|
|
|
содержание .. 5 6 7 8 ..
Ãëàâà 3
170.Wakkers Garritsen B.G., Houwerziji J., Nater J.P., Wakkers P.J.W. IgE mediated adverse
reactivity to a radiographic con trast medium // Ann. Allergy. 1976. V. 36. P. 122-126.
171.Kanny G., Maria Y., Mentre B., Moneret Vautrin D.A. Case report: recurrent anaphylactic
shock to radiographic con trast media. Evidence supporting an exceptional IgE mediatec
reaction // Allerg. Immunol. 1993. V. 25. P. 425-430.
172.Mita H., Tadokoro K., Akiyama K. Detection of IgE anti body to a radiocontrast medium //
Allergy. 1998. V. 53. P. 1133-1140.
173.Brasch R.C., Caldwell J.L., Fudenberg H.H. Antibodies to radiographic contrast agents.
Induction and characterization of rabbit antibody // Invest. Radiol. 1976. V. 11. P. 1-9.
174.Dunn C.R., Lasser E.G., Sell S., Lang J. Failure to induce hypersensitivity reactions to
opaque contrast media analogs in guinea pigs // Invest. Radiol. V.10. P. 317-322.
175.Krause W., Bunte T., Schubert R., Blaszkiewicz P. The lack of immunogenicity of iotrolan //
Invest. Radiol. 1995. V. 30. P. 548-551.
176.Vincent M.E., Gerzof S.G., Robbins A.H. Benign transient eosinophilia following intra
venous urography // J. Am. Med. Assoc. 1977. V. 273. P. 2629.
177.Plavsic B., Kuzmanic D., Rotkvic I. Eosinophilia caused by iodinated radiographic contrast
media // Clin. Radiol. 1983. V. 34. P. 639-642.
178.Speck U., Bohle F., Krause W. et al. Delayed hypersensitivity to X ray CM: possible mech
anisms and models // Acad. Radiol. 1998. V. 5. Suppl. 1. P. S162-S165.
179.Schneider P. Physico chemical characteristics of Isovist 280 and its immunogenic poten
tial // Eur. Radiol. 1996. V. 6. (Insert to issue 5: Delayed allergy like reactions to X ray con
trast media). P. 15-16.
180.Lasser E.C., Lamkin G.E. Can contrast media act as «pseudoantigens»? // Acad. Radiol.
1998. V. 5. Suppl. 1. P. S95-S98.
181.Sontum P.C., Christiansen C., Kasparkova V., Skotland T. Evidence against molecular
aggregates in concentrated solutions of X ray contrast media // Int. J. Pharmaceut. 1998.
V. 169. P. 203-212.
182.Valfrey J., Newinger G., Arbogast R., Pauli G. Choc a 1’ioxaglate (Hexabrix 320®) lors de
coronarographies. A propos de deux cas: Anaphylactic shock with ioxaglate during coro
nary angiography: two cases // Rev. Fr. Allergol. Immunol. Clin. 2002. V. 42. P. 157-162.
183.Toledo G. J., Bayardo G. R. Anamnesis and skin test to prevent fatal reactions to iodinat
ed contrast media // Rev. Alerg. Мех. 2000. V. 47. P. 22-25.
184.Hamilton R.G., Adkinson N.F. Serological methods in the diagnosis and management of
human allergic disease // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1984. V. 21. P. 1-18.
185.Lasser E.C. Facts about acetaldehyde and bisdiazotized benzidine: literature overview //
Eur. Radiol. 1996. V. 6. P. 12-13.
186.Barbaud A., Bone M.C., Faure G. Immunological physio pathology of cutaneous adverse
drug reactions // Eur. J. Dermatol. 1997. V. 7. P. 319-323.
187.Pichler W.J., Schnyder B., Zanni M.P. et al. Role of T cells in drug allergies // Allergy. 1998.
V. 53. P. 225-232.
188.Orasch C.E., Helbling A., Zanni M.P. et al. T cell reaction to local anaesthetics: relation
ship to angioedema and urticaria after subcutaneous application: patch testing and LTT in
patients with adverse reaction to local anaesthetics // Clin. Exp. Allergy. 1999. V. 29.
P. 1549-1554.
189.Schnyder B., Frutig K., Mauri Hellweg D. et al. T cell mediated cytotoxicity against ker
atinocytes in sulfamethoxazol induced skin reaction // Clin. Exp. Allergy. 1998. V. 28.
P. 1412-1417.
104
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
190.Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. Role of drug disposition in drug hypersen
sitivity: a chemical, molecular, and clinical perspective // Chem. Res. Toxicol. 1998. V. 11.
P. 969-988.
191.Greyerz S., Zanni M.P., Frutig K. et al. Interaction of sulfonamide derivatives with the TCR of
sulfamethoxazole specific human ap+ T cell clones // J. Immunol. 1999. V. 162. P. 595-602.
192.Zanni M.P., Greyerz S., Hari Y. et al. Recognition of local anesthetics by ap+ T cells // J.
Invest. Dermatol. 1999. V. 112. P. 197-204.
193.Mikami C., Ochiai K., Kagami M. et al. In vitro interleukin 5 (IL 5) production by peripher
al blood mononuclear cells from patients with drug hypersensitivity // J. Dermatol. 1996.
V. 23. P. 379-381.
194.Mauri Hellweg D., Bettens F., Mauri D. et al. Activation of drug specific CD4+ and CD8+
T cells in individuals allergic to sulfamethozazole, phenytoin and carbamazepine //
J. Immunol. 1995. V. 155. P. 462-472.
195.Zanni M.P., Mauri Hellweg D., Brander C. et al. Characterization of lidocaine specific T
cells // J. Immunol. 1997. V. 158. P. 1139-1148.
196.Pichler W.J., Zanni M.P., Greyerz S. et al. High IL 5 production by drug specific T cell
clones // Int. Arch. Appl. Allegy. Immunol. 1997. V. 113. P. 177-180.
197.Dent L.A., Strath M., Mellor A., Anderson C.J. Eosinophilia in transgenic mice expressing
interleukin 5 // J. Exp. Med. 1990. V. 172. P. 1425-1431.
198.Peters M.S. The eosinophil // Adv. Dermatol. 1987. V. 2. P. 129-152.
199.Butterfield J.H., Leiferman K.M., Abrams J. et al. Elevated serum levels of interleukin 5 in
patients with the syndrome of episodic angioedema and eosinophilia // Blood. 1992.
V. 79. P. 688-692.
200.Songsiridej V., Peters M.S., Dor P.J. et al. Facial edema and eosinophilia. Evidence for
eosinophil degranulation // Ann. Intern. Med. 1985. V.103. P. 503-506.
201.Leiferman K.M. A current perspective on the role of eosinophils in dermatologic dis
eases // J. Am. Acad. Dermatol. 1991. V. 24. P. 1101-1112.
202.Genovese A., Stellato C., Marsella C.V. et al. Role of mast cells, basophils and their medi
ators in adverse reactions to general anesthetics and radiocontrast media // Int. Arch.
Allergy Immunol. 1996. V. 110. P. 13-22.
203.Lasser E.C., Lang J.H., Lyon S.G., Hamblin A.E. Complement and contrast material reac
tors // J. Allergy. Clin. Immunol. 1979. V. 64. P.105-112.
204.Gardinali M., Cicardi M., Frangi D. et al. In vivo study of the complement system during
infusion of radiographic contrast media // J. Allergy. Clin. Immunol. 1986. V. 77.
P. 690-692
205.Galli S.J., Gordon J.R., Wershil B.K. Mast cell cytokines in allergy and inflammation //
Agents. Actions. 1993. V. 43. Suppl. P. 209-220.
206.Kanny G., Pichler W., Morisset M. et al. T cell mediated reactions to iodinated contrast
media: evaluation by skin and lymphocyte activation tests // J. Allergy. Clin. Immunol.
2005. V.115. P. 179-185.
207.Romano A., Artesani M.K., Andriolo M. et al. Effective prophylactic protocol in delayed
hypersensitivity to contrast media: report of a case involving lymphocyte transformayion
studies with different compounds // Radiology. 2002. V. 225. P. 466-470.
208.Vernassiere C., Trechot P., Schmutz J.L., Barbaud A. Results and negative value of skin
tests in investigating delayed reactions to radiocontrast media // Allergologie. 2004. V. 27.
P. 164. Abstr. 51.
105
Ãëàâà 4. Íåôðîïàòèÿ, âûçûâàåìàÿ
ðåíòãåíîêîíòðàñòíûìè âåùåñòâàìè
В 1980 х годах нефротоксичность контрастных веществ была одной из
основных причин острой почечной недостаточности, обусловленной при
емом лекарственных веществ. За последнее десятилетие детальное изу
чение и понимание проблемы уменьшило число подобных случаев. С дру
гой стороны, все больше пациентов подвергается исследованиям, при ко
торых используются рентгеноконтрастные вещества (например, кардио
ангиографические исследования, чрескожная коронарная ангиопластика,
КТА, КТ с болюсным контрастным усилением), что привело к росту числа
пациентов хирургического профиля, которых ранее нельзя было лечить
традиционными хирургическими способами. В свою очередь, это
способствует росту числа пациентов, у которых рентгеноконтрастные ве
щества следует применять с особой осторожностью и осознанием факта
возможного проявления их побочного действия на структуру и функцию
почек, которое, к счастью, в большинстве случаев является кратковремен
ным и безопасным для больного.
Исследование Katayama et al. [1] было первой большой работой, посвя
щенной изучению неионных контрастных веществ. Однако в ней были рас
смотрены только идиосинкразические реакции, нефротоксичность ионных
и неионных контрастных веществ оценена не была [2].
Соответственно фармакокинетическим свойствам контрастных веществ
и большим дозам их клинического использования, сотни граммов контраст
ного вещества могут пройти через почки в течение нескольких часов [3]. Ес
тественно, что взаимодействие контрастного вещества с почечными струк
турами при его прохождении через орган всегда было объектом повышен
ного внимания, а свойство контрастного вещества минимально воздейст
вовать на структуру и функцию почек причислялось к его достоинствам
в конкурентной борьбе контрастных веществ разных и даже одного класса.
4.1. Влияние рентгеноконтрастных веществ
на структуру и функцию почек
Все современные рентгеноконтрастные вещества, используемые для
ангиографических и компьютерно томографических исследований, явля
ются уротропными, так как их выведение из организма фактически осуще
106
Íåôðîïàòèÿ, âûçûâàåìàÿ ðåíòãåíîêîíòðàñòíûìè âåùåñòâàìè
ствляется только почками (менее 1% введенного йодистого контрастного
вещества выделяется внепочечно) [4]. В течение двух-пяти минут после
внутрисосудистой инъекции 70% введенной дозы контрастного вещества
диффундирует из плазмы во внеклеточное пространство. В это же время
происходит обратная диффузия из внеклеточного пространства в плазму.
Полное равновесие между концентрацией контрастного вещества в плазме
и интерстициальном пространстве наступает примерно через два часа по
сле инъекции. Благодаря своим фармакокинетическим свойствам водора
створимые йодистые контрастные вещества минимально связываются
с белками плазмы крови [5].
Непрерывное выведение контрастного вещества из плазмы в мочу начи
нается сразу после его внутрисосудистого введения. Молекулы йодистого
контрастного вещества фильтруются клубочками почек, без канальцевой
реабсорбции. Период полувыведения контрастного вещества после его
внутрисосудистой инъекции у пациентов с нормальной почечной функцией
равен 121,2 минуты и не зависит от дозы контрастного вещества [4, 5]. В те
чение четырех часов в мочу поступает 75% введенной дозы [4, 5], а в тече
ние первых 24 часов после инъекции из организма выделяется 99% введен
ного контрастного вещества, при этом метаболизма контрастных веществ
не выявлено [4].
В литературе имеются данные по анализу процесса разложения контра
стных веществ (диатризоат и иопромид) в природе. Были проведены лабо
раторные исследования речного ила и воды. Наиболее короткий период по
лураспада был у иопромида - 3,1 дня, в концентрации 16 ммоль/л. Метабо
литы иопромида идентифицированы не были, но частичная дейодизация
установлена. Минерализации этих двух контрастных веществ или их мета
болитов до двуокиси углерода не отмечено [6].
Воздействие контрастных веществ на почечную
гемодинамику
Системные медиаторы, клетки красной крови и вазоактивные субстан
ции, синтезирующиеся и высвобождающиеся внутри почек, влияют при
воздействии контрастного вещества на почечную гемодинамику [7].
Системные медиаторы
Контрастные вещества вызывают кратковременную вазодилятацию, ко
торая наступает после временной вазоконстрикции [8]. Действие контра
стного вещества на почечную гемодинамику находится под влиянием сис
темных медиаторов, таких как артериальный натрийуретический пептид и
антидиуретический гормон [9, 10]. Эти активные субстанции могут высво
бождаться в ответ на расширение объема и осмотическую нагрузку, свя
занную с внутрисосудистым введением контрастного вещества [10]. Хотя
вазоконстрикторный антидиуретический гормон может ускорять ишеми
ческий инсульт почки после введения контрастного вещества, вазодилята
107
Ãëàâà 4
торный натрийуретический пептид оказывает некоторое защитное дейст
вие [9, 10]. Однако вряд ли эти системные медиаторы играют важную роль
в патогенезе нефротоксического воздействия контрастного вещества, по
скольку изменение их уровня в плазме крови после внутрисосудистого
введения контрастного вещества очень незначительное и кратковремен
ное [9, 10].
Клетки красной крови
Замедление кровотока в капиллярах почечных сосочков, которое проис
ходит вследствие агрегации клеток красной крови, наблюдалось при иссле
дованиях на животных и было предложено как важный фактор в патофизио
логии нефротоксического действия контрастного вещества [11, 12]. Одна
ко снижения почечной функции в связи с наблюдаемым замедлением кро
вотока в капиллярах мозгового слоя почки после введения контрастного
вещества в этих исследованиях документировано не было [11]. Поэтому
к данным, полученным в результате этих исследований, при рассмотрении
вопроса патофизиологии нефротоксического воздействия контрастного
вещества следует относиться критично [7].
Внутрипочечные вазоактивные медиаторы
Имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что воздей
ствие контрастного вещества на почечную гемодинамику происходит бла
годаря модуляции в почках синтеза и высвобождения вазоактивных медиа
торов [13].
Внутрипочечные вазодилятаторы
Окись азота и простагландины являются эндогенными вазодилятатора
ми, которые воздействуют на «отдыхающий» уровень почечного кровотока
[14, 15]. При нормальном физиологическом состоянии они высвобождают
ся постоянно и сохраняют сосуды в дилятированном состоянии [15]. Тол
стый восходящий отдел петли Генле особенно подвержен гипоксии [16]. Ак
тивность транспорта и потребность в кислороде в толстом восходящем от
деле петли Генле мозгового слоя почки увеличиваются в ответ на осмотиче
скую нагрузку и натрийурез, возникающие вследствие введения
контрастного вещества [17, 18]. В таком состоянии повышенной метаболи
ческой активности увеличивается выработка окиси азота и простагланди
нов в мозговом слое почек, что позволяет обеспечить хорошую перфузию и
транспорт кислорода в уязвимое, плохо перфузируемое (неадекватно
снабжаемое кислородом) мозговое вещество почки [13, 17, 18]. Большое
количество кислорода, требуемое для активного транспорта натрия в моз
говое вещество, делает последнее уязвимым с точки зрения развития ише
мии [18, 19]. Почечные инсульты после введения контрастного вещества
происходят тогда, когда синтез внутрипочечных вазодилятаторов затруд
нен [17, 18, 20-23]. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что высоко
осмолярные контрастные вещества могут вызывать некрозы толстого вос
108
Íåôðîïàòèÿ, âûçûâàåìàÿ ðåíòãåíîêîíòðàñòíûìè âåùåñòâàìè
ходящего отдела петли Генле в мозговом веществе почки и что такое воз
действие значительно меньше при использовании низкоосмолярных кон
трастных веществ [19, 24, 25]. Экстенсивная фрагментация ДНК, которая
является маркером программированной смерти клетки (апоптоза), была
выявлена селективно в клетках толстого восходящего отдела петли Генле
мозгового вещества почки крыс уже через 15 минут после введения высо
коосмолярного контрастного вещества. Активация апоптоза может играть
важную роль в повреждении нефрона и развитии почечной недостаточнос
ти, вызванной контрастными веществами [26].
Внутрипочечные вазоконстрикторы
Несколько эндогенных вазоконстрикторов, таких как катехоламины,
тромбоксан, серотонин и ангиотензин II можно считать медиаторами почеч
ного вазоконстрикторного действия контрастных веществ. Однако оконча
тельных достоверных данных, подтверждающих такое предположение, не
существует [27-29]. И все же недавно была установлена роль биологичес
ких медиаторов аденозина и эндотелина (ЭТ) [30-38] в содействии влия
нию контрастного вещества на почечную гемодинамику.
Эндотелин и контрастные вещества
Эндотелин является очень мощным пептидом, вызывающим вазоконст
рикцию. Он может быть синтезирован эндотелием, эпителием и клубочко
выми мезангиальными клетками почек [39]. Связь между контрастными
веществами и эндотелином показана в нескольких работах. Контрастное
вещество может стимулировать выброс эндотелина эндотелиальными
клетками в культуре тканей и увеличивает концентрацию плазменного эн
дотелина и скорость экскреции эндотелина мочой крыс, собак и людей по
сле его внутрисосудистого введения [31-34].
Имеется два типа эндотелиновых рецепторов: ЭТ А, являющихся медиа
торами вазоконстрикции и локализующихся в гладкомышечных клетках со
судов, и ЭТ Б, расположенных в клетках эндотелия, - в вазодилятацию они
вовлекаются через выброс окиси азота и простациклина [40]. Действие эн
дотелина на почки такое же, как и контрастного вещества. Оно включает
в себя вазоконстрикцию и снижение скорости клубочковой фильтрации
(СКФ) [40, 41].
Способность контрастного вещества стимулировать выброс эндотели
на, по видимому, не зависит от его осмолярности [32]. В исследованиях in
vivo и in vitro увеличение продукции эндотелина при воздействии на почки
гипертонического раствора хлорида натрия, глюкозы и маннитола не про
исходило [32]. Важность эндотелина в патогенезе нефротоксического дей
ствия контрастного вещества доказана экспериментально. В функциональ
ных исследованиях in vitro и in vivo показано, что антагонисты эндотелино
вых рецепторов могут предотвратить снижение скорости клубочковой
фильтрации [35, 36, 42] и почечной перфузии, вызванное контрастным ве
ществом [22, 35-37,42].
109
Ãëàâà 4
Клинические наблюдения также показывают, что эндотелин может иг
рать роль в патофизиологии нефротоксического действия контрастного ве
щества [33].
Воздействие контрастного вещества стимулирует выброс эндотелина 1
из клеток почечных канальцев [32]. После введения контрастного вещества
кратковременная вазодилятация сменяется вазоконстрикцией почечных ар
терий, при этом действует инфузия эндотелина 1 [43]. После ангиографии
существенно повышается экскреция и концентрация в моче эндотелина 1
[44]. Концентрация в моче маркеров повреждения канальцев - α1 микрогло
булина, N ацетил β D глюкозаминидазы и вилина также повышается, под
тверждая тот факт, что при нефротоксическом воздействии контрастного ве
щества повреждаются клетки почечных проксимальных канальцев и, вероят
но, внутренних медулярных собирательных протоков. Изменения уровня этих
маркеров коррелируют с изменениями экскреции эндотелина [44].
После введения контрастного вещества повышение уровня эндотелина
в плазме было большим у пациентов, у которых изменялась почечная функ
ция, по сравнению с теми, у кого почечная функция не менялась [33].
Аденозин
В почках аденозин является медиатором, ответственным за механизм
канальцево клубочковой обратной связи и может стимулировать вазокон
стрикцию и вазодилятацию через А1 и А2 рецепторы, соответственно [45,
46]. Снижение скорости клубочковой фильтрации у собак с почечной недо
статочностью, обусловленное введением контрастного вещества, может
быть уменьшено за счет премедикации теофиллином, неселективными ан
тагонистами аденозиновых рецепторов и отменой селективных А1 антаго
нистов рецепторов аденозина [46]. Похожие исследования также показа
ли, что изначальная вазодилятация почечных сосудов вследствие воздей
ствия контрастного вещества обусловлена аденозин А2 рецепторами
[46]. Число клинических исследований ограничено, но в них также показа
но, что теофиллин может оказывать некоторое защитное действие при
развитии почечной недостаточности, связанной с введением контрастного
вещества [47, 48].
Взаимосвязь между эндотелином и аденозином при воздействии кон
трастного вещества на почечную гемодинамику неизвестна - необходимы
дальнейшие исследования для установления биологического взаимодей
ствия этих двух важных медиаторов [7].
Действие контрастных веществ на почечные канальцы
Контрастные вещества оказывают функциональное и структурное воз
действие на почечные канальцы.
Функциональное воздействие
Контрастное вещество, появляясь в почечных канальцах, где идет реаб
сорбция воды и натрия, ускоряет диурез и натрийурез, что способствует
110
Íåôðîïàòèÿ, âûçûâàåìàÿ ðåíòãåíîêîíòðàñòíûìè âåùåñòâàìè
снижению реабсорбции натрия в проксимальных канальцах [40] и может
вызвать изменения в механизме канальцевой регуляции и внутриканальце
вого давления [38, 50, 61].
Структурное воздействие на почечные канальцы (см. раздел о пря
мом токсическом действии контрастного вещества).
Канальцево$клубочковый механизм обратной связи
Этот механизм реализуется медиаторами, такими как ангиотензин II и
аденозин, которые вызывают вазоконстрикцию клубочковых афферентных
артериол, приводя к снижению скорости клубочковой фильтрации и увели
чению резистентности почечных сосудов в ответ на увеличение поступле
ния ионов натрия и хлора к темному пятну в толстом восходящем отделе
петли Генле [45]. Этот канальцевый регуляторный механизм играет важную
роль в ускорении острого гемодинамического воздействия высокоосмо
лярных контрастных веществ [50].
Контрастные вещества, будь они высоко , низко или изоосмолярными,
могут вызывать острые функциональные изменения в почках, которые ха
рактеризуются увеличением резистентности почечных сосудов, увеличени
ем потока мочи и одновременно снижением скорости клубочковой фильт
рации и реабсорбции натрия [9, 51, 56, 129-131]. Эти острые изменения
проходят в течение нескольких часов, однако, сопровождаются в течение
24 часов снижением почечной функции, которое может продолжаться не
сколько дней [9].
Высокоосмолярные контрастные вещества способны вызывать сущест
венный натрийурез и диурез, которые активируют ответ канальцево клу
бочкового механизма обратной связи. По данным Morcos S.K. et al. [50],
этот механизм ответственен почти за 50% увеличение резистентности по
чечных сосудов, вызванной высокоосмолярными контрастными вещества
ми. Изоосмолярный димер иотролан, наоборот, вызывает только легкий ди
урез и натрийурез и не активирует этот механизм [50], что может объяснить
малое воздействие этого неионного димерного контрастного вещества на
почечную гемодинамику [56].
Внутриканальцевое давление
Роль внутриканальцевого давления в патогенезе нефротоксического
действия контрастного вещества остается неясной [7]. Уже доказано, что
диурез, вызванный контрастным веществом, может обусловить повыше
ние внутриканальцевого давления, приводящего к снижению скорости
клубочковой фильтрации и увеличению внутрипочечного интерстициаль
ного давления. В свою очередь, это может вызывать механическое сдав
ление мелких почечных кровеносных сосудов и увеличивать сосудистую
резистентность инкапсулированной почки [57, 58]. Увеличение вязкости
мочи, связанное с фильтрацией больших молекул димерных контрастных
веществ, может вызвать изменения внутриканальцевого давления, похо
жие на те, которые наблюдаются при диурезе [59].
111
Ãëàâà 4
Экспериментальные наблюдения за изолированной перфузируемой
почкой крысы показали, что канальцевого регуляторного механизма, объ
ясняющего почечную гемодинамику в ответ на введение изоосмолярного
димера иотролана, нет и что механизм канальцево клубочковой обратной
связи является преобладающим канальцевым процессом, вызванным вы
сокоосмолярным диатризоатом [50].
Канальцевая обструкция
Доказано, что обструкция канальцев уратами, оксалатами, белком
Tamm Horsfall и патологическими белками играет роль в патогенезе нефро
токсического действия контрастного вещества [60-63]. Однако нет досто
верных данных, доказывающих, что обструктивная нефропатия является
важным фактором в патофизиологии нефротоксического воздействия кон
трастного вещества, а in vitro не была воспроизведена реакция преципита
ции «контрастное вещество - гликопротеиновый комплекс» [64, 65].
Ионы кальция
Ионы кальция играют важную роль в физиологии гладкомышечных кле
ток. Констрикция гладкомышечных клеток является функцией внутрикле
точно сконцентрированных ионов кальция. Хотя саркоплазматическая ре
тикулярная ткань содержит внутриклеточные пулы ионов кальция, которые
могут быть мобилизованы для временного увеличения концентрации ио
нов кальция в миоплазме, длительное сокращение гладких мышц полно
стью зависит от пула внеклеточного кальция и его притока. Самым важным
в действии блокаторов кальциевых каналов является их способность сни
жать движение ионов кальция через мембрану по вольтаж чувствительным
каналам, избирательным к ионам кальция. Они прерывают эффективность
процесса «возбуждения - сокращения» за счет специфической фиксации
на высокотропных зонах в плазмалемме. Поэтому блокаторы кальциевых
каналов проявляют явное сосудорасслабляющее действие в почках и в их
сосудистом русле. В дополнение к их комплексному влиянию на почечную
микрососудистую циркуляцию блокаторы кальциевых каналов обладают
цитопротективным воздействием на почечные клетки. Оно включает за
прет на внутриклеточную «перегрузку» кальцием после ишемии или токси
ческого воздействия, уменьшение числа свободных радикалов, модуля
цию движения макромолекул по мезангию, снижение почечной гипертро
фии и даже контроль иммунного ответа [66].
4.2. Патофизиологические механизмы острой
почечной недостаточности, обусловленной
введением рентгеноконтрастного вещества
В литературе дискутируются три патофизиологических механизма ост
рой почечной недостаточности:
- гемодинамическое воздействие;
112
Íåôðîïàòèÿ, âûçûâàåìàÿ ðåíòãåíîêîíòðàñòíûìè âåùåñòâàìè
- прямое токсическое действие контрастного вещества на канальцевые
клетки;
- эндогенные биохимические нарушения, такие как увеличение количе
ства свободных радикалов кислорода и/или снижение активности антиок
сидантных ферментов.
Гемодинамическое воздействие
Даже в нормальном состоянии петля Генле и vasa recta мозгового слоя
почки являются зонами с низкой скоростью кровотока и низким pO2 [16, 67].
Снижение сосудистой резистентности в кортикальном слое почки без
параллельного снижения сосудистой резистентности в мозговом слое мо
жет приводить к «обкрадыванию» кровотока в мозговом слое с соответству
ющей его гипоксией [68, 69]. К тому же вазодилятация увеличивает ско
рость клубочковой фильтрации и доставку натрия в петлю Генле, что требу
ет большего потребления кислорода канальцевыми клетками [69].
Считается, что снижение кровотока и/или напряжения кислорода может
привести к некрозу медулярных клеток толстого восходящего отдела петли
Генле и соответственно к почечной недостаточности [70]. После введения
контрастных веществ перфузия мозгового слоя почек и его оксигенация су
щественно снижаются. Особенно подвержен гипоксии толстый восходя
щий отдел петли Генле [16].
В ранних исследованиях было показано, что после временного увеличе
ния почечного кровотока после инъекции контрастного вещества, длящего
ся до 20 минут, наступает более продолжительное снижение кровотока,
продолжающееся от 20 минут до часа [71, 72]. Исследования на животных
показали, что контрастные вещества вызывают некроз эпителиальных кле
ток. Эти гистологические изменения коррелируются со степенью наруше
ний почечной функции у крыс [69].
Мозговой слой почки очень чувствителен к ишемическим повреждени
ям, а контрастные вещества могут вызывать гипоксию мозгового слоя за
счет шунтирования кровотока в кортикальном слое [18, 73]. Установлено,
что развитие нефропатии, вызванной контрастными веществами, вызывает
изменения в почечной гемодинамике, влияющие на активность многих суб
станций, включая повышение активности почечных вазоконстрикторов (ва
зопрессин, ангиотензин II, допамин 1, эндотелин и аденозин) и снижение
активности почечных вазодилятаторов (окись азота и простагландины) [30,
74, 75].
Другие факторы также могут уменьшить почечный кровоток, включая по
вышенную вязкость контрастного вещества [76] и повышенную агрегацию
эритроцитов, вызванную контрастным веществом, которая проявляется
в уменьшении поступления кислорода [77].
Уменьшение скорости почечного кровотока и скорости клубочковой
фильтрации после введения контрастного вещества больше проявляется
среди обезвоженных крыс, чем у животных с нормальным объемом жидко
сти [78].
113
Ãëàâà 4
В противоположность гипотезе обкрадывания в исследованиях с микро
сферами у животных и людей установлено, что после введения контрастно
го вещества не было выявлено перераспределения кровотока из мозгового
слоя в кортикальный слой почки [79, 80]. Agmon et al. [17] даже выявили
увеличение мозгового кровотока после введения контрастного вещества
крысам. Правда, в других исследованиях отмечено снижение мозгового
кровотока после введения контрастного вещества, однако не столь значи
тельное, чтобы оно могло вызвать повреждения клеток канальцев при ис
пользовании обычной клинической дозы контрастного вещества [77, 81].
В клинических исследованиях были выявлены данные, указывающие на то,
что прямая гемодинамическая патофизиология не является ведущей [70].
Таким образом, контрастные вещества вызывают вазодилятацию, обыч
но умеренную и проходящую, но никогда не приводят к продолжительному
системному падению артериального давления [4, 83].
Однако гипотеза о непрямом действии контрастного вещества на почеч
ную гемодинамику является приемлемой в тех случаях, когда для восста
новления почечного кровотока и нормальной скорости клубочковой фильт
рации применяют гидратационную терапию и/или вводят фармакологичес
кие вещества, повышающие кровяное давление [70].
Прямое токсическое действие молекулы
контрастного вещества на канальцевые клетки
Диатризоат натрия вызывает в канальцевых клетках значительное сни
жение содержания калия (К+), аденозинтрифосфата, общего содержания
аденин нуклеотида и увеличение содержания кальция в канальцевых клет
ках, что свидетельствует об их повреждении [70].
Ситуация, которая приводит к увеличению времени пребывания контра
стного вещества в просвете канальцев, может быть важным фактором ток
сического действия на почки.
В ранних исследованиях in vitro было установлено прямое токсическое
воздействие контрастных веществ на клетки почечных канальцев. Экспе
рименты in vitro позволяют оценивать цитотоксическое действие контра
стных веществ на почечные клетки, поскольку отсутствует смешивание
исследуемых компонентов, которое может быть в экспериментах in vivo
(гипоксия из за гемодинамических изменений или другие системные ме
ханизмы). Установленное in vivo незначительное нефротоксическое дей
ствие низкоосмолярных контрастных веществ по сравнению с высокоос
молярными контрастными веществами коррелирует с их незначительным
in vitro цитотоксическим воздействием [84].
Установлено, что если более чем через 12 часов после внутрисосудисто
го введения контрастного вещества сохраняется контрастирование корти
кального слоя почки, то это является ранним индикатором развивающего
ся нефротоксического действия контрастного вещества [85]. Однако по
стоянная нефрограмма на обзорных рентгенограммах или на КТ брюшной
114
Íåôðîïàòèÿ, âûçûâàåìàÿ ðåíòãåíîêîíòðàñòíûìè âåùåñòâàìè
полости через 24-48 часов после введения контрастного вещества [7, 89]
также может быть вызвана внутриклеточной задержкой контрастного веще
ства [88-90]. Это так называемый феномен канальцевой вакуолизации, ко
торый объясняется вакуолизацией эпителиальных клеток проксимальных
канальцев почек после внутрисосудистого введения контрастного вещест
ва [78, 91-93]. Канальцевая вакуолизация была отмечена и у здоровых до
бровольцев с нормальной функцией почек, которым вводили большие дозы
низкоосмолярных контрастных веществ [89]. Долгое время считали, что
феномен канальцевой вакуолизации, даже названный осмотическим неф
розом, приводит к изменениям в просвете канальцев и является причиной
обструктивной нефропатии. Тем не менее это полностью доброкачествен
ный процесс, обусловленный неосмотическим воздействием [94]. В ре
зультате пиноцитоза (активного поглощения клетками жидкости из окружа
ющей среды) контрастные вещества попадают в канальцевые клетки, где
они остаются некоторое время, что и проявляется эффектом нефрограммы
[94]. Вакуолизация чаще наблюдается при введении низкоосмолярных и
изоосмолярных контрастных веществ, чем при использовании высокоос
молярных контрастных веществ [13]. Процесс вакуолизации в канальцевых
клетках вызывает лизосомальные изменения [13, 90], но органеллы живых
клеток, которые остаются интактными, при этом не повреждаются [78, 93].
Возможно, феномен вакуолизации связан с меньшим диурезом, вызывае
мым неионными контрастными веществами, и с их высокой концентрацией
в моче [92]. Высокая вязкость изоосмолярных димеров может вызывать за
медленное их прохождение через почечные канальцы и способствовать бо
лее длительному контакту эпителиальных клеток почек с молекулами изо
осмолярного димера [13].
Ранее считалось, что никаких корреляций между степенью вакуолизации
в канальцевых клетках и снижением почечной функции нет [13,93], а коли
чество контрастного вещества, сохраняющегося при этом в почках, очень
небольшое - менее 1% введенной дозы [95]. Поэтому, как индикатор неф
ротоксического воздействия контрастного вещества, феномен канальце
вой вакуолизации имеет сомнительное значение. Однако его наличие поз
воляет отказаться от продолжения рентгеноконтрастных исследований [7,
89, 96].
В ряде недавно опубликованных работ отмечается, что патологические
изменения, вызванные контрастными веществами (например, вакуолиза
ция эпителиальных клеток, интерстициальное воспаление и некроз клеток),
подтверждают прямое токсическое действие контрастного вещества на
эпителиальные клетки почечных канальцев [93, 97]. Апоптоз также вовле
чен в этот процесс как результат повреждения клетки [97]. Выявлено, что
контрастные вещества снижают антиоксидантную активность ферментов
в почке крысы и обладают прямым цитотоксическим действием, стимули
рованным свободными радикалами кислорода, обнаруживаемыми в иссле
дованиях на собаках и крысах при моделировании нефропатии, вызванной
контрастными веществами [93, 97-99].
115
Ãëàâà 4
В исследованиях, выполненных ранее, сравнивали контрастные вещест
ва только в равных концентрациях йода. Heinrich M.C. et al. [100] впервые вы
полнили сравнительное исследование ионного мономера (иокситаламат),
неионных мономеров (иоверсол 300, иомепрол 300, иомепрол 150) и неион
ных димеров (иотролан 300 и иодиксанол 320) для оценки их цитотоксичес
кого действия на клетки почечных канальцев in vitro при равной йодной кон
центрации и молярности, особо акцентируя внимание на осмолярности.
При равной йодной концентрации существенных различий в прямом ци
тотоксическом действии неионных мономеров и неионных димеров на
клетки проксимальных канальцев почки in vitro выявлено не было [100].
Ионные контрастные вещества оказывали более сильное воздействие по
сравнению с другими контрастными веществами. Когда были сравнены
данные на молярной основе, то было установлено, что димерные контраст
ные вещества оказывают более сильное действие на клетки канальцев, чем
неионные мономеры. Heinrich M.C. et al. [100] считают, что это является
подтверждением большего цитотоксического действия димерных контра
стных молекул.
Данные Heinrich M.C. et al. [100] о том, что при равной концентрации йо
да ионный высокоосмолярный мономер иокситаламат оказывает более
сильное воздействие на канальцевые клетки, чем неионные низкоосмоляр
ные мономеры и изоосмолярные димеры, согласуются с результатами
предшествующих исследований in vitro [101-106]. Большее in vitro токсиче
ское действие ионных гиперосмолярных контрастных веществ коррелирует
и с их большим нефротоксичным действием in vivo [107,108]. Часто думают,
что гиперосмолярность ионных контрастных веществ играет основную роль
в большей нефротоксичности этих соединений [100]. Чтобы различать хе
мотоксичность молекул контрастных веществ от воздействия, вызванного
гиперосмолярностью, Heinrich M.C. et al. [100] использовали контрольные
гиперосмолярные растворы маннитола с такой же осмолярностью, что и
у иомепрола 300 и иокситаламата.
Оба раствора маннитола оказывали цитотоксическое воздействие. Рас
твор с более высокой осмолярностью обладал более выраженным цитоток
сическим действием, чем низкоосмолярный раствор. Поскольку раствор
маннитола имел существенно меньшую токсичность, чем соответствующее
контрастное вещество, цитотоксичность контрастного вещества нельзя
объяснить одной лишь его гиперосмолярностью. Более того, в концентра
ции 98,5 ммоль/л иомепрол 300 имел чуть более выраженное токсическое
воздействие на исследуемые клетки, чем изоосмолярное соединение ио
мепрол 150. В этой концентрации раствор маннитола 520 вызывал только
легкую ингибицию конверсии исследуемых клеток. Таким образом, незна
чительное различие между свойствами иомепрола 150 и иомепрола 300,
вероятно, обусловлено гиперосмолярностью иомепрола 300. Heinrich M.C.
et al. [100] считают, что их данные подтверждают предшествующие резуль
таты исследований in vitro о том, что лишь одной гиперосмолярностью кон
трастных веществ нельзя полностью объяснить их цитотоксическое дейст
116
Íåôðîïàòèÿ, âûçûâàåìàÿ ðåíòãåíîêîíòðàñòíûìè âåùåñòâàìè
вие [99, 103, 105, 106, 109, 110] и другие побочные действия, вызываемые
контрастными веществами [111-114], так как изоосмолярные контрастные
вещества также обладают цитотоксическим действием [100]. Когда изоос
молярные димерные контрастные вещества иодиксанол и иотролан срав
нили с мономерными низкоосмолярными контрастными веществами ио
мепролом и иоверсолом в равных йодных концентрациях, существенных
различий в их цитотоксичности выявлено не было.
Концентрация контрастного вещества в плазме крови пациента даже во
время ангиографии брюшной аорты или почечных артерий примерно равна
10 мгI/мл и обычно не превышает 20 мгI/мл [84, 105]. Поскольку контраст
ные вещества концентрируются в проксимальных канальцах почек в резуль
тате реабсорбции воды, концентрация контрастного вещества в почечных
канальцах существенно выше, чем в плазме крови [115]. Так, после внутри
сосудистого введения контрастного вещества кроликам концентрация йо
да в моче была больше чем 100 мгI/мл [116].
Таким образом, молекулярный механизм, благодаря которому контраст
ное вещество оказывает прямое цитотоксическое действие на почечные
клетки, пока не совсем понятен [100].
Гиперосмолярность в цитотоксическом воздействии низкоосмолярных
контрастных веществ играет небольшую роль. Прямое цитотоксическое
действие молекул контрастных веществ, по видимому, является более важ
ным фактором при использовании низко и изоосмолярных контрастных
веществ. Изоосмолярные димерные контрастные вещества обладают бо
лее сильным цитотоксическим действием, которое более выражено
(р < 0,001) по сравнению с низкоосмолярными контрастными веществами,
если их сравнивать в концентрациях равной молярности [100].
Свободные радикалы кислорода
Свободные радикалы являются атомами или молекулами, содержащими
один или более непарных электронов. В высокой концентрации свободные
радикалы обладают сильно выраженным окислительным и повреждающим
действием на все клеточные элементы и белки.
In vivo молекулы кислорода превращаются в молекулы воды после после
довательного каскада биохимических реакций. Промежуточные структуры,
появляющиеся на этапах таких реакций, являются свободными радикалами
кислорода и называются «реактивные кислородные разновидности».
Процесс увеличения числа свободных радикалов кислорода или сниже
ния актиоксидантной активности ферментов может быть запущен введени
ем контрастного вещества [117-119].
Катаболизм аденозина в ксантин оксидазу приводит к образованию од
ной из реактивных кислородных разновидностей, что было показано Katholi
et al. [47] in vivo и in vitro при введении контрастного вещества. У исследуе
мых животных контрастные вещества усиливали окисление липидов [120],
а суперокись дисмутазы, которая нейтрализует действие реактивных кис
лородных разновидностей, предохраняла почечную функцию [117].
117
Ãëàâà 4
Считается, что реактивные кислородные разновидности являются важ
ным компонентом повреждающего действия контрастных веществ на почки
[117, 118, 121], так как выброс свободных радикалов кислорода приводит
к вазоконстрикции, являющейся причиной гипоксических канальцевых по
вреждений [122].
Ацетилцистеин действует как нейтрализатор реактивных кислородных
разновидностей. Основываясь на том, что последние участвуют в патогене
зе острой почечной недостаточности, были проведены исследования по
оценке эффективности ацетилцистеина, применяемого для предотвраще
ния этого компонента патофизиологии развития острой почечной недоста
точночности [70].
Однако пока нет достоверных клинических подтверждений, что высво
бождение свободных радикалов кислорода является единственным меха
низмом острой почечной недостаточности, вызванной контрастными веще
ствами, и поэтому гипотеза о прямой токсичности молекулы контрастного
вещества в настоящее время является наиболее предпочтительной [70].
4.3. Экспериментальные модели на животных,
используемые для изучения патофизиологии
нефротоксического действия контрастного
вещества
Случаи нефропатии, вызванные нефротоксическим действием контраст
ного вещества, вероятно, будут учащаться в связи с широким использова
нием спиральной КТ с внутрисосудистым контрастным усилением, включая
КТ ангиографию, перфузионные исследования, а также интервенционные
сердечно сосудистые процедуры, особенно у пациентов с наличием хрони
ческих заболеваний. Понимание механизмов, ответственных за нефроток
сическое действие контрастных веществ, стало яснее с использованием
широкого ряда экспериментальных моделей на животных [123].
Модели in vivo
Нефротоксическое действие контрастного вещества трудно вызвать
у нормальных животных [13, 18, 123]. Однако повреждение почек развива
ется, если контрастное вещество вводится на фоне, предрасполагающем
к почечной ишемии, особенно ишемии мозгового вещества почки [18]. Не
фротоксическое воздействие контрастного вещества изучено в экспери
менте на животных, включая кроликов, которые находились на бессолевой
диете и индометацине [18], крыс, подвергнутых множественным инсультам
(односторонней нефроэктомии, премедикации индометацином и бессоле
вой диете в течение нескольких дней перед введением контрастного веще
ства) [42, 69], а также крыс, у которых почечная ишемия вызвана комбина
цией подавления синтеза эндогенного вазодилятатора окиси азота и про
стагландинов [17], крыс с артериальной гипертонией, вызванной перораль
118
Íåôðîïàòèÿ, âûçûâàåìàÿ ðåíòãåíîêîíòðàñòíûìè âåùåñòâàìè
ным введением метилового эфира L нитроагринина за несколько дней пе
ред введением контрастного вещества [61], и собак с застойной сердечной
недостаточностью, вызванной быстрой стимуляцией желудочков [9], спон
танно состаренных мужских особей крыс с артериальной гипертензией
[125] и крыс с почечной ишемией, вызванной сочетанием острого подавле
ния синтеза эндогенного вазодилятатора окиси азота и простациклина
[17]. Последнюю модель легко приготовить, используя только острую фар
макологическую премедикацию без хирургического вмешательства [7].
При воздействии на почечную функцию различных доз контрастного ве
щества у животных, которым вводили диатризоат, выявлены изменения
уровня сывороточного креатинина и клиренса креатинина, зависящие от
дозы контрастного вещества. Действие на почечную функцию ионного кон
трастного вещества диатризоата было более тяжелым, чем неионного кон
трастного вещества иопромида. Уровень сывороточного креатинина до
стигал нормы к седьмому дню [126]. Кальциевый антагонист дилтиазем
оказывал существенное защитное действие против снижения почечной
функции, вызванной диатризоатом. У крыс, которым проводили премеди
кацию дилтиаземом, не было значительного подъема уровня сывороточно
го креатинина через 24 часа после введения контрастного вещества, но
имелось некоторое снижение клиренса креатинина. Это снижение было су
щественно меньшим по сравнению с другими группами животных. Некото
рое защитное действие наблюдалось также у крыс, которым проводилась
премедикация малыми дозами дилтиазема, но со значительным увеличе
нием уровня сывороточного креатинина и с сохраняющимся снижением
клиренса креатинина [126].
Сниженная почечная перфузия, обусловленная прямым действием кон
трастного вещества на почку и токсическим действием на канальцевые
клетки, является главным фактором патофизиологии токсического дейст
вия контрастного вещества. Механизм, ответственный за снижение почеч
ной перфузии, способствует активизации канальцево клубочковой реакции
обратной связи и выбросу эндогенных вазоактивных медиаторов, таких как
эндотелин и аденозин. Снижение внутрипочечной продукции вазодилята
торов окиси азота и простациклина также может внести вклад в патогенез
нефротоксического действия контрастного вещества [7, 128].
В литературе хорошо документирован факт, что внутрипочечные вазоди
лятаторы - простациклин и окись азота, которые продуцируются здоровым
эндотелием, очень важны для перфузии мозгового вещества почки, кото
рое особенно уязвимо к ишемическому инсульту, связанному с внутрисосу
дистым введением рентгеноконтрастных веществ [17]. Нормальные крысы
являются резистентными к развитию нефротоксического действия контра
стного вещества в сочетании с острым подавлением синтеза окиси азота и
простациклина после введения метилового эфира L нитроагринина и индо
метацина, вызывающих у крыс предрасположенность к развитию нефро
токсического действия контрастного вещества [17]. Доказано, что нефро
токсическое действие контрастного вещества зависит от его дозы, а сни
119
Ãëàâà 4
жение почечной функции может самостоятельно восстановиться в течение
семи дней после введения контрастного вещества [7, 63, 96].
Модели in vitro
Прямое действие контрастного вещества на почку, независимое от сис
темных изменений, медиаторов и клеток крови, изучали на изолированных
перфузируемых почках крысы ex vivo в закрытой системе кровообращения
с физиологическим перфузатом, основанным на растворе Krebs Henseleit,
содержащем альбумин и смешанные аминокислоты. Такая модель также
предполагает возможность выполнения комплексного механистичного ис
следования на интактном органе [51, 56, 129-131].
Нефильтрируемый вариант изолированной перфузируемой почки крысы
используют для оценки вклада канальциевого регуляторного механизма
при воздействии контрастного вещества на гемодинамику почки [50,132].
Главный недостаток изолированных перфузируемых почек крысы в низкой
сосудистой резистентности препарата. Но этот недостаток может быть ис
правлен за счет постоянной инфузии ангиотензина II (5 нг/мин) [56,
129-131].
Культуры канальциевых и мезангиальных клеток также могут быть ис
пользованы для изучения цитотоксического действия контрастного веще
ства на почечные клетки [13, 132].
Таким образом, экспериментальные модели на животных необходимы
для изучения патофизиологии нефротоксического воздействия контраст
ного вещества. Очень важно, что in vivo модели на животных являются про
стыми, но клинически связанными с лечением таких животных [126].
4.4. Почечные патологические реакции на йодистые
контрастные вещества
Нефропатия вследствие нефротоксического действия контрастного
вещества - это состояние, при котором ухудшение почечной функции
(повышение сывороточного креатинина более чем на
25%, или
44 мкмоль/л) выявляется в течение трех дней после внутрисосудистого
введения контрастного вещества при отсутствии альтернативных этиоло
гических факторов [96].
Нефропатия вследствие нефротоксического действия контрастного ве
щества занимает 3 е место в структуре всех случаев нефропатий, приобре
таемых пациентом в стационаре и составляет 12% [122, 127]. Вероятность
развития острой почечной недостаточности у лиц с нормальной почечной
функцией после введения контрастного вещества чрезвычайно мала. Час
тота нефротоксичности контрастных веществ у пациентов с нормальной по
чечной функцией, по одним данным равна 2-3,3% [133, 134], по другим -
варьирует от 0 до 10% [7, 63, 135].
При имеющихся нарушениях функции почек частота нефротоксичности
контрастных веществ возрастает [49, 60, 62, 63, 136]. Чем хуже почечная
120
содержание .. 5 6 7 8 ..
|
|
|