Спиральная компьютерная томография

Éîäñîäåðæàùèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûå âåùåñòâà äëÿ âíóòðèñîñóäèñòîãî èñïîëüçîâàíèÿ

Sandler C.M. [42] же в редакционном комментарии на статью P. Aspelina [43]

пишет, что иодиксанол является первым димерным изоосмолярным кон

трастным веществом.

В октябре 1995 г. Schering AG снял с рынка иотролан для ангиографиче

ского использования для выяснения причин отсроченных реакций, особен

но аллергоподобных кожных [7]. Поэтому свойства неионных димеров

в этом разделе будут, в основном, представлены исследованиями, посвя

щенными иодиксанолу (визипаку).

Для контрастных веществ нового класса - неионных димеров, характер

ны неионность, изоосмолярность во всех концентрациях, используемых

в клинике, низкая хемотоксичность и орган специфичная токсичность, вы

сокая гидрофильность и вязкость по сравнению с такими же концентрация

ми неионных мономеров. Однако у неионных димеров увеличились разме

ры молекулы в растворе [42].

Осмолярность, как известно, связана с субъективными побочными реак

циями, такими, как боль и дискомфорт при артериальном введении и рядом

объективных изменений, таких, как расширение объема плазмы, выброс

вазопрессоров и повреждение эндотелия [44]. Оптимизация осмолярности

и гидрофильности иодиксанола вызвала увеличение вязкости окончатель

ного раствора при одинаковой концентрации йода (при сравнении с неион

ными мономерами).

Однако насколько клинически значима вязкость иодиксанола? Клиничес

кие исследования показывают, что рентгенограммы, полученные при ис

пользовании визипака 320 мгI/мл, имеют те же качественные характеристи

ки, что и рентгенограммы, полученные при использовании других веществ

с концентрацией йода 350-370 мгI/мл. Визипак 270 мгI/мл дает такие же ре

зультаты по качеству изображения, как и 300 мгI/мл сравниваемых контра

стных веществ [44].

При эквивалентной диагностической эффективности в клинической

практике вязкость окончательного раствора иодиксанола (визипак 270 и

320 мгI/мл, соответственно) такая же, как вязкость неионных мономеров

(300 и 350-370 мгI/мл) [44].

В современных условиях не получено никаких данных о каком либо су

щественном влиянии вязкости иодиксанола на поток крови или на реологи

ческие свойства крови in vivo. Наоборот, иодиксанол, скорее всего, вызыва

ет меньше изменений реологических свойств крови и гемодинамического

баланса тела, чем неионные мономеры, что обеспечивает ему дополни

тельные преимущества в эффективности применения [44].

Клинические исследования подтверждают низкое влияние иодиксанола

на наиболее важные параметры функций сердца, почек и ЦНС по сравне

нию с неионными мономерными контрастными веществами [44].

Наиболее значимое действие контрастного вещества - его осмоляр

ность - проявляется чувством жара и боли в области инъекции при внутри

артериальном введении. Эти проявления резко уменьшаются при исполь

зовании иодиксанола [44].

Ãëàâà 2

Наконец, изотоничность, вязкость и димерная природа иодиксанола

позволяют достичь улучшенной концентрации болюса при отсутствии ос

мотического разбавления, когда инъекция осуществляется в артерию или

вену, обеспечивая улучшенное качество изображения в ряде диагностичес

ких ситуаций [44]. С этим утверждением нельзя не согласиться, так как оно

является принципиальным моментом при спиральной КТ с болюсным кон

трастным усилением.

Исследования, проведенные в нашем институте, показали, что при ис

пользовании равных объемов контрастных веществ со сравнимыми кон

центрациями йода, плотность болюса в артериальную фазу контрастного

усиления выше при введении неионных димеров, чем неионных мономе

ров [45].

Поскольку неионные димеры содержат 6 атомов йода в одной молекуле

контрастного вещества по сравнению с 3 атомами йода в неионных мономе

рах, потребуется лишь половина того числа молекул, которое необходимо

для достижения такого же содержания йода, что и в неионных мономерах,

а клинически даже возможны более высокие концентрации иодиксанола

(320 мгI/мл), изотоничного крови [46].

При наличии иодиксанола можно создать даже гипоосмолярные контра

стные вещества [47]. Доступное нормоосмолярное пространство визипака,

содержащего йод (320 мгI/мл), заполнено NaCl 19 ммоль и CaCl2 0,3 ммоль.

Имеются три причины, объясняющие включение ионов (электролитов)

в клинически используемый для ангиографии визипак: для достижения

нормоосмолярности (соли NaCl и CaCl2), для избежания аритмии сердца

(ионы Na и Ca), для предотвращения сократительной недостаточности мио

карда (ионы Ca) [47].

Таким образом, неионные контрастные вещества имеют меньшую ток

сичность, чем ионные контрастные вещества. Однако неионные свойства и

наименьшая осмолярность контрастного вещества не гарантируют

отсутствие токсичности, поэтому даже изоосмолярные контрастные веще

ства обладают токсическими свойствами [48]. Низкоосмолярные и изоос

молярные контрастные вещества более комфортны для пациентов и более

безопасны, чем высокоосмолярные контрастные вещества. Достоинства

низкоосмолярных и изоосмолярных контрастных веществ продолжают ос

таваться темой для обсуждений, дискуссий, в частности определения кри

териев селективного использования различных контрастных веществ для

различных процедур [49].

В целом различия между неионными димерами и неионными мономера

ми, вероятно, более важны, чем те различия, которые имеются между неи

онными мономерами [17]. Основным же препятствием на пути тотального

перехода к использованию неионных контрастных веществ является их вы

сокая цена [7, 50].

Éîäñîäåðæàùèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûå âåùåñòâà äëÿ âíóòðèñîñóäèñòîãî èñïîëüçîâàíèÿ

Однако если обсуждать проблему стоимости, то, например, для урогра

фии типичной является доза 15 грамм йода (50 мл омнипака 300). В то же

время стоимость 9 грамм иодиксанола (33 мл визипака 270), обладающего

такой же диагностической эффективностью, примерно на 27% дешевле

стандартной дозы иогексола [51].

Литература

Dawson P. Radiological contrast agents in interventional radiology // J. Intervent. Radiol.

1987. V. 2. p. 51-58.

Christiansen C., Pichle W. J., Skotland T. Delayed allergy like reactions to X ray contrast

media: mechanistic considerations // Eur.Radiol. 2000. V. 10. P. 1965-1975.

Sovak M., Ranganathan R., Speck U. Non ionic dimmer. Development and initial testing

of intrathecal contrast agents // Radiology. 1982. V. 142. P. 115-119.

Dawson P., Howell M.J. Pharmacology of the non ionic dimmers // Br. J. Radiol. 1986.

V. 59. P. 987-991.

Pollack H.M. History of iodinated contrast media. In: Thomsen H.S., Muller R.N., Mattrey

R.F. (eds) Trends in contrast media. Springer. Berlin Heidelberg New York. 1999. P. 1-19.

Cohan R.H., Ellis J.H. Iodinated contrast material in uroradiology. Choice og Agent and

Management of Complications // Urologic Clinics of North America. 1997. V. 24. P. 1-27.

Stacul F. Current iodinated contrast media // Eur.Radiol. 2001. V. 11. P. 690-697.

Almen TL. Development of nonionic contrast media // Invest Radiol. 1985. V. 20. Suppl.

P. S2-S9.

Morcos S.K. and Thomsen H.S. Adverse reactions to iodinated contrast media // Eur.

Radiol. 2001. V. 11. P. 1267-1275.

10. Thomsen H.S., Morcos S.K. Radiographic contrast media // B.J.U. Int. 2000. V. 86.

Suppl. 1. P. 1-10.

11. Nyman U., Elmstahl B., Leander P. et al. Are gadolinium based contrast media really safer

than iodinated media for digital subtraction angiography in patients with azotemia? //

Radiology. 2002. V. 223. P. 311-318.

12. Bettmann M.A. Causes of complications of iodinated contrast agents. Advances in X

ray // Contrast. 1997. V. 4. P. 48-53.

13. Violon D. Stabilization of the hydrophilic sphere of non ionic monomers: are all protected

in a similar way? // Br.J.Radiol. 2001. V. 74. P. 1097-1102.

14. Pugh N.D. Haemodynamic and rheological effects of contrast media: the role of viscosity

and osmolality // Eur. Radiol. 1996. V. 6. P. S13-S16.

15. Morris T.W. The physiologic effects of nonionic contrast media on the heart // Invest.

Radiol. 1993. V. 28. P. S45.

16. Laurent A., Durussel J.J., Dufaux J. et al. Effects of contrast media on blood rheology:

comparison in humans, pigs, and sheep // Cardiovasc Intervent Radiol. 1999. V. 22.

P. 62-66.

17. Stacul F., Thomsen H.S. Nonionic monomers and dimers // Eur.Radiol. 1996. V. 6.

P. 756-761.

18. Speck U. Preclinical findings with Iotrolan: a short review // Eur. Radiol. 1995. V. 5.

Suppl. 2. P. S8-S13.

19. Mutzel W., Press W.R., Weinmann H.J. Physicochemical properties and general pharma

cology of the non ionic dimmer iotrolan. In: Taenzer V., Wende S. (eds) Recent develop

ments in nonionic contrast media. Thieme, Stuttgart. 1989. P. 28-32.

Ãëàâà 2

20. Amon E.U., Ennis M., Lorenz W. et al. Histamine release induced by radiographic contrast

media: comparison between pulmonary and peritoneal mast cells derived from nor

motensive and spontaneously hypertensive rats // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1990.

V. 92. P. 203-208.

21. Beynon H.L.C., Walport M.J., Dawson P. Vascular endothelial injury by intravascular con

trast agents // Invest. Radiol. 1994. V. 29. P. S195-S197.

22. Короткина Р.Н., Кармазановский Г.Г., Шуракова А.Б. и др. Исследование побочного

действия некоторых рентгеноконтрастных веществ на функцию клеток печени и по

чек с помощью органоспецифических ферментов // Мед. визуал. 2004. № 5.

С. 125-129.

23. Короткина Р.Н., Папин А.А., Карелин А.А. Влияние фена зепама и седуксена на по

явление в крови гистидазы и уроканиназы // Вопр. мед. химии. 1983. № 6. С. 93-96.

24. Dawson P. The non ionic isotonic contrast agents. Prospectives and controversies // Eur.

Radiol. 1996. V. 6. P. S20-S24.

25. Almen T. The etiology of contrast medium reactions // Invest Radiol. 1994. V. 29. P. S37.

26. Sovak M. Introduction: state of the art and design principles of contrast media. In: Sovak

M (ed) Handbook of experimental pharmacology. 1985. V. 73. Springer, Heidelberg Berlin

New York. P. 1.

27. Thomsen H.S., Dorph S., Mygind T., Sovak M. et al. Intravenous injection of ioxilan, iohex

ol and diatrizoate. Effects on urine profiles in the rat // Acta Radiol. 1988. V. 29. P. 131.

28. Caille J. M., Leonardi M., Holland I. Contrast selection key to safety of CNS imaging //

Diagn Imaging Eur. 1995. June. P. 15.

29. Dawson P. Contrast agents in interventional radiology // Adv. X ray Contrast. 1994. V. 2.

P. 18.

30. Junck L., Marshall W.H. Neurotoxicity of radiological contrast agents. Ann. Neurol. 1983.

V. 13. P. 469.

31. Rosati G., Leto di Priolo S., Tirone P. Serious or fatal complications after inadvertent

administration of ionic water soluble contrast media in myelography // Eur. J. Radiol.

1992. V. 15. P. 95.

32. Trevan J.W. The error of determination of toxicity // Proc. R. Soc. Lond. (Biol). 1927.

V. 101. P. 483-514.

33. Almen T. Contrast agent design. Some aspects on the synthesis of water soluble contrast

agents of low osmolality // J. Theor. Biol. 1969. V. 24. P. 216-226.

34. Almen T. Relationship between chemical structure, animal toxicity and clinical adverse

effects of contrast media. In: Enge I., Edgren J. (eds) Patients Safety and Adverse

Eventsin Contrast Medium Examinations. Excerpta Medica International Congress Series

816. Elsevier Sciences Publisher. Amsterdam. 1989. P. 25-45.

35. Katayama H., Yamaguchi K., Kozuka T. et al: Adverse reactions to ionic and nonionic con

trast media. A report from the Japanese Committee on the safety of contrast media //

Radiology. 1990. V. 175. P. 621-628.

36. Russel W.M.S., Burch R.L. The principles of Human Experimental Technique. Meuthen.

1959. London.

37. Heglund I.F., Blazak W., Michelet A.A. et al. Preclinical pharmacokinetics and general tox

icology of iodixanol // Acta Radiol. 1995. Suppl. 399. P. 69-82.

38. Karlsson J.O.G. Preclinical safety assessment of contrast media: predictive value // Eur.

Radiol. 1996. V. 6. Suppl. 2. P. S3-S7.

39. Hull R.M. Guideline limit volumes for dosing animals in the preclinical stage of safety eval

uation // Human Exp. Toxicol. 1995. V. 14. P. 305-307.

Éîäñîäåðæàùèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûå âåùåñòâà äëÿ âíóòðèñîñóäèñòîãî èñïîëüçîâàíèÿ

40. Katzberg R.W. Contrast medium induced nephrotoxicity: which pathway? // Radiology.

2005. V. 235. P. 752-755.

41. Galtung H.K., Sorlundsengen V., Sakariasen K.S., Benestad H.B. Effect of radiologic con

trast media on cell volume regulatory mechanisms in human red blood cells // Acad

Radiol. 2002. V. 9. P. 878-885.

42. Sandler C.M. Contrast agent induced acute renal dysfunction - is iodixanol the

answer? // N. Engl. J. Medicine. 2003. V. 348. P. 551-556.

43. Aspelin P., Aubry P., Fransson S. G. et al. Nephrotoxic effects in high risk patients under

going angiography // N. Engl. J. Med. 2003. V. 348. P. 491-499.

44. Simonetti G. Introduction // Eur.Radiol. 1996. V. 6. Suppl. 2. P. S1-S2.

45. Гузеева Е.Б. Трехмерное моделирование по результатам спиральной компьютер

ной томографии с болюсным контрастным усилением как основа выполнения вир

туальных хирургических операций на органах брюшной полости и забрюшинного

пространства: Автореф. дис

докт. мед. наук. М.: ИХВ, 2002. 48 с.

46. Karlsson J.O.G., Gregersen M., Refsum H. Visipaque is isotonic to human and rat blood

plasma // Acta Radiol. 1995. Suppl. 399. P. 39-42.

47. Jynge P. Sodium calcium balance in coronary angiography and experimental experience

with iodixanol // Eur. Radiol. 1996. V. 6. Suppl. 2. P. S8-S12.

48. Dawson P. Design plays major role in new contrast media // Diagn. Imaging Eur. 1995.

June. P. 3.

49. Thomsen H.S. Universal use of low osmolar contrast media: a European perspective //

Acad. Radiol. 1994. V. 1. P. 295-297.

50. Ellis J.H., Cohan R.H., Sonnad S.S., Shafiroff Cohan N. Selective use of radiographic low

osmolality contrast media in the 1990s // Radiology. 1996. V. 200. P. 297-311.

51. Skehan S.J., Rasmussen F., Gibney R.G. et al. A comparison of non ionic dimer, iodixanol

with a non ionic monomer, iohexol in low dose inravenous urography // Br. J. Radiol. 1998.

V. 71. P. 910-917.

Глава 3. Побочное действие

рентгеноконтрастных веществ

Любое патологическое воздействие лекарственного вещества на орга

низм можно классифицировать как проявляющееся только у восприимчи

вого пациента или проявляющееся у любого человека [1]. Реакции, которые

могут проявляться у любого человека на введение любого лекарственного

вещества, это передозировка лекарства - токсическая реакция, связанная

с избыточной дозой лекарства или со сниженной его экскрецией, или с тем

и с другим, побочное действие лекарства - нежелательный фармакологи

ческий эффект от рекомендованной дозы, взаимодействие лекарственных

веществ - влияние одного лекарственного вещества на эффективность или

токсичность других лекарств [1].

Лекарственная интолерантность - это низкий уровень нормальной фар

макологической активности лекарственного вещества, а лекарственная

идиосинкразия - генетически обусловленная, качественно патологическая

реакция на лекарственное вещество, связанная с метаболическим или

ферментным дефицитом, лекарственная аллергия - иммунологически

обусловленная реакция, характеризующаяся специфичностью, предшест

вующими проявлениями, осуществляемая антителами или лимфоцитами и

повторяющаяся при повторном воздействии раздражителя, а псевдоал

лергическая (или аллергоподобная) реакция - такая же как и аллергическая

реакция, но в ней отсутствует иммунологическая специфичность (активизи

руется неспецифический комплемент, а выброс неспецифического гиста

мина имитирует аллергическую реакцию I типа) [1, 2].

Побочное действие йодистых контрастных веществ может проявляться

в виде анафилактоидных и хемотоксических реакций [4].

Анафилактоидная реакция вызывается активацией кининовой системы и

активацией базофилов или тучных клеток. Она может быть или напрямую

стимулирована контрастным веществом или опосредованно, неспецифич

ными активированными комплементами, такими как анафилатоксины С3а и

С5а. Анафилактический шок наступает вследствие выброса из активиро

ванных тучных клеток и базофилов вазоактивных аминов, метоболитов ара

хидоновой кислоты и других медиаторов воспаления. Иногда это проявля

ется после сенсибилизации этих клеток антигенспецифическим IgE, а уже

затем воздействием антигена [5].

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

Хемотоксическая реакция вызывается гидрофобностью и гиперосмо

тичностью самого контрастного вещества [6] и обычно обусловлена дозой,

молекулярной токсичностью каждого агента, входящего в состав контраст

ного вещества, и физиологическими характеристиками контрастного ве

щества (такими как осмолярность, вязкость, гидрофильность, тропность

к белкам, способность блокировать кальций и содержание в нем натрия).

Хемотоксическое действие йодистых контрастных веществ наиболее ве

роятно проявляется у истощенных пациентов или медикаментозно неста

бильных [6].

У пациентов, которым раннее не вводили контрастные вещества (не сен

сибилизированных), также могут быть побочные реакции (как в случаях

с аллергенами) [7]. И, наоборот, не у всех пациентов, у кого ранее была ре

акция на контрастные вещества, еще раз разовьется реакция при повтор

ном рентгеноконтрастном исследовании [7].

Хотя некоторые реакции на введение контрастного вещества трудно от

нести к той или иной категории, большинство общих побочных реакций на

контрастные вещества - это идиосинкразии [7]. Несмотря на то, что прояв

ления идиосинкразической реакции идентичны тем, что наблюдаются у па

циентов с анафилактическими реакциями, реакции на контрастные вещест

ва не являются истинно аллергическими реакциями, у большинства паци

ентов это псевдоаллергические, анафилактоидные реакции [3, 7], так как

антитела против контрастных веществ не выявлены [9, 10]. Даже у больных

с самой острой реакцией на контрастные вещества антиконтрастные IgE

антитела, наличие которых и проявляется реакцией аллергической преци

питации, не были идентифицированы [8, 9, 10, 11]. Хотя Laroche et al. [12] и

считают, что некоторые аллергоподобные проявления, вызванные контра

стными веществами, являются анафилактическими реакциями, медиатора

ми которых являются специфические IgE антитела.

Идиосинкразии непредсказуемы, потенциально опасны для жизни, они

не зависят от дозы [9]. Типичная идиосинкразия начинается в течение

20 минут после введения контрастного вещества, (тяжелая идиосинкрази

ческая реакция может развиться даже после введения менее 1 мл контра

стного вещества) [13].

Lasser предполагает что идиосинкразические реакции могут быть пре

ципитированы активацией эндотелиальных клеток контактной системы, че

рез которую высвобождается каскад мощных вазоактивных субстанций [14,

15]. При этом провоцируется выброс гистамина и других активных биологи

ческих медиаторов, таких как серотонин, простагландины, брадикинин,

лейкотриены, аденозины и эндотелин [9]. Возможна также активация и ин

гибиция различных ферментных систем.

Общими проявлениями идиосинкразических реакций являются крапив

ница, бронхоспазм, отек верхних дыхательных путей, снижение артериаль

ного давления [13] (см. Табл. 3.1, 3.2).

Неидиосинкразические реакции являются менее вероятными, и если

они проявляются, то они менее тяжелые, если использованы малые дозы

Ãëàâà 3

Òàáëèöà 3.1. Êëèíè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ àëëåðãè÷åñêèõ è ïñåâäîàëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé íà íå-

èîííûå ðåíòãåíêîíòðàñòíûå âåùåñòâà [16].

Органная система

Клинические симптомы

Кожные

Эритема, зуд, крапивница, сосудистый отек,

различного типа экзантемы, такие как

кореподобная сыпь,эритематозная сыпь,

фиксированные лекарственные сыпи

и кожные васкулиты

Респираторные

Чихание, кашель, бронхоспазм, одышка, отек гортани

Сердечно сосудистые

головокружение, лихорадка, озноб,

дилятация сосудов,тахикардия,

гипотензия, остановка сердца, шок

Желудочно кишечные

Тошнота, рвота*

* тошнота, рвота и снижение давления могут также быть результатом хемотоксического

действия контрастного вещества

Òàáëèöà. 3,2. Ñòàäèè è ñèìïòîìû àíàôèëàêòîèäíûõ ðåàêöèé [18].

Органная система

Симптомы

Легкая

Тошнота, рвота, локальная крапивница, умеренная

распространенная крапивница

Средней тяжести

Слабость, рвота, тяжелая крапивница, отек Квинке

Тяжелая

Бронхоспазм, снижение артериального давления,

шок, конвульсии

контрастного вещества [13]. Этот фактор мы считаем очень важным и

в своей работе, как правило, не используем объемы контрастных веществ,

превышающие 100 мл.

Общие проявления неидиосинкразических реакций включают ощущение

жара, металлический привкус во рту, тошноту и рвоту.

В целом, побочное действие контрастных веществ зависит от дозы и мо

жет проявляться изменениями со стороны сердечно сосудистой системы,

морфологии и функции эритроцитов, эндотелия, гематоэнцефалического

барьера, функции почечных клубочков и канальцев и ЦНС [19].

Побочное действие контрастных веществ наблюдают в 0,4-22% [20-27],

но проявляется оно с различной частотой - на ионные в 9-54% [28],

14-30% [29, 30] и в 2-17% [28], 8-10% [25, 29] на неионные контрастные

вещества.

Побочные реакции на контрастные вещества можно разделить на почеч

ные и генерализованные (общие), а последние, в свою очередь, подразде

ляются на немедленные реакции, развивающиеся в течение 1 часа после

введения контрастного вещества, и отсроченные реакции, которые прояв

ляется не ранее чем через 1 час после введения контрастного вещества.

У некоторых пациентов могут наблюдаться как немедленные, так и от

сроченные побочные реакции на контрастные вещества [25, 31].

Muth, Henseke [32] считают, что большинство побочных реакций прояв

ляется уже в течение 10 минут после введения контрастного вещества,

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

а 70% побочного действия контрастных веществ, по мнению Katayama et al.

[33], наблюдается в течение первых 5 минут после их введения.

Повторные реакции немедленного типа наблюдаются в 6-11% на неион

ные контрастные вещества и в 16-44% на ионные [17, 33]. Yoshikawa отме

чает, что повторные реакции замедленного типа были в 27% после внутри

венного введения как иогексола, так и иопамидола, в то время как в целом

уровень отсроченных побочных реакции был 8%. У пациентов, у которых ра

нее уже были побочные реакции, их вероятность выше в 5 раз, чем у лиц,

у которых реакций не было [33], однако повторное введение такого же кон

трастного вещества пациенту, у которого уже была реакция на это контра

стное вещество, не неизбежно приведет к такой же или более тяжелой ре

акции, так как если это было бы при истинной аллергии [35].

Важную роль в развитии тяжелых системных реакций на контрастное ве

щество, вероятно, играет пространственная конфигурация его молекулы,

обусловленная расположением боковых цепей и их природой, что в целом

и определяет функцию этих боковых цепей при взаимодействии молекулы

контрастного вещества с клеточными мембранами, белками и другими ма

кромолекулами [36]. Сам по себе йод, вмонтированный в молекулу контра

стного вещества не токсичен, так же как неорганический йод в форме йоди

да натрия хорошо переносится при пероральном приеме, но токсичен для

эндотелия при парентеральном приеме [37, 38].

Гидрофильность контрастного вещества также играет важную роль

в развитии побочных реакций, вследствие взаимодействия контрастного

вещества с циркулирующими макромолекулами и с клетками, поскольку

взаимодействие контрастного вещества с биологическими структурами

обусловлено его гидрофобными свойствами [39, 40, 41]. Хорошо известно,

что безопасное контрастное вещество должно обладать высокогидрофиль

ной природой, которая обеспечивает минимальную хемотоксичность [42].

Такое контрастное вещество должно иметь минимальные гидрофобные ха

рактеристики для снижения, насколько это возможно, его системного вза

имодействия в организме. Высокую гидрофильность неионных контраст

ных веществ можно объяснить наличием гидроксильных (HO) групп, распо

ложенных симметрично и обеспечивающих хорошее покрытие бензойного

кольца и ограниченный доступ к липофильным зонам (само бензойное

кольцо и карбоксильные группы) молекулы йодистого контрастного веще

ства [9, 10, 36, 43].

Все клеточные мембраны являются липидами, поэтому увеличение гид

рофильности и снижение липофильности контрастного вещества уменьша

ет степень его взаимодействия с клетками [36]. Гидроксильные группы

в молекуле контрастного вещества, их число и позиция определяют степень

его растворимости в воде и контролируют пространственную конфигура

цию молекулы контрастного вещества, влияющую на проявления побочных

реакций [44].

При прочих равных параметрах, чем больше гидрофильность молекулы,

тем лучше толерантность к контрастному веществу при его клиническом

Ãëàâà 3

использовании [42]. Низкая гидрофильность может снизить биологическую

толерантность к контрастному веществу, поскольку она связана с увеличе

нием липофильности и высоким сродством молекулы контрастного веще

ства к плазменным белкам и клеточным мембранам [9, 10, 43].

Высокая осмолярность способствует перемещению жидкостей из ин

трацеллюлярного в экстрацеллюлярное пространство и является причиной

клеточной дегидратации, увеличивая вязкость внутриклеточной жидкости и

ускоряя клеточную дисфункцию [9, 10].

Осмолярность per se может «тревожить» сосудистый эндотелий и спо

собствовать выбросу соединений, которые способны ускорить побочные

реакции. Выброс комплемента при побочной реакции на контрастные ве

щества был постулирован, но не был доказан в клинических исследованиях

[36]. Множество агонистов может быть причастно к побочной реакции,

включая субстанцию медленной анафилактической реакции и фактор акти

вации тромбоцитов тромбоксан А2.

Цистеинил лейкотриены играют роль в развитии побочных реакций, вы

званных неионными контрастными веществами (иопромид и иотролан) [45].

Электрический заряд, повышенная склонность контрастного вещества

к связыванию с тромбоцитами, белками и другими макромолекулами также

могут быть причиной тяжелых побочных реакций [36].

Все современные исследования указывают на многофакторный патоге

нез ранних и поздних побочных реакций [46].

3.1. Сравнение ионных

и неионных контрастных веществ

Контрастные вещества являются очень концентрированными растворами

дериватов трийодированного бензойного кольца [47]. Первые неионные

рентгеноконтрастные средства были использованы в 1977 году [48]. При

этом не было выявлено взаимодействия молекул неионного контрастного

вещества с белками плазмы, они быстро распределяются по всему телу и

почти полностью поступают неразрушенными в мочу в течение 24 часов [49].

С первых же этапов клинического использования низкоосмолярные кон

трастные вещества находились под пристальным критическим вниманием.

В литературе появилась целая серия работ, в которых была оценена и пока

зана частота побочных реакций при использовании этого нового класса

контрастных веществ: 3,13% [33] и 2,6% побочных реакций на иогексол

[34], 5,3% на иомепрол [50, 51], 7,8% на иопромид [51], 3,3% на иоверсол

[52] и 2,3% на иопентол [32].

В нескольких больших сериях исследований было показано, что неион

ные низкоосмолярные контрастные вещества вызывают существенно

меньше легких, средних и тяжелых реакций чем ионные высокоосмолярные

контрастные вещества (табл. 3.3).

Наибольшее межклиническое исследование, выполненное Katayama et

al. [33] включает 337647 пациентов. Среди 169 284 пациентов, получивших

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

Òàáëèöà 3.3. Ñðàâíåíèå ÷àñòîòû îñòðûõ ðåàêöèé íà òðàäèöèîííûå èîííûå âûñîêîîñìîëÿð-

íûå (ÂÎÊÂ) è íèçêîîñìîëÿðíûå íåèîííûå (ÍÎÊÂ) êîíòðàñòíûå âåùåñòâà.

Исследование

Частота реакций на ВОКВ (%)

Частота реакций на НОКВ (%)

Wolf et al. [53]

n = 6006

n = 7170

легкие

2,5

0,58

средние

1,2

0,11

тяжелые

0,4

0,00

Palmer [54]

n = 76294

n = 29917

легкие

3,4

1,1

средние

0,37

0,10

тяжелые

0,09

0,016

Katayama et al. [33]

n = 169284

n = 168363

всего

12,66

3,13

тяжелых

0,22

0,04

Очень тяжелых

0,04

0,004

инъекцию ионного контрастного вещества было 12,66% всех реакций, в от

личие от только 3,13% всех реакций у 168 383 пациентов, при исследовании

которых использовались неионные контрастные вещества. В этом исследо

вании было впервые показано, что когда начали применять неионные кон

трастные вещества, очень важным, фактически революционным достижени

ем в рентгеноконтрастной диагностике стало снижение частоты тяжелых и

очень тяжелых реакций с 0,22% и 0,04% до 0,04% и 0,004% соответственно.

В межбольничном исследовании Palmer [54], в котором оценены резуль

таты обследования 109 546 пациентов с применением контрастных ве

ществ, использование неионных контрастных веществ привело к более чем

троекратному уменьшению случаев побочных реакций.

Похожие результаты межбольничного исследования сообщены Wolf et al.

[53]. Случаев реакций легкой, средней и тяжелой степени было 2,5%, 1,2%

и 0,4% у 6000 пациентов, получивших ионные контрастные вещества и толь

ко 0,58%, 0,11% и 0%, соответственно, у 7170 пациентов, которым вводили

неионные контрастные вещества.

В целом, умеренные немедленные реакции проявляются у 3,8-12,7% па

циентов, получающих высокоосмолярные и 0,7-3,1% - низкоосмолярные

неионные контрастные вещества [55].

Caro et al. [56] выполнили метаанализ 37 исследований, сравнив частоту

и выраженность реакций после введения ионных и неионных контрастных

веществ, и установили, что риск тяжелых реакций уменьшался на 126

в 100 000 случаях, когда использовались неионные контрастные вещества.

При обследовании 240 пациентов Foord et al. [57] установили, что тошно

та и рвота были чаще (14%) у пациентов, у которых для урографии исполь

зовался ионный димер иоксаглат, чем у пациентов, у которых применялись

неионные мономеры иопамидол 300 (4%) и иогексол 300 (5%). Loughran

[58] при обследовании 220 больных также выявил увеличение частоты тош

Ãëàâà 3

ноты и рвоты после использования иоксаглата (16%) по сравнению с при

менением иопамидола (8%).

Valls C. et al. [59] получили даже несколько более низкую частоту легких

и средних реакций (2,2%) на высокоосмолярные контрастные вещества,

чем другие исследователи [33, 60]. Полученная ими частота тяжелых по

бочных реакций при использовании высокоосмолярных (0,08%) и низкоос

молярных контрастных веществ (0,05%) сравнима с результатами других

авторов [56, 60]. Valls C. et al. [59] считают, что эти различия были обуслов

лены изучением реакций отдельно в группах пациентов с низким риском,

которым вводили высокоосмолярные контрастные вещества, и пациентов

с высоким риском, которым вводили низкоосмолярные контрастные веще

ства, в то время, как в серии Katayama et al. [33] отражены группы пациен

тов с высоким и низким риском, которым вводили контрастные вещества

обоих типов. Valls C. et al. [59] считают интересным тот факт, что они не на

шли достоверных различий между частотой тяжелых реакций при исполь

зовании высокоосмолярных и низкоосмолярных контрастных веществ

(p = 0,27), хотя частота побочных реакций при использовании низкоосмо

лярных контрастных веществ была значительно меньше.

Valls C. et al. [59] пропагандируют свою методологию избирательного

применения низкоосмолярных контрастных веществ. Считая, что даже

если вычесть стоимость используемого ими противорвотного препарата

метоклопрамида и возрастающую стоимость лечения более тяжелых ре

акций, стоимость исследований будет 414 000 евро на каждые 10 000 па

циентов. С учетом возрастающих затрат на медицинское обслуживание

населения, перед рентгенологами есть несколько путей эффективного

использования низкоосмолярных контрастных веществ: а) вводить мень

шие дозы низкоосмолярных контрастных веществ каждому пациенту, ко

торому необходимо выполнять КТ с контрастным усилением, б) вводить

стандартные дозы низкоосмолярного контрастного вещества в выбороч

ных группах пациентов и не использовать контрастное усиление у много

численных пациентов, в) применять селективное использование низкоос

молярных контрастных веществ.

По этому поводу хотелось бы привести данные работы Palmer [54], кото

рый отметил, что тяжелые побочные реакции были в три раза чаще у паци

ентов с низким риском, которым вводили ионные контрастные вещества

(0,09%), чем у пациентов с высоким риском, которым вводили неионные

контрастные вещества (0,03%).

О значительно большем числе случаев крапивницы после введения иок

саглата по сравнению с иопамидолом сообщают Del Favero et al. [61]. Они

объединили результаты 16 сравнимых рандомизированных исследований и

установили, что частота побочных реакций была 5% при введении иопами

дола и 18% после введения иоксаглата. Brismar et al. [62], комментируя вы

сокую частоту побочных реакций после введения иоксаглата по сравнению

с неионными мономерами, считают, что реальные различия в безопасности

высокоосмолярных и низкоосмолярных контрастных веществ фактически

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

размывались из за объединения результатов исследований с использова

нием неионных мономеров и иоксаглата.

Общее число аллергоподобных реакций существенно ниже при исполь

зовании неионных контрастных веществ, чем при введении ионных контра

стных веществ [27]. Когда наблюдение длилось 1-24 часа после введения

контрастного вещества, отсроченные аллергоподобные реакции были

в 0,4-0,5% как при использовании ионных так и неионных контрастных ве

ществ [27].

3.2. Выборочное или универсальное использование

неионных контрастных веществ?

Valls C. et al. [59] считают, что низкоосмолярные контрастные вещества

следует применять, когда: ранее наблюдалась легкая или средней тяжести

побочная реакция на контрастные вещества, включающая диффузную кра

пивницу, отек Квинке, диффузное покраснение кожи или легкое поражение

дыхательных путей, наличие в анамнезе астмы или тяжелой легочной недо

статочности, включая хронический бронхит, который требовал лечения

с ингаляцией β2 агонистов и/или кортикостероидов; сердечную дисфунк

цию, включая стенокардию, застойную сердечную недостаточность и арит

мию; выраженное истощение; если известно об острой или хронической

почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше чем

132,6 мкмоль/л), что вызвало снижение почечной функции, у пациентов, ко

торым выполнялся гемодиализ, нет абсолютных показаний для назначения

низкоосмолярных контрастных веществ, исследование им следует назна

чать непосредственно перед гемодиализом; пациентам с известной или

подозреваемой опухолью гортани (в области глосовой щели) с потенциаль

но возможными тяжелыми нарушениями проходимости воздушных путей;

а также при наличии специфических заболеваний, таких как множественная

миелома, феохромоцитома и миастения гравис.

По данным Muth C.P. et al. [32], у пациентов после 70 лет риск развития

побочных реакций выше, хотя Katayama et al. [33] не выявили связи между

возрастом и частотой побочных реакций. Valls C. et al. [59] не считают пожи

лой возраст показанием для назначения низкоосмолярных контрастных ве

ществ, как и то, что высокая скорость введения является специфическим

показанием для введения низкоосмолярного контрастного вещества [59].

По их мнению, тезис о том что повсеместное применение низкоосмолярных

контрастных веществ снижает риск развития побочных реакций, а их стои

мость меньше, чем затраты на лечение побочных реакций, не состоятелен,

так как достаточно сложно установить группы риска, поэтому Valls C. et al.

[59] поддерживают точку зрения Silverman P.M. [63], что селективное ис

пользование низкоосмолярных контрастных веществ позволяет снизить за

траты на контрастные вещества, сохранив качество исследований.

Однако при этом существует одна важная проблема, нужно решить, ко

му вводить низкоосмолярные контрастные вещества, а кому нет.

Ãëàâà 3

Летальные исходы чрезвычайно редки при использовании обоих типов

контрастных веществ (1:170 000), различий в причинах смертности также

нет [28, 33, 56, 64]. В исследовании Katayama et al. [33] было 2 случая смер

ти после введения ионных и 1 случай смерти после введения неионного

контрастного вещества. При метаанализе не выявлено статистически до

стоверных различий в частоте смертельных исходов после применения вы

сокоосмолярных и низкоосмолярных контрастных веществ [59].

В большинстве клиник США неионные контрастные вещества пациен

там с повышенным риском развития побочных реакций вводят избира

тельно [65]. Различные организации, включая Американский колледж ра

диологии (АКР), Американский колледж кардиологии (АКК) и Общество

сердечно сосудистой и интервенциональной радиологии (ОССИР) сфор

мулировали инструкции, которые позволяют проводить политику ограни

ченного использования низкоосмолярных контрастных веществ [66]. В це

лом в этих инструкциях указывается, что низкоосмолярные контрастные

вещества вводятся пациентам с предшествующими реакциями на контра

стные вещества, астмой, аллергией и пациентам, с заболеваниями, тече

ние которых может ухудшиться при введении контрастного вещества. АКР

также указывает, что низкоосмолярные контрастные вещества надо на

значать пациентам, у которых повышен риск аспирации, у сильно исто

щенных, у пациентов, которые боятся введения контрастного вещества,

некоммуникабельных пациентов (у которых не возможно собрать анам

нез), или тем, кто специально просит вводить им неионные контрастные

вещества [67]. Хотя первоначальные исследования не показали никаких

существенных преимуществ низкоосмолярных контрастных веществ над

высокоосмолярными контрастными веществами в предотвращении раз

вития почечной недостаточности [68, 69], в более поздних исследованиях

преимущества неионных контрастных веществ были выявлены - они менее

нефротоксичны у пациентов с азотемией [70, 71]. Несмотря на то, что по

чечная недостаточность, обусловленная контрастными веществами, не от

мечена АКР, АКК и ОССИР как показание для использования низкоосмо

лярных контрастных веществ, во многих клиниках США сейчас применяют

низкоосмолярные контрастные вещества у пациентов с повышенным

уровнем сывороточного креатинина [72].

Несмотря на инструкции, в которых четко указываются группы больных,

которым следует вводить неионные контрастные вещества, они использу

ются все чаще. Так Debatin et al. [73] отмечают, что за 22 месяца избира

тельного применения неионных контрастных веществ при урографии по

формальным критериям их нужно было использовать у 26% больных, а фак

тически они были использованы в 55%. Причем авторы отметили, что

стремление вводить неионные контрастные вещества проявляется со сто

роны врачей рентгенологов, медсестер и самих пациентов из за боязни

развития тяжелых побочных реакций на ионные контрастные вещества и

из за желания избежать дискомфорта пациента и вероятности развития

побочных реакций.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

Hopper, Matthews [74] установили, что 42% пациентов с низким риском

развития побочных реакций после изучения предъявленных им форм со

гласия на введение контрастного вещества и ознакомления с возможными

побочными реакциями на ионные и неионные контрастные вещества вы

сказали свое предпочтение неионным контрастным веществам, однако

после того, как было предложено подписать соглашение на введение кон

трастного вещества - уже 51% пациентов предпочли неионные контраст

ные вещества.

Более системный подход к проблеме использования рентгеноконтраст

ных веществ отражен в целой серии рекомендаций Комитета по контраст

ным средствам Европейского общества урогенитальной радиологии

(ESUR), которые приведены в этой работе.

С нашей точки зрения, представленные выше данные о высокоосмоляр

ных и низкоосмолярных контрастных веществах следует рассматривать как

информацию, о которой нужно помнить при возникновении затруднений

с использованием низкоосмолярных контрастных веществ.

Пациента следует информировать о достоинствах и недостатках, свя

занных с использованием различных классов контрастных веществ. При

выборе контрастного вещества для рентгеноконтрастного исследования он

должен осознанно и активно участвовать в этом процессе, особенно при

проведении амбулаторных исследований.

Все современные споры должны происходить и решаться в плоскости

предпочтительного использования неионных мономеров и неионных ди

меров.

3.3. Сравнение низкоосмолярных

и изоосмолярных контрастных веществ

Сравнение типа и частоты побочных реакций на неионные мономеры и

неионные димеры является трудной задачей. Безопасный уровень, достиг

нутый этими контрастными веществами такой, что сложно показать разли

чия при контролируемых клинических исследованиях.

Skehan S.J. et al. [75] выявили поздние кожные реакции на иодиксанол

у 1,5% пациентов, что меньше, чем по литературным данным (1,4-5,5%) для

мономерных контрастных веществ [20, 25, 29, 33, 75, 76]. При использова

нии иодиксанола меньше наблюдается дискомфорта от введения контраст

ного вещества благодаря его изотоничности и гидрофильным свойствам

[75], возникает меньше артефактов, связанных с движением пациента [77,

78, 79], также существенного уменьшается частота проявлений желудочно

кишечных симптомов [80, 81].

Rydberg et al. [26] проанализировали результаты рентгеноконтрастных

исследований у 3048 пациентов, которым вводили иогексол и иодиксанол.

Пациентов опросили письменно о реакциях, наблюдаемых в течение одной

недели после введения контрастного вещества. Пациенты были разделены

на две группы: тех, кому выполнена ангиография с внутривенным и внутри

Ãëàâà 3

артериальным путем введения контрастного вещества и тех, кому выполне

на КТ с внутривенным контрастным усилением. Ответы были получены от

84% опрошенных пациентов. Было 72 (2,3%) реакций немедленного типа и

61 (2%) поздних. На иогексол было 1,7% поздних реакций, на иодиксанол -

2% после внутривенного и 2,3% поздних реакций после внутриартериаль

ного введения. Таким образом, различия были не достоверными. По уров

ню субъективно оцениваемого дискомфорта различий также не было. Все

реакции были легкими и средними, никому госпитализация не потребова

лась. Был сделан вывод - число поздних реакций на контрастные вещества,

в том числе на иодиксанол, низкое. Различий в поздних реакциях на иодик

санол и иогексол при внутривенном введении нет. Нет различий в реакциях

при внутриартериальном и внутривенном введении иодиксанола.

Когда период наблюдения увеличивается и особое внимание уделяется

выявлению отсроченных реакций, то частота их также увеличивается [16].

Так, при 72 часовом наблюдении частота отсроченных реакций на неион

ные мономеры и неионный димер иотролан была 1% и 4,6% соответствен

но [82]. Таким образом, количество и характер проявлений побочного дей

ствия контрастного вещества зависят от многих факторов, в том числе и от

методик сбора информации, поэтому, вероятно, в литературе имеется

большое число сведений о фактически ложноположительных отсроченных

реакциях на рентгеноконтрастные вещества.

Sutton A.G.C. [83] также считает, что неионный димер иодиксанол вызы

вает больше поздних кожных реакций, чем ионный димер иоксаглат или не

ионный мономер иопамидол. Однако по данным Rydberg J. et al. [26], час

тота поздних реакций на иодиксанол такая же, как и на неионные мономе

ры, хотя в их исследовании лечение гидрокортизоном или антигистаминны

ми препаратами больше получали пациенты, которым вводили иодиксанол.

Fransson et al. [84] не выявили различий в частоте поздних кожных реакций

на иодиксанол и иоксаглат.

Непосредственный обзор сообщений об отсроченных побочных реакци

ях на иодиксанол указывает, что большинство отсроченных кожных реакций

были следующих типов: эритема (9%), крапивница (22%), сосудистый отек

(29%), экзантема (57%) [16]. В группе экзантем наблюдалась кореподобная

сыпь, неспецифические высыпания и крапивница. Было отмечено, что по

добного типа высыпания с подобной же частотой наблюдаются при приеме

и других лекарственных средств. Кроме того, имеется несколько сообще

ний, где указано, что кореподобная сыпь является преобладающим типом

кожных высыпаний, вызываемых лекарственными средствами вообще и на

блюдающимися после крапивницы или сосудистого отека [85, 86, 87, 88].

Из за высокой частоты поздних реакций, особенно кожных реакций,

о которых первоначально сообщили из Японии, а затем и из США неионный

димер иотролан в 1995 году был изъят с клинического использования для

сосудистых введений [89, 90].

После статьи F.Stacul «Current iodinated contrast media», опубликованной

в Eur.Radiol. (2001) [91], было письмо редактору [92], в котором W.Clauss

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

and C.Harz подтвердили, что в 1995 году из за увеличившегося числа слу

чаев аллергоподобных реакций после внутрисосудистого введения иотро

лана Schering AG принял решение изъять это изотоничное контрастное ве

щество для внутрисосудистого введения с рынка до выяснения причин

этих реакций. По мнению W. Clauss, C. Harz [92], до сих пор не ясно, явля

ется наблюдаемое снижение острых реакций и увеличение частоты позд

них реакций специфическим свойством иотролана при его внутрисосуди

стом введении или это характерно в целом для всей группы изотоничных

неионных контрастных веществ. При этом они ссылаются на некоторые

данные [93, 94, 95], свидетельствующие о том, что снижение острых реак

ций и увеличение частоты поздних реакций - это свойство, специфичное

для неионных димеров, поскольку иодиксанол, который также вводился

внутрисосудисто, вызывал увеличение числа поздних реакций, по сравне

нию с мономерными неионными контрастными веществами.

В ответ F. Stacul [96] пишет, что раздел возможного увеличения числа от

сроченных реакций на иодиксанол является темой для дискуссий. Тем бо

лее, что имеется только одно клиническое исследование Rydberg J. et al.

[26], фокусирующееся на этой проблеме и в нем не показано никаких раз

личий между иодиксанолом и иогексолом. Статьи, приведенные W. Clauss

and C. Harz не отражают результаты клинических испытаний на эту тему.

Fishbach et al. [93] вообще не касается темы поздних реакций. В статье

Pohly [94] собраны клинические и экспериментальные данные, при иссле

довании иодиксанола показано значительно большее число острых, чем

поздних побочных реакций, в то время как при изучении иотролана выявле

но больше поздних, чем острых побочных реакций. F. Stacul [96] считает, что

для внесения ясности в эту проблему необходимо проводить дальнейшие

проспективные клинические исследования.

3.4. Острые побочные реакции

на йодистые контрастные вещества

Острые (ранние) побочные реакции - это реакции, которые проявляют

ся в течение 1 часа [27], патофизиология острых общих побочных реакций

на контрастные вещества пока не совсем ясна и, вероятно, является много

факторной. Большинство немедленных реакций проявляется в течение

5-15 минут после введения контрастных веществ [31, 33]. Поздние побоч

ные реакции - это реакции, которые проявляются через 1 час - 7 дней по

сле введения контрастного вещества. Katayama et al. [33] сообщили, что

опасные для жизни побочные реакции на йодистые неионные контрастные

вещества наблюдаются в 0,04% и 70% из них развиваются в течение 5 ми

нут после инъекции контрастного вещества.

Острые реакции делят на легкие, средней тяжести и тяжелые [97].

Легкие реакции включают - покраснение лица, тошноту, боли в руках,

зуд, рвоту, головную боль и легкую крапивницу. Они обычно протекают лег

ко, длятся непродолжительно, проходят самостоятельно и в общем не тре

Спиральная компьютерная томография - часть 4