Спиральная компьютерная томография

Ãëàâà 3

буют специфического лечения, за исключением приема антагонистов Н1

рецепторов для лечения кожного зуда [98].

Реакции средней степени тяжести включают большую выраженность

этих симптомов, умеренное снижение артериального давления и бронхос

пазм, диффузную крапивницу и эритему, отек лица средней степени, вагус

ные реакции. Пациентов следует лечить и наблюдать для предотвращения

дальнейших осложнений (внутривенно вводят жидкости, дают кислород).

Однако клиническая ситуация не является столь серьезной. Адекватное ле

чение может быть проведено в рентгенологическом отделении без переме

щения пациента в палату интенсивной терапии [98].

Тяжелые реакции включают выраженные проявления всех симптомов,

наблюдаемых при легкой и средней степени. Это тяжелая артериальная ги

потензия, тяжелый бронхоспазм, анафилактоидная реакция, отек легких,

отек гортани, тяжелые нарушения сердечного ритма и блокада сердца, сер

дечно сосудистый и легочный коллапс, конвульсии, бессознательное со

стояние [98]. Пациенты нуждаются в немедленном интенсивном лечении и

транспортировке в палату интенсивной терапии.

Умеренные побочные реакции встречаются у 15% пациентов после внут

ривенного введения ионных высокоосмолярных контрастных веществ и до

3% пациентов после введения низкоосмолярных контрастных веществ [3].

Реакции средней тяжести наблюдаются почти у 15% пациентов при вну

тривенном введении высокоосмолярных ионных контрастных веществ и

примерно у 2,2-3% пациентов при использовании низкоосмолярных йоди

стых контрастных веществ [28, 33, 59, 64].

Тяжелые и очень тяжелые реакции проявляются реже - 0,22 и 0,04%, со

ответственно, после введения высокоосмолярных и 0,04 и 0,004%, соответ

ственно, после введения низкоосмолярных контрастных веществ. Следова

тельно, при введении низкооосмолярных контрастных веществ частота

умеренных реакций меньше в 5 раз, а тяжелых - в 10 раз [3]. Valls C. et al.

[59] отметили тяжелые реакции у 10 пациентов (0,08%). При этом 4 х паци

ентов лечили в рентгенологическом отделении, а 6 пациентов отправили

в палату интенсивной терапии после первоначального лечения в рентгено

логическом отделении.

Серьезные или смертельные реакции на контрастные вещества являют

ся непредсказуемыми, но чрезвычайно редкими. Анамнез серьезных реак

ций на контрастные вещества, бронхиальная астма или аллергия на многие

вещества увеличивают частоту серьезных реакций в 5 раз [99].

Серьезные и смертельные реакции могут развиться вследствие прямого

воздействия на базофильные и тучные клетки или их медиатором являются

IgE (1 тип гиперчувствительных реакций). Активация кининовой системы

приводит к образованию брадикинина, который также вовлекается в про

цесс. Активация комплемента как первичного фактора в развитии серьез

ных реакций на контрастные вещества маловероятна [99].

Клеточный механизм, ответственный за выброс гистамина дискутиру

ется.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

Сообщалось, что выброс гистамина обусловлен гиперосмолярностью

раствора контрастного вещества, поскольку гиперосмотичный раствор

маннитола вызывал выброс гистамина из базофилов и тучных клеток [100,

101, 102]. Однако другие авторы не выявили корреляции между осмолярно

стью рентгеноконтрастного вещества и выбросом гистамина из тучных кле

ток легкого человека [103].

Ионные свойства могут также влиять на индуцированный контрастными

веществами выброс гистамина. Неионные рентгеноконтрастные вещества

в общем обладают менее выраженными свойствами, чем ионные соедине

ния в проявлении выброса гистамина [104-107]. С другой стороны, Laroche

et al. [108] сообщили об механизме, стимулированном IgE, при выбросе ги

стамина, спровоцированном контрастными веществами, а специфические

IgE антитела на рентгеноконтрастное вещество были выявлены в плазме

пациентов.

Saito et al. [109] оценивали выброс гистамина из легочных тучных клеток

крысы в течение 10 мин. при икубации с рентгеноконтрастным веществом.

При этом они не выявили существенной корреляции между осмолярностью

раствора и выбросом гистамина.

Индуцированный контрастным ваеществом (иоксаглатом) выброс гиста

мина более выражен в легочных, чем в перитонеальных клетках [109].

Рентгеноконтрастные вещества стимулируют выброс Са2+ из внутрикле

точных депо Са2+, что приводит к дегрануляции тучных клеток [109]. Умень

шение содержания клеточного циклического АМФ и повышение внутрикле

точного Са2+ (выброс Са2+ из внутриклеточных депо) в значительной степени

вносят вклад в выброс гистамина тучными клетками, вызванный введением

контрастного вещества [109].

Поскольку немедленные реакции на йодистые контрастные вещества

включают широкий ряд клинических проявлений (от дискомфорта до вне

запной смерти, наиболее часто эритему, крапивницу, отек, гипотензию, свя

занную с тахикардией, диспноэ и цианоз) все это свидетельствует о том, что

гистамин может быть одним из основных медиаторов этих реакций [110].

Гистамин содержится в гранулах тканевых тучных клеток и в крови в ба

зофилах. Его выброс может произойти двумя путями: иммунным, взрывной

дегрануляцией, вовлекая специфические IgE, или неспецифическим путем

утечки токсинов.

Иммунный путь может быть запущен очень малым количеством антиге

на, тогда как токсичность напрямую связана с дозой, которая воздействует

на клетки.

Следовательно, базофилы крови наиболее вероятно выпускают медиа

торы, чем тканевые тучные клетки, когда вовлечен неспецифический меха

низм, тогда как гистамин и триптаза выбрасываются совместно, во время

иммунной реакции.

Базофилы и тучные клетки сильно отличаются количеством триптазы,

содержащейся в их гранулах. Так, тучные клетки содержат высокий уровень

триптазы (12-35 пг/клетку), а базофилы - очень низкий уровень -

Ãëàâà 3

(< 0,05 пг/клетку) [111]. Следовательно, измеряя уровень гистамина в те

чение реакции на йодистое контрастное вещество, можно in vivo доказать

выброс гистамина, тогда как измерение уровня триптазы может отразить

вовлечение тучных клеток, если он повышен.

В 1998 году in vivo выброс гистамина был доказан во время немедленной

реакции на йодистое контрастное вещество [11]. Пик концентрации был ви

ден сразу же и период полураспада был примерно 15-20 мин, свидетельст

вуя о том, что заборы крови следует делать в течение первых 30-60 мин по

сле реакции, в зависимости от того, умеренная или тяжелая реакция на

блюдалась у пациента.

Выброс триптазы был продемонстрирован в тяжелых реакциях, особен

но когда систолическое кровяное давление снижалось [11, 112, 113, 114,

115, 116] и измеренная концентрация коррелировалась со степенью тяже

сти реакции [11]. Пик концентрации наблюдался 15-30 мин. После реакции,

а период полураспада в плазме был от 90 до 2 часов [11].

Количество β триптазы равно до 20% общего содержания протеинов

в тучных клетках [5], она находится в секреторных гранулах тучных клеток

вместе с гистамином и гепарин протеогликаном и выбрасывается вместе

с этими субстанциями при дегрануляции тучных клеток.

β триптаза не была идентифицирована ни в каких других типах челове

ческих клетках, за исключением незначительного ее количества в базо

филах [118, 119] и служит как специфический индикатор активации туч

ных клеток. Ни сепсис, ни инфаркт миокарда (с и без сопутствующей ги

потензии) не вызывают повышения уровня β триптазы в сыворотке крови

[117]. β триптаза имеет преимущества над гистамином как индикатор

анафилаксии. Период полувыведения триптазы из циркуляторного русла

(1,5-2 часа) [120] существенно длиннее, чем период полувыведения гис

тамина (1-3 мин.), соответственно, уровень β триптазы обеспечивает

клиницистам путь выявления анафилактической реакции даже спустя не

сколько часов после молниеносно протекающего случая. Другое достоин

ство, что сыворотка может быть использована для измерения уровня

триптазы, а не гистамина, поскольку активация базофилов во время свер

тывания крови приводит к выбросу существенного количества гистамина,

но не триптазы.

Butrus et al. [5] приводят данные об ангиографии с флюоресцеином у 48

летней женщины для оценики ее диабетической ретинопатии. Это первый

случай, в котором повышение уровня β триптазы в сыворотке показало, что

системная побочная реакция на флюоресцеин была зависимой от тучных

клеток.

Зуд и умеренная крапивница являются наиболее частыми проявлениями

немедленных реакций. При более тяжелых реакциях вовлекаются дыха

тельная и сердечно сосудистая системы.

Крапивница проявляется более часто на введение высокоосмолярных

контрастных веществ, чем на введение низкоосмолярных контрастных ве

ществ, чаще на ионные, чем на неионные контрастные вещества [35].

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

Немедленные гиперчувствительные реакции на контрастные вещества,

по крайней мере, частично связаны с выбросом гистамина и триптазы из

базофилов и тучных клеток [11]. На протяжении десятилетий дебатируется

вовлечение в эти специфические реакции, вызванные контрастными веще

ствами, IgE антител. В большом мультицентровом исследовании, недавно

проведенном во Франции (CIRTACI исследование), у 9 из 21 пациентов с не

медленной реакцией были положительными внутрикожные тесты к контра

стным веществам, вызвавшим реакцию [115]. Все пациенты с положитель

ным кожным тестом имели системную или угрожающую жизни реакцию.

У пациентов только с кожными симптомами все кожные тесты были отрица

тельными. Следовательно, эти предварительные данные свидетельствуют

о том, что более тяжелые реакции немедленного типа на контрастные ве

щества являются истинными реакциями, медиаторами которых являются

IgE [114].

3.5. Отсроченные побочные реакции

на йодистые контрастные вещества

Хотя большинство серьезных побочных реакций, таких как анафилак

тический шок, относятся к немедленным реакциям, отсроченные реакции

в настоящее время стали объектом пристального внимания, возможно,

в результате существенного снижения числа немедленных реакций в свя

зи с увеличившимся использованием неионных контрастных веществ

[16, 121].

Общими проявлениями отсроченных реакций являются головная боль,

кожная сыпь, зуд, тошнота, головокружение, крапивница, лихорадка, боль

в руке, в одну из вен которой вводили контрастное вещество, желудочно

кишечные расстройства, развитие гриппоподобных симптомов (усталости,

слабости, воспалительный изменений верхних дыхательных путей, лихо

радки, похолодания конечностей, тошноты, рвоты, диареи, болей в живо

те). Менее часто сообщается о зуде, паротите, полиартропатии, запорах и

депрессии. Эти признаки и симптомы почти всегда проходят самостоятель

но или при незначительном лечении [26, 30, 97].

В различных исследованиях частота отсроченных кожных реакций на не

ионные контрастные вещества варьирует по разным данным от 0,2 до

17,5% [26, 30], и от 0,52 до 23% [22, 23, 25, 27, 89, 122, 123, 124, 125, 126].

Когда период наблюдения превышает более 7 дней, частота отсроченных

гиперчувствительных реакций равна 1-3% [16].

Имеются разные определения отсроченных (поздних) реакций, напри

мер, - это реакции, которые не проявились в течение 30 минут после вве

дения контрастного вещества [66]. Во многих исследованиях немедленны

ми (острыми) реакциями называют реакции, которые проявляются в тече

ние 30 минут или 1 часа после начала введения контрастного вещества,

а отсроченными - реакции, проявляющиеся в течение 3 х или 7-10 дней

[21, 23, 25].

Ãëàâà 3

Однако большинство исследователей придерживается следующего оп

ределения - отсроченные побочные реакции на внутрисосудисто введен

ные йодистые контрастные вещества - это реакции, проявляющиеся меж

ду 1 часом и 1 неделей после введения контрастного вещества [127].

Некоторые исследователи подтверждают, что в период от 1 до 24 часов

наблюдается 4% и менее реакции [27, 126, 128]. Механизм, ответственный

за отсроченную внепочечную реакцию, также пока не выяснен.

Mikkonen et al. [22] установили, что частота отсроченных побочных реак

ций у пациентов с повторными реакциями была 13%, тогда когда в целом

частота таких реакций была 4,7%, в большинстве случаев повторные реак

ции не были более интенсивными [17].

Первые сообщения об отсроченных побочных реакциях на неионные

контрастные вещества появились в конце восьмидесятых [29, 30] и с тех

пор эти реакции изучены достаточно широко. Существенных различий в ча

стоте поздних реакций на ионные и на неионные контрастных веществ, по

данным литературы, нет [20, 27, 29, 30], нет таких различий и между неион

ными мономерами [20, 27, 30], как и не выявлено достоверных различий

в частоте поздних реакций на неионные мономеры и ионный димер иоксаг

лат [22, 129, 130]. Katayama et al. [33] в многоцентровом исследовании до

казали преимущества безопасности неионных контрастных веществ, одна

ко, даже после их масштабного исследования отсроченные реакции оста

вались проблемой, связанной с их использованием.

В основном, в литературе сообщается о высыпаниях по типу лекарствен

ной сыпи [131, 132, 133]. В одном из случаев у пациента развилась лихо

радка, зуд и эритематозные пятна с пузырьковыми высыпаниями, содержа

щими лейкоциты через 5 часов после рентгеновского исследования, не

смотря на премедикацию преднизоном, дифенгидрамином, мидазоламом

и фентанилом из за имеющейся ранее реакции на ионное контрастное ве

щество [131]. Реакция была аналогичной в проявлении, распространении и

тяжести как и предшествующая реакция на ионное контрастное вещество и

аспирин. Пациента лечили преднизоном и дифенгидрамином и кожная ре

акция разрешилась в течение 2 недель.

Об одной тяжелой угрожающей жизни реакции сообщили Savader et al.

[134] после введения иогексола пациенту с ранее (10 лет тому назад) на

блюдавшейся реакцией на неизвестное контрастное вещество. Симптомы

дисфонии так же как и отек лица и горла, а также укорочение вдоха наблю

дались примерно 24 часа после введения контрастного вещества, несмот

ря на премедикацию с преднизоном, солюмедеролом, и циметидином. Па

циента успешно лечили алюпент небулизером, дефенгидрамином и гидро

кортизоном, и он покинул больницу спустя 3 часа.

Определить истинную частоту поздних побочных реакций на контраст

ные вещества по данным литературы сложно, так как учет их частоты и тя

жести является серьезной проблемой. Например, одна из причин разброса

данных о частоте побочных реакций в том, что, по мнению Munechika H. et

al. [97], исследования по оценке побочных реакций организованы по раз

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

ному. Обычно оценка отсроченной реакции завершается, когда пациент по

кидает рентгеновский кабинет. Используются различные варианты методо

логии, с различными методами сбора данных (опросные листы, беседы

с пациентами, опрос по телефону) и различные точки отсчета (в различное

время через 30 минут после введения контрастного вещества) и различный

период сбора данных (от 1 до 7 дней) [127]. Такие методики субъективны и

не точны.

Поэтому возможны так называемые ложноположительные побочные ре

акции [23].

Проблемой оценки достоверности частоты побочных реакций является

также то, что может существовать большой временной интервал между

введением контрастного вещества и появлением симптомов, а это уже

ставит под сомнение тот факт, что симптомы вызваны введением контра

стного вещества [127]. Это особенно важно, если учесть, что описано мно

го поздних симптомов после рентгенологических исследований без ис

пользования контрастных веществ [97].

Munechika H. et al. [97] впервые описали новые факторы, влияющие на

развитие побочных реакций на контрастное вещество - это сезонный фак

тор (период поллиноза) и тип рентгеновского исследования (самого по се

бе ответственного за развитие отсроченных побочных реакций). Они сдела

ли вывод, вполне возможно, что наблюдаемые Yasuda, Munechika [23] вы

сыпания, крапивница - 23%, тошнота и рвота - 12,9%, температура - 9,5%

вовсе не были обусловлены иогексолом, поскольку в это исследование не

были включены пациенты, которым выполняли рентгеновские процедуры,

но без введения контрастных веществ.

При нативной КТ и при КТ с контрастным усилением у амбулаторных па

циентов отсроченные реакции были в 10,3 и 12,4%, соответственно, при

этом частоту и выраженность реакций пациенты оценивали самостоятель

но, в то время как при опросе стационарных больных, проводимом рентге

нологом, отсроченные реакции наблюдались у 7 из 283 пациентов (2,5%)

в группе, где выполнялась КТ без контрастного усиления и у 29 из 772 паци

ентов (3,8%) в группе, где выполнялась КТ с контрастным усилением. Час

тота отсроченных реакций на неионные контрастные вещества была 2,1%

(12,4-10,3%, Р = 0,094) [23]. Ueda et al. [122] сообщили о поздних реакциях

у 8,4% пациентов после КТ с контрастным усилением и в 7,9% - после на

тивной КТ, а Schild [135] считает, что за исключением кожных реакций, бо

лее часто поздние побочные реакции наблюдаются после нативного КТ ис

следования, чем после КТ с контрастным усилением. При тщательном об

следовании стационарных больных установлено, что более половины сооб

щаемых отсроченных побочных реакций не имеют отношения

к контрастным веществам [23, 128, 135, 136].

Если кожные отсроченные побочные реакции выявляются достаточно

часто даже после бесконтрастного КТ исследования, то, возможно, экспо

зиция рентгеновских лучей во время КТ исследования сама по себе вызы

вает развитие кожных симптомов [23].

Ãëàâà 3

В целом, число поздних побочных реакций, вероятно, ниже, чем об этом

ранее сообщалось в крупных исследованиях. Munechika H. et al. [97] дают

этому факту следующее объяснение, чтобы получить достоверные данные

по частоте и характеру побочных реакций группа обследуемых больных

должна быть однородной и включать только тщательно отобранных стацио

нарных больных.

Вообще, данные Munechika H. et al. [97] заслуживают внимания, так как

в их исследовании получены ответы на очень важные вопросы. Были оцене

ны результаты у 7505 пациентов, которым выполнена внутривенная урогра

фия и КТ с контрастным усилением в 131 японской больнице с числом коек

не менее 500. Больным вводили внутривенно омнипак с концентрацией йо

да 140-240-300-350 мгI/мл. Чаще всего использовали контрастное веще

ство с концентрацией йода 300 мгI/мл - 95% пациентов, 350 мгI/мл - 4% и

240 мгI/мл - 0,8%, при этом установлено, что отсроченные реакции не за

висели от концентрации йода в контрастном веществе. В этом исследова

нии были оценены все реакции, в том числе немедленные, развивающиеся

в течение 1 часа после введения контрастного вещества и отсроченные

(в течение 1 часа - 7 дней).

Реакции оценивали по следующей оценочной шкале: нет; определенно

есть; вероятно есть; возможно есть; не известно. Все реакции оценивали и

по тяжести симптомов: легкие (проходящие без лечения), средние (прохо

дящие с лечением), тяжелые (угрожающие жизни).

Из 7505 больных Munechika H. et al. [97] оцененили результаты введения

контрастных веществ у 6764: в том числе у 3415 - в период полиноза и

у 3349 пациентов - вне периода полиноза. 1380 больным выполнена уро

графия и 5383 - КТ с контрастным усилением и 1 пациенту - КТ в сочетании

с урографией. Ранние реакции (в течение часа) были в 172 случаях из 428

известных, то есть 40,2% всех реакций, поздние реакции были у 256 из 428

больных (59,8%). Соотношение всех реакций: 1 час - 1 день - 37,5%, в те

чение 3 дней - 77,3%, проявились в течение 7 дней -99,6%. 78% реакций

были легкими и 25% средней тяжести, не было тяжелых реакций. Среди от

сроченных реакций - 68% легкие и 32% средней тяжести, не было тяжелых.

В течение 7 дней 88,8% реакций прошли, у 7% больных отмечено улучше

ние, у 4% пациентов реакции сохранились. Чаще отсроченные реакции на

блюдались у молодых женщин.

Отсроченные реакции были у 3,1% пациентов с конкурирующими забо

леваниями и у 2,7% - у пациентов без конкурирующих заболеваний (стати

стически достоверных различий нет), в том числе в 7,5% у пациентов с ал

лергией в анамнезе, что в 3 раза чаще, чем у пациентов без аллергии

(2,5%), и в 9,9% - с полинозом, а также в 3,6% у лиц, которым ранее вво

дили контрастное вещество и у 2,1% - при его первичном введении (раз

ница имеется, но статистически не достоверна). Достоверных различий

влияния предшествующей терапии (4%) и при ее отсутствии (2,8%) не вы

явлено. 97,5% пациентов перед исследованием были спокойны (не нерв

ничали), у них отсроченные реакции были в 2,8%, а у 2,5% (кто нервничал

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

перед исследованием - отсроченные реакции были в 6,4% (различия не

достоверны).

В целом, отсроченные аллергоподобные реакции на неионные контра

стные вещества очень похожи на другие лекарственные аллергии в части

их клинических проявлений. Такие же реакции наблюдаются и на другие ле

карства (например, β лактамы), они также проявляются в течение первых

часов после приема лекарственных средств [137, 138].

3.6. Отсроченные кожные реакции

В целом, исследователи сходятся во мнении, что поздние кожные реак

ции после введения контрастного вещества развиваются в течение 1-7

дней, а большинство их признаков выявляется в течение первых 3 дней

[89]. В трех крупных исследованиях [23, 31, 89] частота поздних кожных ре

акций позже 7-дневного периода наблюдения была 1-3%. Поздние кожные

реакции чаще достаточно ограничены, проходят в течение 7 дней, а в тече

ние первых 3 дней проходят 75% побочных реакций [25, 89].

Большинство отсроченных кожных реакций проявляется после латентно

го периода, длящегося от 3 часов до 2 дней [89, 124, 125, 126, 139]. Akiyama

et al. [159] сообщили о кожной реакции, начавшейся позже чем через 2 дня.

Они обследовали 58 пациентов с эритемой и высыпаниями после введения

контрастного вещества и установили, что у большинства пациентов, без ка

ких либо ранее наблюдаемых реакций на контрастные вещества, отсрочен

ные реакции были на 4-7 день. У пациентов, ранее получавших контрастные

вещества во время рентгеновского исследования или в качестве пробы на

переносимость, высыпания наблюдались в течение от нескольких часов до

1 дня после введения контрастного вещества.

В большинстве случаев кожные реакции являются легкими и средней тя

жести [26, 89]. О тяжелых отсроченных реакциях, требующих госпитально

го лечения и/или приводящих к стойким нарушениям или смерти, сообща

ется очень редко. Из 8 случаев, собранных по литературным данным

Christiansen et al. [16], 4 вызвали серьезные нарушения состояния пациен

тов [140, 141, 142, 143] и только в нескольких случаях сообщается о серьез

ных реакциях [139, 144].

Так как кожные проявления при этом редко являются аллергическими по

природе [145], они существенно отличаются от обычной крапивницы и про

являются позднее (через несколько часов). Крапивница, появляющаяся по

сле введения контрастного вещества, как правило, менее распространен

ная, не требует лечения или проходит от однократного приема антигиста

минных препаратов.

Первоначально отсроченные аллергоподобные реакции с кожными

проявлениями вызывали повышенный клинический интерес, так как боль

ше всего проявлялись при внутрисосудистом введении неионного диме

ра иотролана. Европейские исследования показали, что уровень отсро

ченных реакций на иотролан сравним с реакциями, наблюдаемыми на

Ãëàâà 3

введение неионных мономеров (0,62 и 0,83%, соответственно) с отсро

ченными кожными реакциями, проявляющимися в 0,41% и 0,28% случаев,

соответственно [91]. В то же время, в исследованиях, проведенных в Япо

нии, было показано, что частота отсроченных реакций на иотролан значи

тельно выше, чем на неионные мономеры (3,00% против 1,19%), а отсро

ченных кожных реакций - в 2,40%, против 0,30% [91]. Американские ис

следователи подтвердили результаты японских, и таким образом, было

сделано заключение, что отсроченные аллергоподобные реакции после

введения иотролана бывают в 2-5 раз чаще, чем после введения неион

ных мономеров [90]. Имеются сообщения о нескольких случаях серьезных

отсроченных реакций, таких как шок, снижение артериального давления,

сосудистый отек, одышка после внутрисосудистого введения неионного

димера [13].

Риск и последствия этих серьезных реакций, которые могут проявиться,

когда пациент уже не находится под наблюдением медперсонала, стал при

чиной изъятия неионного димера иотролана из клинического применения

как внутрисосудистого контрастного средства [2, 25].

Однако, по другим данным, нет различий между отсроченными аллерго

подобными реакциями на внутривенное введение таких контрастных ве

ществ, как неионный мономер иогексол и неионный димер иодиксанол

[26].

Вместе с тем, сообщается о сезонной зависимости поздних отсроченных

кожных реакций [146]. В этом исследовании, проведенном в Финляндии, по

казано, что большинство кожных реакций проявляется на участках тела,

подверженных воздействию солнечных лучей и их пик достигается

в мае-июне [146]. Mikkonen R, et al. [146] пишут о наличии фоточувствитель

ного эффекта йодистых контрастных веществ.

Типы поздних кожных реакций и их частота похожи на те, которые выяв

ляются при приеме любых других лекарственных средств [88].

Макулопапулярная сыпь наблюдается более чем у 50% пациентов с по

бочными реакциями на введение контрастных веществ [89]. Она появляет

ся в течение одного или нескольких дней после введения контрастного ве

щества, увеличивая число поздних реакций, и часто предсталена IV типом

(медиатором которой являются клетки) гиперчувствительности, которая

связана с аппликационным тестом и/или отсроченной (более 6 часов после

введения) внутрикожной положительной пробой на контрастное вещество,

на которое была реакция [147-151].

В исследовании Romano et al. [207] дважды у пациента была макулопа

пуллярная сыпь после ведения иопамидола. Результаты in vivo и in vitro ис

следований показывают, что это были реакции, медиатором которых были

клетки. У их пациента как и в других исследованиях положительные ответы

были на различные ионные и неионные контрастные вещества, которые па

циенту никогда ранее не вводились. Некоторые из этих препаратов, такие

как иогексол и иоверсол имеют с иопамидолом общую бензойно NR CO R

структуру, которая может объяснить такую перекрестную реактивность.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

Другие исследователи [148, 149, 152] использовали различные контраст

ные вещества, когда проводили кожные тесты пациентам, у кого была маку

лопапулярная сыпь, также сообщают о позитивных результатах с близкими

по структуре соединениями.

Согласно Brasch [153], реактивность к структурно несвязанным соеди

нениям можно объяснить тем, что пациенты могут быть чувствительны

к производным галогенизированного бензойного кольца (к которым и отно

сятся водорастворимые контрастные вещества), и которые находят в пи

щевых добавках, пестицидах и гербицидах.

Описаны также и нетипичные проявления. Так, у одного пациента с вы

сокой температурой, лимфаденопатией шейных узлов, красно пурпурная

макулопапулярная сыпь, соответствующая гиперчувствительности на ле

карства, проявилась на 5 день после ангиографии [154]. У этого пациента

было повышенное число моноцитов, атипичных лимфоцитов и анти цито

мегаловирусных IgM и IgG, которые были интерпретированы как возмож

ная вирусная реактивация, индуцированная лекарствами.

Другими частыми проявлениями кожных реакций являются сосудистый

отек, крапивница и эритема [16, 88].

Christiansen C. et al. [155] описывают случай макулярной эритемы на 5 й

день после введения 100 мл иогексола при КТ исследовании шеи. Через 5

дней после исследования появилась распространенная крапивница, снача

ла на туловище и груди, позже на руках и ногах. Больная обратилась к вра

чу, который назначил ей антигистаминные препараты, через 7 дней сыпь

прошла. Спустя 1,5 месяца больной ввели внутрикожно этот же препарат,

подобная же сыпь появилась через 24 часа после введения. Гистологичес

кое исследование биоптата из положительного кожного теста показало на

личие дермального инфильтрата, состоящего из лимфоцитов.

Таким образом, в этом случае макулярная эритема проявилась досто

верной аллергической реакцией, вызванной контрастным веществом, при

чиной которой стали Т клетки, специфичные к контрастному веществу

[155]. Контрастные вещества могут стимулировать Т клетки через взаимо

действие с «приспособленными» Т клеточными рецепторами, как это пока

зано для других лекарственных веществ [156, 157, 158]. Почти полная

структурная идентичность иогексола и иопентола может свидетельство

вать о том, что они взаимодействуют с одинаковыми Т клеточными рецеп

торами, в то время как молекулы иопромида и иодиксанола, структурно от

личающиеся от иогексола, могут не вызывать соответствующей стимуля

ции Т клеток [155].

Появление аллергической кожной реакции, вызванной контрастным ве

ществом, после первичного введения контрастного вещества и появление

сыпи на 1-2 день после повторного введения этого же контрастного веще

ства описывают и другие авторы. Akiyama et al. [159] описали положитель

ную отсроченную внутрикожную пробу на контрастное вещество у всех 48

наблюдаемых ими пациентов, хотя накожная проба была отрицательной

у 12 из 48 пациентов.

Ãëàâà 3

Courvoisier, Bircher [148] описали случай диссеминированной лекарствен

ной сыпи кореподобного типа, проявившейся через 7 дней после первично

го введения иопамидола. При последующем введении этого же контрастно

го вещества 3 месяца спустя, крапивница, сочетающаяся с тяжелым зудом

развилась на следующий день, несмотря на премедикацию преднизоном и

цетиризином. В обоих случаях пациента лечили кортикостероидами и анти

гистаминными препаратами и симптомы разрешались в течение нескольких

дней без каких либо осложнений. Аналогично, Watanabe et al. [133] сообща

ют о появлении темнокрасных эритематозных папул, размером с горошину

и бляшек на туловище и конечностях у пациента на 4 день после введения

иомепрола. Шесть месяцев спустя пациенту повторно ввели иомепрол и

снова развились эритематозные бляшки на следующее утро. Бляшки, кото

рые появились на тех же местах, что и во время первой реакции, были впе

ремешку с пузырьками, их проявления были более выраженными, чем в пер

вый раз. В обоих случаях пациент принимал перорально бетаметазон, оста

валась пигментация, которая исчезла в течение 6 недель.

Есть большие основание думать, что аппликационный тест и внутрикож

ный тест с отсроченной оценкой данных являются ценными в подтвержде

нии того, что у пациентов с поздними кожными реакциями медиаторами ал

лергии на контрастные вещества являются клетки [55]. Положительный

аппликационный тест и/или отсроченный внутрикожный тест на контраст

ное вещество, ставшее причиной реакции проявляется у тех, у кого была

реакция, но не в контрольной группе. Vernassiere et al. [208] считают, что от

сроченная внутрикожная реакция более полезна для диагностики, чем апп

ликационный тест.

3.7. Гистологические исследования биопсийного

материала кожных высыпаний,

индуцированных контрастным веществом

В случаях, когда имеются сомнения в отношении кожных реакций на кон

трастные вещества, необходимо выполнить кожные пробы (накожные или

отсроченные внутрикожные пробы) [133, 147, 148, 149, 151, 159, 160, 161].

Об гистологических исследованиях биопсийного материала кожных вы

сыпаний, индуцированных контрастным веществом, сообщается только

при тяжелых кожных реакциях. Yamauchi et al. [132] сообщают об лимфоци

тарной инфильтрации эпидермиса, его обширных некрозах с выраженной

эозинофильной дегенерацией в зоне поражения у пациентов с фиксиро

ванными лекарственными высыпаниями, вызванными иопамидолом.

Watanabe et al. [133] также описали случай фиксированных лекарственных

высыпаний. Гистологические данные свидетельствовали о нейтрофильном

абсцессе в роговом слое, сглаженности эпидермиса, отечной дегенерации

базальных клеток, спонгиозе и экзоцитозе мононуклеарных клеток. В верх

них слоях кожи наблюдался отек и периваскулярные инфильтраты мононук

леарных клеток вперемешку с малым числом эозинофилов. Иммуногисто

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

патологически наблюдалась очаговая экспрессия HLA DR и/или ICAM 1

в кератиноцитах и некоторый экзоцитоз CD8 положительных лимфоцитов

в эпидермисе [133].

3.8. Кожные тесты

Кожное тестирование является одной из диагностических процедур вы

бора для подтверждения или исключения аллергической реакции на лекар

ственный препарат. Наиболее широко используются три типа тестов, это

укол кожи, внутридермальный тест и накожная проба. Первых два теста ис

пользуются для диагностики реакций, опосредованных IgE и Т клетками, и

зависящих от времени исследования (15 мин или 24-48 часов), в то время

как накожная проба используется для диагностики реакций, медиатором

которых выступают только Т клетки [16].

В литературе в 2000 году имелось всего лишь 11 хорошо документиро

ванных сообщений, где кожные пробы использовались для выявления при

чины кожных реакций, вызванных контрастными веществами. Schick et al.

[147] сообщили результаты исследования папулезной сыпи у 56 летнего

мужчины на 1 день после внутриартериального введения иопромида. На

кожная проба с иопромидом дала положительную реакцию на 3 й день, хо

тя укол кожи и внутрикожный тест с тем же самым контрастным веществом

были негативными при их оценке на 20 мин. и в течение 1 дня. Японские ис

следователи [162] описали двух пациентов, у которых развилась эритема

тозная разнокалиберная сыпь спустя 4-5 дней после введения контрастно

го вещества, у них был положительный тест на иотролан на 2 й день, в то

время как накожная проба на используемое контрастное вещество была по

ложительной примерно через 1 месяц после реакции на этот препарат.

Некоторые исследователи имели дело с пациентами, у которых были по

ложительные кожные реакции на ряд различных, но структурно близких

контрастных веществ. Takeuchi et al. [163] описали положительную накож

ную пробу и накожную пробу в виде ссадины на три неионные контрастные

вещества (иогексол, иоверсол, иопамидол) у пациента, у которого была

эритема на 7 день после введения иогексола, в то время, как пробы на два

ионных контрастных веществ (амидотризоат и иодоксамат) были отрица

тельными.

Courvoisier, Bircher [148] приводят результаты кожного тестирования па

циента с генерализованной формой папулезной экзантемы на 7 день после

первичного введения иопамидола. Пациенту выполнили накожную пробу

с различными йодистыми соединениями через 2 месяца после введения

контрастного вещества. На 2 и 3 день отмечена положительная накожная

проба на иопамидол и на два других неионных контрастных вещества (ио

гексол и иоверсол), которые пациенту никогда ранее не вводили. На ионное

контрастное вещество (амидотризоат) проба была отрицательной, хотя йо

дистый поливидон и йодистый калий вызывали реакцию раздражения.

У этого пациента накожная проба была отрицательной на иопамидол и ио

Ãëàâà 3

версол через 6 месяцев после второй реакции на иопамидол. Никаких ре

акций раздражения не наблюдалось после аппликации йодистого поливи

дона и йодистого калия.

Gall et al. [149] также опубликовали свои результаты кожных проб у паци

ента, который реагировал на иопамидол, у него была инфильтративная эри

тема лица и распространенная папулезная сыпь два раза в течение 3 лет. Па

циенту выполняли накожную пробу и укол кожи серией контрастных веществ

и йодистым калием спустя 5 лет после вторичной кожной реакции. Положи

тельные кожные пробы были получены на иопамидол, так же как и на два

других неионных контрастных вещества (иопромид и иомепрол), когда реак

цию оценивали на 2 и 3 день. Йодиды, два ионных контрастных вещества

(диатризоат и иотроксат) и наполнители иопамидола (трометамол и натрие

во кальциевая EDTA) дали отрицательный результат накожной пробы.

Однако не во всех исследованиях выявлены обширные перекрестные ре

акции между различными неионными контрастными веществами.

Так, Brockow et al. [151] описали результаты кожного тестирования 72

летней женщины, которая реагировала на иопентол, у нее появились зуд,

похожие на крапивницу папулезные высыпания на 4 й день после исследо

вания. Пациентку обследовали европейским набором для накожных проб,

а также серией ионных и неионных контрастных веществ. Выявлены поло

жительные пробы на никель, положительная накожная проба и внутрикож

ная проба на иопентол через 48-96 часов. На другие контрастные вещест

ва проба была отрицательной.

Kanzaki, Sakagami [163] сообщили о результатах кожного тестирования

мужчины, у которого дважды была распространенная эритема и сосудис

тый отек примерно через 6 часов после внутривенного введения иотрола

на. Внутрикожная проба с иотроланом дала выраженную положительную

реакцию через 9 часов, в то время как пробы на иогексол и иопамидол бы

ли отрицательными. Положительная кожная реакция на иотролан наблюда

лась на коже только в тех местах, где сыпь была и раньше.

Похожие результаты описаны Yamauchi et al. [132] у пациента с лекарст

венной сыпью после введения иопамидола. Положительная накожная про

ба на иопамидол наблюдалась через 72 часа с вовлечением только кожи.

Накожные пробы на четыре других неионных контрастных вещества (иогек

сол, иотролан, иодамин и иоверсол), как и на два ионных контрастных ве

щества (иоксаглат и иодоксамат) были отрицательными. В другом случае

лекарственной сыпи как и внутрикожная, так и накожная пробы с использу

емым контрастным веществом (иомепрол) были положительными на пора

женной пигментированной коже, но отрицательными на не вовлеченной ко

же через 24 и 72 часа после аппликации контрастного вещества [133]. На

другие неионные контрастные вещества (иогексол, иотролан, иопамидол и

иоверсол), а также ионные контрастные вещества (амидотризоат, иотала

мат и иоксаглат), йодистые и солевые пробы были отрицательными. Нако

нец, Asano et al. [164] сообщили о положительном результате кожной про

бы с иогексолом у пациента с диссеминированной кореподобной сыпью,

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

появившейся на 5-6 день после введения иогексола. На другие йодистые

контрастные вещества и трометамол пробы были отрицательными.

Akiyama et al. [159] провели обследование всех 58 пациентов с эрите

мой после рентгенологических исследований с неионными контрастными

веществами и выполнили им кожные пробы. У всех пациентов пробы были

положительными в течение 24 часов, когда для внутрикожной пробы ис

пользовали ранее введенное контрастное вещество. Накожная проба при

наблюдении в течение 48 часов и через 0,5 часа и 24 часов после удаления

накожной аппликации была положительной у 46 пациентов и отрицатель

ной у остальных 12 пациентов. 55% пациентов перекрестно реагировали

на другие неионные контрастные вещества, и не реагировали на ионные

контрастные вещества и на неорганический йод.

Когда было выполнено гистологическое исследование биопсийного ма

териала из мест положительного кожного теста, то были обнаружены об

ширные лимфоцитарные инфильтраты эпидермиса в сочетании с внутри

эпидермальным спонгиозом [147, 149, 163]. Клеточные инфильтраты могут

также содержать эозинофилы [133, 147, 151] или гистиоциты [149].

Описано достаточно много примеров положительных кожных проб на ис

пользуемые контрастные вещества у пациентов с отсроченной кожной ре

акцией, вызванной контрастными веществами. Часто пациенты реагируют

на несколько контрастных веществ, содержащих дериваты йодированного

бензойного кольца похожей молекулярной структуры. Внутрикожные про

бы, по видимому, дают большую частоту положительных результатов, чем

накожные аппликационные пробы, однако время наблюдения и выбор кож

ной пробы также важны для достижения результата [16].

3.9. Провокационные тесты

Провокационное тестирование является еще одним методом, использу

емым для диагностики лекарственной аллергии. Истинная аллергическая

реакция у пациента имеется тогда, когда симптомы его заболевания мож

но воспроизвести после внутривенной инъекции малого объема контраст

ного вещества [16].

Провокационное тестирование пациентов с отсроченными аллергопо

добными реакциями на контрастное вещество описано только двумя груп

пами исследователей. Kanzaki, Sakagami [163] вводили 1 мл иотролана па

циенту, который до этого дважды реагировал на это контрастное вещество

и у которого была распространенная эритема примерно через 9 часов по

сле КТ с контрастным усилением иотроланом. Повторное появление эрите

матозной кожной сыпи наблюдалось примерно еще через 12 часов. Сыпь

убавилась через 24 часа и полностью исчезла через 3 дня. Гистологическое

исследование пораженной кожи выявило умеренный отек эпидермиса и ма

лые круглые клетки вместе с небольшим количеством полиморфноклеточ

ных лейкоцитов и эозинофилов вокруг сосудов. Мультифокальный спонгиоз

с инфильтрацией малыми круглыми клетками наблюдался в эпидермисе.

Ãëàâà 3

Gall et al. [149] опубликовали два случая, описывая результаты провока

ционного тестирования первичной реакции. В первом сообщении, пациен

ту с кореподобной сыпью на туловище, ногах и руках в 1 день после внутри

артериального введения иопромида был выполнен провокационный тест

с этим же контрастным веществом. Папулы на ногах и руках появились че

рез 18 часов после провокационного теста. Биопсия пораженных участков

кожи выявила внутриэпидермальный спонгиоз, акантоз и плотный лимфо

цитарный и эозинофильный инфильтрат в эпидермисе. Во втором случае,

пациент, который дважды реагировал на иопамидол, и у которого развива

лась инфильтративная эритема лица и генерализованная кореподобная

сыпь, 5 лет спустя был подвергнут провокационному тестированию с иот

роксатом, иомепролом и иопамидолом [149]. Ионное контрастное вещест

во (иотроксат) не вызывало реакций, а вот введение двух неионных контра

стных веществ (иомепрол и иопамидол) вызвало кожную реакцию на следу

ющий день. Кожная сыпь была такого же типа, как и в предыдущий раз.

3.10. Лимфоцитарный трансформационный тест

Лимфоцитарный трансформационный тест можно использовать для

скрининга возможной иммунной реакции на контрастные вещества. Этот

тест, как предполагают, отражает сенсибилизацию Т клеток, вызывая про

лиферацию лекарственно специфических Т клеток [16].

Только четыре группы исследователей использовали лимфоцитарный

трансформационный тест для скрининга пациентов с отсроченными кож

ными реакциями на рентгеноконтрастные вещества. Courvoisier, Bircher

[148] выполняли лимфоцитарный трансформационный тест с образцами

крови пациента, который реагировал на иопамидол - у него была генерали

зованная кореподобная экзантема за 1 месяц до этого. Токсическая реак

ция лимфоцитов наблюдалась с тремя неионными и двумя ионными кон

трастными веществами, использованными для тестирования. Brockow et

al. [151] выполнили лимфоцитарный трансформационный тест с образца

ми крови пациента с экзантематозными кожными высыпаниями после вве

дения иопентола. Тестирование было выполнено спустя год после реак

ции, никакой стимуляции после добавления иопентола, иопромида или

амидотризоата не наблюдалось. Girard, Gamba [165] с другой стороны, по

лучили положительный результат на лимфоцитарный трансформационный

тест у 40 из 54 пациентов, имеющих побочную реакцию на неизвестное

контрастное вещество.

Stejskal et al. [166] использовали лимфоцитарный трансформационный

тест в скрининге восьми пациентов с ранее имеющейся реакцией на ион

ный мономер амидотризоат, шести пациентов без каких либо реакций на

это контрастное вещество, семнадцати медсестер, постоянно вводящих

различные ионные и неионные контрастные вещества и девяти лаборантов,

не имеющих контакта с контрастными веществами. Шесть медсестер име

ли отчетливые аллергоподобные реакции, включая ринит, конъюнктивит и

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

крапивницу при работе с контрастными веществами. Положительный про

лиферативный ответ на амидотризоат был у 2 из 8 пациентов, с ранее на

блюдавшейся реакцией на контрастные вещества, и у 5 из 6 медсестер с ал

лергоподобными реакциями на контрастные вещества в анамнезе. У шести

обследованных медсестер, у которых не наблюдалось симптомов аллергии,

также был положительный ответ на лимфоцитарный трансформационный

тест, указывающий на субклиническую сенсибилизацию. Лимфоциты от двух

амидотризоат чувствительных медсестер вступали в реакцию со структурно

близкими ионными контрастными веществами (метризоат и иоталамат),

но не с тестируемыми неионными контрастными веществами (иогексол, ио

памидол и иопромид).

3.11. Специфические антитела

До сих пор дискутируется вопрос, появляется ли аллергоподобная реак

ция, вызванная контрастным веществом, благодаря наличию специфичес

ких к контрастному веществу антител или вследствие взаимодействия ан

тител с контрастным веществом [16]. В 2000 году было только 7 публика

ций, в которых исследователи утверждали, что они обнаружили специфиче

ские к контрастному веществу антитела [16]. В трех из этих сообщений

описывается наличие циркулирующих IgM антител после введения ионного

контрастного вещества [167, 168, 169], в двух сообщениях приведены дока

зательства IgE опосредованной немедленной реакции на ионное контраст

ное вещество, основанные на положительной внутрикожной пробе и пробе

Prausnitz Kustner [170, 171]. Наконец, имеется два сообщения, где описаны

специфические к контрастным веществам IgE антитела, которые были вы

явлены в сыворотке больного с реакцией немедленного типа на ионное кон

трастное вещество [11, 172]. Однако никаких документальных данных о на

личии антител при взаимодействии с неионными контрастными вещества

ми нет [16].

Следует также подчеркнуть, что некоторые исследователи пробовали

приготовить антитела к рентгеноконтрастным веществам, соединяя молеку

лу контрастного вещества или ее часть с белками и вводя такие соединения

животным. И, хотя Brasch et al. [173] сообщили об образовании у кроликов

антител, специфичных к молекулам контрастного вещества, другим иссле

дователям получить подобные антитела не удалось, несмотря на то, что они

использовали оптимальные условия иммунизации [8, 174, 175].

3.12. Эозинофилия

Бессимптомная эозинофилия в результате парентерального введения

ионного контрастного вещества описана двумя группами исследователей

[176, 177]. Plavsic et al. [177] описали статистически доказанную эозинофи

лию у 20 из 108 пациентов, получающих контрастные вещества, через

48 часов и длящуюся примерно 6 дней. Эозинофилия не сочеталась с кли

Ãëàâà 3

ническими симптомами, за исключением 2 х случаев крапивницы. Никаких

данных об изменении числа эозинофилов после введения неионных кон

трастных веществ нет [16].

3.13. Маркеры активации комплемента

Laroche et al. [11] изучили концентрацию факторов комплемента и ком

племент активированных продуктов в сыворотке больных с реакциями на

контрастные вещества и не получили доказательств наличия активации

комплемента на немедленные побочные реакции, вызванные контрастным

веществом. Пациенты с отсроченными аллергоподобными реакциями еще

не исследовались по этим параметрам [16].

Различные механизмы и эффекторные системы, которые могут отвечать

за развитие отсроченных кожных реакций, вызванных контрастными веще

ствами, вместе с ожидаемыми клиническими симптомами суммированы

в таблице 3.4 [16].

Возможные патофизиологические механизмы развития поздних

кожных реакций (по Christiansen C. et al.) [16]

В целом, патофизиологический механизм отсроченных реакций, медиа

торами которых являются контрастные вещества, до сих пор не ясен, но на

копленные результаты исследований свидетельствуют, что значительная

часть этих реакций обусловлена специфическим ответом Т клеток на кон

трастные вещества [16].

Òàáëèöà 3.4. Ïóòè ðàçâèòèÿ îòñðî÷åííûõ êîæíûõ ðåàêöèé íà íåèîííûå ðåíòãåíêîíòðàñòíûå

âåùåñòâà [16].

Предполагаемый механизм

Эффекторная система

Клинические проявления

Псевдоаллергические

реакции

Активация

Активация тучных клеток

Крапивница, сосудистый

комплемента

и базофилов

отек

Прямая стимуляция

Активация тучных клеток

Крапивница, сосудистый

клеток

и базофилов

отек

Снижение уровня

Образование брадикинина

Сосудистый отек

функционального

C1 ингибитора

Аллергические реакции

Связывание с IgE

Активация тучных клеток

Крапивница, сосудистый

и базофилов

отек

Связывание с IgG/IgM

Образование

Кожные васкулиты

Иммунного комплекса

Связывание с Т клеточными

Активация Т клеток

Кореподобная сыпь,

Рецепторами

многообразная сыпь,

стойкая лекарственная

сыпь

Связывание с Т клеточными

рецепторами

Активация Т клеток и

отек

эозинофилов

Спиральная компьютерная томография - часть 5