воды гематоэнцефалический барьер не прорыва
ется и поэтому изоосмолярности контрастного вещества для предотвра
щения повреждения гематоэнцефалического барьера не требуется [20].
В трех сравнительных исследованиях [32, 79, 80] церебральной ангиогра
фии никаких существенных различий электроэнцефалограммы или побочных
проявлений, связанных с неврологической безопасностью, не наблюдалось.
Благодаря изотоничности иодиксанол минимально воздействует на ге
матоэнцефалический барьер при интракаротидной инъекции кроликам.
В отличие от иопентола и иогексола [81] ведение контрастных веществ
в цистерны мозга кроликов показало, что иодиксанол существенно лучше
переносится, чем иотролан [82]. Иопромид не рекомендован для интрате
кального использования. Когда он применялся интратекально, имели мес
то серьезные побочные реакции, такие как смерть, конвульсии, мозговое
кровотечение и кома [83].
Проявлением нейротоксичности контрастного вещества может быть суб
арахноидальное кровотечение. Sharp S. et al. [84] наблюдали псевдоострое
субарахноидальное кровотечение после введения большой дозы гепарина и
внутрисосудистого введения контрастного вещества во время коронарной
ангиографии и стентирования. На последующей КТ головного мозга выявле
но субарахноидальное усиление, обусловленное наличием контрастного ве
щества.
Согласно EB50 (действенная доза для достижения тревожного поведе
ния 50% животных), которая отражает прямую нейротоксичность, между
контрастными веществами имеются некоторые различия. Например, иопа
мидол имеет ЕВ50, которая в три раза больше, чем у иопромида [85]. Высо
кой нейротоксичностью объясняется тот факт, что иопромид нельзя приме
нять для миелографии, тогда как иопамидол можно [20]. Это может быть
также одной из причин, почему Rosati et al. [86] выявили существенно боль
шую частоту воздействия на нервную систему иопромида, чем иомепрола.
С другой стороны, иопромид не имел отличий, когда его тестировали при
церебральной ангиографии [87]. Правда, в этом исследовании никак не бы
ло отражено состояние гематоэнцефалического барьера.
Очевидно, что введение ионных контрастных веществ вызывает выра
женные побочные реакции, включая поперечный миелит, восходящую ней
ропатию и смерть [88]. Из клинических исследований ясно, что вероятность
таких реакций при введении ионных контрастных веществ очень высока.
Интратекальное введение ионных контрастных веществ может вызывать
тяжелые и смертельные нейротоксические реакции из за их гиперосмо
лярности и ионной природы [72]. Поэтому для рентгенологического иссле
дования ЦНС, например миелографии, они противопоказаны.
148
Âëèÿíèå êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ñîñóäîâ, ìîçãà, ëåãêèõ è ùèòîâèäíîé æåëåçû
Прямое воздействие гипертоничного контрастного вещества вызывает
подавляющее действие на гипокампальные нейроны и блокирует спиналь
ную рефлекторную активность [72]. Точный механизм остается неясным.
Однако это действие проявляется, вероятно, через альтерацию синаптиче
ской передачи - происходит ингибиция холинэстеразы плазмы и других
ферментов. Другие механизмы, такие как сдвиг нейронной ионной прово
димости и наличие «отдыхающих» мембранных потенциалов, остаются
спорными [72].
После миелографии с ионным контрастным веществом Bohn et al. был
введен термин «синдром восходящего тонически клонического приступа
(ATCS)» [89]. Его суть сводится к следующему. Сразу после ошибочного ин
тратекального введения ионного контрастного вещества наступает парес
тезия, или боль в пояснице, иррадиирующая в нижние конечности. Если
контрастное вещество было введено на уровне, близком к мозгу, - первым
симптомом может быть шум в ушах. После латентного периода, длящегося
от 30 минут до 6 часов, у пациента развивается интенсивная боль, тоничес
ки клонические спазмы нижних конечностей. Спазмы проявляются в паро
ксизмах, длящихся несколько секунд, и обычно выявляются при легком
касании к пораженной конечности. Они распространяются в восходящем
направлении, в течение несколько часов поражая туловище и верхние
конечности, и являются результатом замедленной циркуляции ликвора
в головном мозге и миграции контрастного вещества, которое тяжелее
спинномозговой жидкости. Сильные опистотонические спазмы могут вы
звать переломы бедренной кости [90] и позвоночника [91]. Поскольку спаз
мы имеют восходящую направленность, могут поражаться дыхательные
мышцы и пациент теряет способность самостоятельно дышать. Неконтро
лируемая мышечная активность может вызвать невосприимчивый (рефрак
торный) молочнокислый ацидоз, гипертермию и лизис поперечно полоса
тых мышц, что ведет к распространенной внутрисосудистой коагуляции,
полиорганной недостаточности и смерти.
Для сохранения жизни больного необходимо раннее распознавание син
дрома восходящего тонически клонического приступа и его интенсивное
лечение. Все лечебные мероприятие в этом случае должны быть направле
ны на достижение следующих результатов [89]: так как контрастное веще
ство тяжелее спинномозговой жидкости, пациент должен находиться в по
лусидячем положении. Необходимо проводить интенсивную терапию до
исчезновения КТ признаков визуализации контрастного вещества в лик
ворных пространствах головного мозга.
Van der Leede H. et al. [92] описали случай, когда иокситаламат был слу
чайно введен интратекально. Пациент выздоровел благодаря ранней ис
кусственной вентиляции, нейромышечному параличу, жесткому контролю
приступов, приподнятому положению головы и туловища для предотвраще
ния миграции контрастного вещества в головной мозг, стероидной тера
пии, дренированию и промыванию спинномозговой жидкости, профилакти
ческой антибактериальной терапии.
149
Ãëàâà 5
Если было ошибочно использовано ионное контрастное вещество, необ
ходимо для его идентификации исследовать образцы спинномозговой
жидкости и сыворотки крови. В этой ситуации самым надежным методом
диагностики является высокоразрешающая жидкостная хроматография
[89]. Van der Leede H. et al. [92] рекомендуют получить 10 мл сыворотки и
2 мл спинномозговой жидкости в течение любого времени, вплоть до 12 ча
сов после интратекального введения контрастного вещества. Также можно
изучить образцы мозговой ткани, полученные при аутопсии, и подвергнуть
их высокоразрешающей жидкостной хроматографии. При этом необходи
мо оставлять 50% образцов для повторного анализа или подтверждения
результатов.
Только неионные, низкоосмолярные контрастные вещества безопасны
для интратекального использования. Van der Leede H. et al. [92] подчерки
вают, что вопреки предупреждению о невозможности интратекального ис
пользования контрастного вещества, которое было на этикетке, инцидент
все же имел место. Кроме случая, представленного Van der Leede H. et al.
[92], в литературе описаны 32 случая ошибочного интратекального введе
ния используемых в настоящее время гиперосмолярных контрастных
веществ, таких как диатризоат, иокситаламат, метризоат и иодамид. Чаще
это происходит во время миелографии (23 случая) [100-105] и во время
других, не связанных с миелографией исследований - при прокалывании
твердой мозговой оболочки во время эпидурографии (4 случая) [93, 94] и
дискографии (1 случай) [95]. Пассаж ионных контрастных веществ через
фистулу, сообщающуюся с субарахноидальным пространством выявлен
при тазовом абсцессе [96], при контрастировании фистулы, образовав
шейся на стороне операции в послеоперационном периоде после введения
имплантатов [97]. Другой, не менее редкий случай вызван травмой во вре
мя чрескожной нефрографии [98]. Salvolini et al. [99] сообщают о случае,
когда ионное контрастное вещество было использовано для оценки локали
зации шейного спинального катетера [99].
Таким образом, никто не застрахован от подобных осложнений, связан
ных с побочным действием рентгеноконтрастных веществ, даже прицель
но не занимаясь спиральной КТ с болюсным контрастным усилением. По
этому самым надежным способом, позволяющим обезопасить и медпер
сонал, и пациента, является практически повсеместное использование
низкоосмолярных неионных контрастных веществ. Хотя и неионные кон
трастные вещества могут вызывать побочные реакции. Некоторые из них
связаны с миелографией per se и обусловлены потерей спинномозговой
жидкости. Другие связаны со специфическими свойствами контрастного
вещества. Так, например, метризамид, первое из синтезированных неион
ных контрастных веществ, изменял некоторые нейропсихические функции
[106]. Побочные реакции метризамида были связаны с той его частью, ко
торая содержала сахар (глюкозамин). В то же время подобных побочных
реакции при использовании других неионных контрастных веществ, не со
держащих сахар, не наблюдалось [107]. Дальнейший прогресс связан
150
Âëèÿíèå êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ñîñóäîâ, ìîçãà, ëåãêèõ è ùèòîâèäíîé æåëåçû
с внедрением в клиническую практику неионных мономеров второго поко
ления [108-110].
Однако частота таких малых побочных проявлений, как головная боль,
не уменьшилась. К тому же головная боль является наиболее частым по
бочным проявлением действия контрастного вещества после миелогра
фии и наблюдается примерно с одинаковой частотой при использовании
различных водорастворимых контрастных веществ у 40% пациентов
[110-113]. В некоторых исследованиях указывается, что головная боль при
миелографии зависит от самой процедуры: уровня пункции, типа и диаме
тра используемых игл, объема вытекаемой спинномозговой жидкости, а не
от типа использованного контрастного вещества [114]. Предотвращение
истечения спинномозговой жидкости уменьшает вероятность развития
головной боли [115].
В 1998 г. была проведена III стадия клинического межстационарного ис
следования в 5 европейских университетских клиниках на предмет рентге
нологической эффективности иодиксанола и иогексола при миелографии
[116]. Не было отмечено различий в качестве изображений при использова
нии иогексола (300 мгI/мл) и иодиксанола (270 мгI/мл). Достоверные диа
гностические результаты были получены при использовании обоих контра
стных веществ. Статистически достоверно было показано, что при исполь
зовании иодиксанола (320 мгI/мл) для шейной и поясничной миелографии
результаты значительно лучше. Однако повышение качества изображений
на диагностике существенно не отразилось.
I.O. Skaple et al. [116] рекомендуют для миелографии иодиксанол и
иогексол, но все же отдают предпочтение иодиксанолу 320 мгI/мл. Они де
лают акцент на том, что применение неионного димера более безопасно,
если исследования проводятся в неспециализированном стационаре, без
требуемой оснащенности и навыков специалистов. В настоящее время во
многих научных центрах традиционная миелография заменяется МРТ. Ис
пользование специальных последовательностей с высокой интенсив
ностью сигнала от спинномозговой жидкости позволяет получить МРТ
изображения, которые очень похожи на традиционную миелограмму.
Поэтому следует ожидать дальнейшего снижения частоты миелографи
ческих исследований, не только поясничного отдела, но и грудного и шей
ного отделов позвоночника [116].
Нейротоксичность, пожалуй, является самым грозным побочным дейст
вием контрастных веществ. Поэтому должны применяться максимальные
меры предосторожности при их интратекальном введении и исключаться
возможное ятрогенное интратекальное проникновение.
151
Ãëàâà 5
5.5. Действие рентгеноконтрастных веществ
на резистентность легочных сосудов
при легочной ангиографии
Имеется достаточно сведений о том, что введение рентгеноконтрастных
веществ, будь то высокоосмолярные, или низкоосмолярные, или изоосмо
лярные контрастные вещества непосредственно в легочный кровоток, свя
зано с острым повышением артериального давления [117-122]. Этот
вопрос рассматривается в сочетании с частотой осложнений и летальных
исходов, связанных с ангиографией легких, особенно у пациентов с легоч
ной гипертензией [123-129]. Механизм, ответственный за повышение дав
ления в легочной артерии, остается неясным и может быть вторичным по
отношению к увеличению резистентности сосудов легких вследствие вазо
констрикции легочных артерий, или из за прямого воздействия контраст
ного вещества на гладкие мышцы сосудов, или через модуляцию выброса
эндогенных вазоактивных медиаторов, таких как эндотелин, гистамин,
серотонин или окись азота [130-136]. Невральные рефлексы, вызванные
легочной вазоконстрикцией, и увеличение резистентности капилляров
благодаря изменению реологических свойств клеток красной крови также
могут играть роль в развитии резистентности легочных сосудов, вызванной
контрастным веществом [136-139]. Однако повышение давления в легоч
ной артерии, вызванное введением контрастного вещества, связано с уве
личением сердечного выброса и падением резистентности легочных сосу
дов [118, 119]. Увеличение сердечного выброса связано со снижением
сопротивления периферических сосудов вследствие вазодилятации, вы
званной контрастным веществом [118].
В экспериментальном исследовании Emery C.J. et al. [140] показано, что
контрастные вещества могут напрямую влиять на сопротивление легочных
сосудов изолированного перфузируемого легкого крысы. Это действие за
висит не только от осмолярности, но и от физико химических свойств кон
трастного вещества и исходного состояния тонуса легочных сосудов. На
изолированном перфузируемом легком нормальной крысы увеличенные
дозы контрастного вещества (иотролан, иопромид, иоксаглат и диатризо
ат) и гипертонический раствор маннитола вызывали повышение давления
в легочной артерии, отражая увеличение сопротивления легочных сосудов.
Увеличение сопротивления легочных сосудов, вызванное контрастным
веществом, наиболее вероятно, является следствием сочетания активной
вазоконстрикции легочных артерий и возможного увеличения вязкости
крови. Последнее может быть вторичным по отношению к воздействию на
клетки (увеличение агрегации клеток красной крови при введении неион
ных контрастных веществ и их ригидность в высокоосмолярном растворе)
и/или высокой вязкости некоторых контрастных веществ [136, 139, 141,
142]. Рентгеноконтрастные средства могут также активировать прилипание
лейкоцитов к эндотелию, что вызывает замедление скорости продвижения
152
Âëèÿíèå êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ñîñóäîâ, ìîçãà, ëåãêèõ è ùèòîâèäíîé æåëåçû
и стаз эритроцитов в малых сосудах, ускоряя увеличение сосудистого со
противления [136]. Вазоконстрикция, вероятно, играет важную роль в по
вышении сопротивления легочных сосудов, вызванного введением контра
стного вещества в легочные сосуды, поскольку еще в предшествующем
своем исследовании Emery C.J. et al. при использовании эксперименталь
ной модели миографа показали, что контрастные вещества могут вызывать
стойкую констрикцию мелких легочных артерий [130]. Наиболее выражен
ными констрикторами являются диатризоат (концентрация йода 50 мгI/мл)
и иоксаглат (при концентрации йода 200 мгI/мл и более). Наименее вазоак
тивным рентгеноконтрастным веществом был иотролан при всех концент
рациях йода [130].
Экспериментальные исследования показали, что ионные контрастные
вещества вызывают большую вазодилятацию, чем неионные контрастные
вещества. Этот эффект становился более выраженным, когда тонус сосу
дов повышали заранее, до введения контрастного вещества [130]. Ионные
контрастные вещества диатризоат и иоксаглат вызывали падение давления
в легочной артерии [140]. Этот факт можно расценивать так, что ионные
контрастные вещества следует использовать, в противоположность неион
ным контрастным веществам, у пациентов с острой легочной гипертензией,
например в случаях острой легочной эмболии, поскольку они могут вызвать
немедленное снижение легочной гипертензии, в то время как неионные
контрастные вещества могут вызвать дальнейшее ее увеличение [140].
Однако клиническое наблюдение за пациентами с легочной гипертензией,
вызванной тромбоэмболической болезнью, показало отсутствие большого
гемодинамического воздействия неионных контрастных веществ во время
легочной ангиографии [123]. Кроме того, общий профиль безопасности не
ионных контрастных веществ и их низкое системное воздействие по срав
нению с ионными контрастными веществами, позволяет использовать их
у таких пациентов [143].
Механизм, ответственный за расширяющее и суживающее действие
контрастных веществ на сосуды полностью не ясен [140]. Возможно, пря
мое воздействие на стенку кровеносного сосуда вызывает изменения вну
триклеточной жидкости и электрофизиологические расстройства, приво
дящие к гиперполяризации и расслаблению гладких мышц [130, 136]. Нако
нец, модуляция выброса эндогенных вазоактивных субстанций, таких как
эндотелин, гистамин, аденозин, серотонин, простагландины, окись азота,
вазопресин, натрийуретические пептиды, также может провоцировать вли
яние рентгеноконтрастных веществ на сосудистый тонус [130, 132-136].
Предполагалось, что эндотелин является важным медиатором сосудосу
живающего воздействия контрастного вещества, особенно в почках [145].
Однако Emery C.J. et al. [140] показали, что блокада рецепторов ЭТ А/Б пре
паратом SB209670 не предотвращает повышения резистентности легочных
сосудов, вызванного диатризоатом, несмотря на использование эффек
тивных фармакологических доз антагонистов эндотелина. Этот факт под
тверждает результаты их исследований на миографе, когда они высказали
153
Ãëàâà 5
мысль, что эндотелин вряд ли является медиатором легочной вазоконст
рикции, вызванной контрастными веществами [130].
5.6. Воздействие рентгеноконтрастных веществ
на вентиляцию легких
Побочное действие на легкие внутрисосудисто введенных рентгенокон
трастных веществ включает бронхоспазм, отек легких и повышение давле
ния в легочной артерии, остановку дыхания, диспноэ, ларингоспазм
[149-155].
Легкие являются первым органом, в котором распределяется контраст
ное вещество, введенное внутривенно [156]. Соответственно концентрация
контрастного вещества в легких выше, чем в других тканях. Концентрация
рентгеноконтрастного вещества в легочном циркуляторном русле достига
ет уровней, достаточных, чтобы спровоцировать выброс гистамина в тече
ние нескольких минут после инъекции [157, 158].
Путь введения контрастного вещества является решающим фактором
при развитии побочных реакций на контрастные вещества [156]. Сообща
лось, что частота побочных реакций, связанных с функцией дыхания, после
внутривенного введения в два раза больше, чем после внутриартериально
го ведения [159-161].
После введения контрастных веществ редко, но все же может быть симп
томатический бронхоспазм, проявляющийся повышением резистентности
дыхательных путей. Экспериментальные исследования показывают, что
низкоосмолярный ионный димер иоксаглат может вызывать выраженный
бронхоспазм по сравнению с другими типами рентгеноконтрастных ве
ществ.
Механизм, ответственный за действие рентгеноконтрастных веществ на
резистентность дыхательных путей и легочный кровоток, остается неяс
ным.
Симптоматический бронхоспазм наблюдается очень редко, примерно
у 0,01% пациентов, кому вводят контрастное вещество [149]. Наоборот,
бессимптомный бронхоспазм, вызывая существенное уменьшение прину
дительного экспираторного объема за одну секунду, встречается более
часто и менее выражен при использовании низкоосмолярных контрастных
веществ [150-153, 155]. Wilson, Davies [154] считают, что как высокоосмо
лярные, так и низкоосмолярные неионные контрастные вещества вызыва
ют сравнимое падение принудительного экспираторного объема за одну
секунду и принудительного жизненного объема легких.
Проведено множество экспериментальных исследований для выяснения
причин этих осложнений, к тому же предложено множество теорий, их объ
ясняющих. К счастью, такие осложнения являются клинически редкими и
случайными. Очевидно, что для клиники это является хорошим фактором,
но, в свою очередь, усложняет поиск их причин и мер предотвращения
подобных проявлений [140].
154
содержание .. 7 8 9 10 ..
|
|
|