содержание   ..  1  2  3  4  5  ..

Г л а в а   IV

ПАТОГЕНЕЗ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

Патогенез острого панкреатита еще четко не сформулирован. В отечественных фундаментальных исследованиях основное внимание направлено на изучение частных вопросов этиологии и патогенеза острого панкреатита [Величенко В. М., 1971; Чап­линский В. В., Гнатышак А. П., 1972], его морфологии [Нико­лаев Г. М., 1968; Бойко Ю. Г., 1970; Пермяков Н. К-, Подоль­ский А. Е., 1973], биохимических нарушений [Веремеенко К. Н., 1971; Горбушина 3. Е., 1971; Акжигитов Г. Н., 1974] и функции поджелудочной железы [Лобачев С. В., 1953; Глускииа В. М., 1972] в острый период заболевания.

Патогенез острого панкреатита был изучен нами в четырех практически важных аспектах: 1) патоморфогенез первичного аффекта и клинико-анатомических форм острого панкреатита; 2) патофизиологические механизмы прогрессирования патологи­ческого процесса в поджелудочной железе; 3) патобиохимиче-ские механизмы локальной энзимной аутоагрессии; 4) патобиохимия панкреатогенной токсемии. В основу работы положены данные патоморфогистологического исследования поджелудоч­ной железы животных с ЭОП (47) и больных, умерших от ост­рого панкреатита (72), а также результаты прижизненных на­блюдений микроциркуляторного русла железы при ЭОП (101). В общей сложности у 450 больных острым панкреатитом в ве­нозной крови, лимфе грудного протока и перитонеальном выпо­те проведено определение активности экскреционных и ткане­вых ферментов поджелудочной железы и ККС, содержания био­генных аминов, а также токсических свойств и хемилюминесценции плазмы. Сопоставительный анализ полученных данных по­зволил обосновать патобиохимическую теорию патогенеза ост­рого панкреатита и уяснить патоморфологическую и патобиохи­мическую сущность отечного панкреатита, жирового и геморра­гического панкреонекроза.

ПАТОБИОХИМИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПАТОГЕНЕЗА

Теория патогенеза острого панкреатита до настоящего вре­мени составляет предмет оживленных дискуссий. В. М. Воскре­сенский (1951), С. В. Лобачев (1953), В. В. Чаплинский, А. И. Гнатышак (1972) рассматривали патогенез острого панк­реатита с позиций этиологии, выделяя ряд совершенно различ­ных по характеру патологического процесса острых заболеваний поджелудочной железы, как воспалительных, так и невоспали­тельных. Так, В. В. Чаплинский и А. И. Гнатышак (1972) опи­сали семь патогенетически различных морфологических форм острого панкреатита. При этом теории этиологии рассматрива­ются и как теории патогенеза, что не совсем верно.

В настоящее время общепризнана так называемая фермент­ная теория патогенеза острого панкреатита, согласно которой все морфологические, функциональные и клинические проявле­ния болезни объясняются патологическим местным и общим воздействием ферментов поджелудочной железы. Эта теория существует немногим менее ста лет. Основное положение этой теории — о ведущей роли трипсина в патогенезе острого панк­реатита— оставалось вплоть до последнего времени незыбле­мым.

В соответствии с этой теорией любое повреждающее действие этиологиче­ских факторов на поджелудочную железу вызывает образование гипотетиче­ского фермента цитокиназы [Акжигитов Г. Н., 1974], который активирует од­новременно освобождающийся из разрушенных панкреоцитов внеклеточный трипсиноген (трипсин активируется энтерокиназой только в двенадцатиперст­ной кишке). Трипсин развязывает так называемую аутокаталитическую реак­цию [Nortrop, Kunitz, 1936], которая приводит к образованию больших ко­личеств этого фермента в интерстициальном пространстве поджелудочной же­лезы. Считают, что патологическое воздействие трипсина заключается либо в непосредственном аутодигестивном эффекте [Шелагуров А. А., 1967], либо в первоначальном воздействии на кровеносные сосуды. Полагают, что трипсин повышает проницаемость кровеносных сосудов, переваривая их стенки, вслед­ствие чего развиваются отек, кровоизлияния и тромбозы [Маждраков Г., 1961]. Из разрушенных панкреоцитов освобождается липаза, которая, по мне­нию авторов, активируется солями желчных кислот, содержащихся в излив­шейся крови. Липолитическое воздействие вызывает жировой некроз подже­лудочной железы. Howat (1922), а затем Г. Маждраков (1961) и ряд других авторов выделяют последовательно развивающиеся патобиохимические фазы острого панкреатита — трипсиновую и липазную. Локальные осложнения (некроз забрюшинной клетчатки и перитонит), а также общие клинические прояв­ления панкреатогенной интоксикации (коллапс, шок, делирий, дегенеративные изменения в паренхиматозных органах) объясняются патологическим воздей­ствием попавших в кровь и лимфу трипсина и липазы. При этом трипсину отво­дят главную роль в развитии коллапса, поражения капилляров и почек. Липа­за вызывает жировой некроз печени, плеврит, перикардит и перитонит [Шела-гуров А. А., 1967; Акжигитов Г. Н., 1974, и др.].

В результате ряда фундаментальных биохимических и клинико-биохимических исследований ферментная теория патоге­неза острого панкреатита была существенно дополнена и видо­изменена. В работах последнего времени прослеживается тен­денция к формулированию и обоснованию новой, как мы ее на­зываем, патобиохимической теории патогенеза острого панкре­атита [Виноградов В. В. и др., 1974; Акжигитов Г. Н., 1974; Creutzieldt, Schmidt, 1970; Trapnell, 1981; Anderson, Schiller, 1973, и др.]. (Согласно новым воззрениям, трипсину отводится лишь начальная, пусковая, роль в активировании других протеаз поджелудочной железы (эластаза, карбоксипептидаза, химотрипсин), калликреин-кининовой системы и системы фермен­тативного фибринолиза крови, которые в свою очередь вызыва­ют ряд тяжелых местных и общих патобиохимических рас­стройств.

При изучении различных аспектов патогенеза острого панк­реатита были получены также и данные, противоречащие ос­новным положениям ферментной теории. С одной стороны, в ткани поджелудочной железы у животных с ЭОП не было об­наружено активного трипсина [Werle, Trautschold, 1966]. С дру­гой стороны, было показано, что липаза поджелудочной желе­зы не действует на внутриклеточные триглицериды [Panabokke, 1958, и др.]. Наконец, ряд клиницистов не смогли выявить симп­томов гипертрипсинемии и гиперлипаземии у больных с кли­ническими признаками так называемой ферментной токсемии. Таким образом, положения теории патогенеза острого панкре­атита были достаточно противоречивы и нуждались в углублен­ном изучении, уточнении ряда принципиально важных вопро­сов и в теоретическом обобщении.

На основании наших исследований были сформулированы клиническая концепция и теория патогенеза острого панкре­атита.

Клиническая концепция патогенеза острого панкреатита ос­новывается на следующих положениях:

1) ведущая патобиохимическая роль в развитии заболева­ния принадлежит липолитической и протеолитической системам ферментов поджелудочной железы, ККС, плазминовой, тромбиновой, а также симпатико-адреналовой системам;

2)  панкреатогенная токсемия сопровождается глубокими на­рушениями центральной и периферической гемодинамики;

3)   очаги панкреонекробиоза и воспалительная демаркацион-наяреакция первично асептичны.   

Основные моменты принятой нами патобиохимической тео­рии патогенеза острого панкреатита представлены в схеме 2.

Патогенез острого панкреатита мы представляем как две тесно и взаимосвязанные, «каскадно» протекающие патобиохимические и морфофункциональные реакции! Мы не разделяем мне­ния Creutzfeldt и Schmidt (1970), согласно которому в подже­лудочной железе первично активируется трипсин.

Исследования Storck   (1971)  показали, что в очагах жиро­вого некроза содержание свободных жирных кислот более чем в 200 раз превышает обычный уровень. Это позволило нам пред­положить, что изначальным патобиохимическим фактором, обу­словливающим    аутодигестивные    процессы   в поджелудочной железе, являются липолитические ферменты — фосфолипаза  А и липаза. Оба этих фермента выделяются железой в активном состоянии. Естественные ингибиторы фосфолипазы А и липазы неизвестны. При попадании секрета поджелудочной железы в интерстициальную ткань например при разрыве дуктоацинарных соединений вследствие остро развивающейся внутрипротоковой гипертензии, под воздействием липолитических ферментов может наступить некробиоз   панкреоцитов и интерстициальной жировой клетчатки. Известно, что липаза поджелудочной же­лезы не действует на неповрежденную клетку   Как показали Arnesjo  (1968), Yjone и соавт.  (1967), Anderson  (1973), факто­ром, повреждающим клеточные    мембраны и способствующим проникновению в клетку липазы, является фосфолипаза А. Ли­паза  гидролизует внутриклеточные триглицериды  с  образова­нием жирных кислот. Усилению липолитического эффекта спо­собствует освобождение тканевой липазы  [Theve,  1972].

Вокруг очагов жирового некробиоза формируется демарка­ционная воспалительная реакция, характер которой регулирует­ся степенью вовлечения в патологический процесс местных ме­диаторов воспаления — гистамина, серотонина и катехоламинов, а также калликреин-кининовой, плазминовой и тромбиновой систем микроциркуляторного русла [Чернух А. М., 1979]. Если патобиохимический процесс ограничивается, как это показано на схеме, первым каскадом, то формируется жировой панкрео-некроз. Преобладание перифокального плазморрагического оте­ка и клеточной инфильтрации при жировом панкреонекрозе в известной мере позволяет предположить ведущее значение мест­ных медиаторных механизмов в формировании его морфофункциональных отличий. Возможно, вследствие появления в интерстиции в результате плазморрагии ингибирующих факторов час­то происходит спонтанное купирование аутолитического процес­са и быстрая инволюция мелкоочагового панкреонекроза, абор­тивные формы которого клинически  выделяются как отечный панкреатит. Таким образом, жировой панкреонекроз формиру­ется в результате патобиохимического воздействия липолитической группы ферментов поджелудочной железы и местных ме­диаторов воспаления, поэтому он склонен к абортивному или медленно прогрессирующему (рецидивирующему) течению.

Развертывание второго патобиохимического каскада мы свя­зываем, как это показано на схеме, с накоплением в повреж­денных липазой панкреоцитах свободных жирных кислот. При этом рН клетки сдвигается до 3,5—4,5. Только в этих условиях в результате    аутокаталитической    реакции    внутриклеточный трипсиноген может трансформироваться в трипсин  (Т)   [Werle, Trautschold, 1966]. Трипсин освобождает и активирует лизосо-мальные ферменты, в частности эластазу, а также ряд других протеаз  (карбоксипептидазу, химотрипсин, коллагеназы и др.). Трипсин и другие протеазы вызывают протеолитический не­кробиоз панкреоцитов. Под влиянием эластазы происходит ли­зис преимущественно венулярных стенок и междольковых со­единительнотканных перемычек [Черноярова О. Д.,  1976], что (приводит к обширным кровоизлияниям и способствует быстрому распространению ферментного аутолиза в поджелудочной желе­зе и за ее пределами.    Одновременно в микроциркуляторном кровеносном и, отчасти, лимфатическом русле поджелудочной железы трипсин активирует калликреин, кининовую, плазминовую и тромбиновую системы.    Патологическая активация этих систем ведет к углублению локальных нарушений микроцирку­ляции  крови,  увеличению  плазморрагического  и  геморрагиче­ского отека, развитию диссеминированных микротромбозов. При геморрагическом панкреонекрозе одновременно освобождаются и липолитические   ферменты — фосфолипаза А и липаза,    что усиливает активирование Т; таким образом  поддерживается и усиливается цикличность    взаимоактивирующих влияний липо­литического и протеолитического процессов.

Плазморрагия, по нашему мнению, возможно, играет в не­котором роде положительную роль, так как одновременно в ин-терстициальное пространство попадают мощные плазменные поливалентные ингибиторы протеаз: а1-антитрипсин и а2-макроглобулин, которые инактивируют Т и другие протеазы, тормо­зят активность калликреин-кининовой системы. Другим факто­ром, способствующим уменьшению воспалительной реакции, являются катехоламины, содержание которых в плазме больных панкреонекрозом повышено. Клеточная перифокальная воспа­лительная реакция при геморрагическом панкреонекрозе прак­тически отсутствует. При усилении эффекта торможения в этих условиях крайне редко наблюдаются спонтанное купирование аутолиза и инволюция воспаления. Чаще протеолитический не­кробиоз панкреоцитов, деструкция микрососудов и нарушения микроциркуляции прогрессируют катастрофически быстро. Та­ким образом, геморрагический панкреонекроз формируется в результате патобиохимического воздействия протеолитической группы ферментов поджелудочной железы и вовлечения в пато­логический процесс ККС, плазминовой и тромбиновой систем микроциркуляторного русла, поэтому он склонен к быстро про­грессирующему течению.

 «Каскадность» развития патобиохимических реакций, воз­можность спонтанного купирования аутолиза и, наоборот, взаимоактивирующая связь процессов липолиза и протеолиза объ­ясняют отмеченную всеми авторами склонность к волнообразности или цикличности клинического течения острого панкреати­та. Эти же процессы лежат в основе трансформации жирового панкреонекроза в геморрагический.

Попадание в кровь и лимфу токсогенных полипептидов, липидов и других продуктов ферментной аутоагрессии, панкреати­ческих ферментов и биогенных аминов, активирование ККС, плазминовой и тромбиновой систем крови обусловливает разви­тие токсемии, которая сопровождается нарушениями централь­ной и периферической гемодинамики, функциональной недоста­точностью паренхиматозных органов и токсемическими ослож­нениями. Таким образом, в патогенезе острого панкреатита ос­новное значение имеют четыре взаимообусловленных патобио­химических и морфофункциональных процесса: 1) липолиз, 2) протеолиз, 3) демаркационное воспаление с выраженными; нарушениями микроциркуляции крови и лимфы, 4) панкреатогенная токсемия.

В процессе клинического и экспериментального изучения ме­ханизмов опосредования патологических воздействий фермен­тов поджелудочной железы была выяснена также роль в пато­генезе острого панкреатита лизолецитина [Poncelet, Thomspon, 1972], продуктов аутолиза гемоглобина [Nemir et al., 1967] и лизосомальных гидролаз [Geokas, 1972]. Вместе с тем последо­вательность, взаимозависимость и причина развития тех или-иных патобиохимических реакций до настоящего времени оста­ются нераскрытыми, а выдвинутые многочисленные гипотезы требуют дальнейшего углубленного изучения. Дискутабельными и малоизученными остаются вопросы интрацеллюлярного акти­вирования проферментов (трипсиногена, химотрипсиногена, прокарбоксипептидазы, проэластазы и профосфолипазы) и ме­ханизмов воздействия их на ткань.

ПАТОМОРФОГЕНЕЗ ПЕРВИЧНОГО АФФЕКТА И КЛИНИКО-АНАТОМИЧЕСКИХ ФОРМ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

Несмотря на то что патоморфология острого панкреатита описана в руководствах по патологической анатомии [Абри­косов А. И., 1957; Давыдовский И. В., 1958; Klebs, 1870], спе­циальных монографиях [Бойко Ю. Г., 1970; Blumenthal, Prob-stein, 1959; Fruhling, Oppermann, 1961] и изучена в экспери­ментальных исследованиях [Doerr, 1965; Wanke, 1968; Anderson, Schiller, 1973], морфофункциональная характеристика клинико-анатомических форм острого панкреатита не достаточно ясна. В особенности это касается начальных изменений в железе — первичного аффекта. Во введенное нами ранее понятие «пер­вичный аффект» мы вкладываем представления о морфофункциональных особенностях начального, или первичного, фермент­ного повреждения поджелудочной железы независимо от вы­звавшей его причины.

Мы проследили морфологические изменения ацинарного ап­парата и стромальных элементов и морфофункциональные на­рушения микроциркуляторного русла поджелудочной железы на ранних стадиях ЭОП белых крыс. В серии контрольных иссле­дований изучены морфологические изменения в паренхиме и морфофункциональные нарушения микрососудистого русла под­желудочной железы в условиях имитации «пищевой» гипере­мии пилокарпином, внутрипротоковой гипертензии, вызванной блокированием выводящей системы, и, наконец, травматическо­го отека поджелудочной железы.

Уже через l,5 ч с момента индукции ЭОП обнаруживались очаги деструк­ции ацинарных клеток, окруженные обширной зоной демаркационного воспа­ления. При этом характерная картина воспалительной реакции наблюдалась только в сочетании с очагами микродеструкции ацинарного аппарата (рис. 5) «и значительно отличалась по морфологическим признакам от реактивного травматического и гипертензионного отека и «постпрандиальной» реакции стро-шальных элементов в контрольных исследованиях.

Через 3 ч ЭОП на фоне панкреоцитов, сохраняющих нормальное строение, выявлялись клетки с вакуолизированной цитоплазмой, гиперхромными мелки­ми ядрами и полным отсутствием зонального подразделения, что, вероятно, и отражает процессы некробиоза железистой паренхимы. Следует отметить, что преобладающее количество неповрежденных панкреоцитов находится в стадии выведения секрета, на что указывает скудность секреторных гранул в апикальных зонах клеток, снижение четкости их поляризации на гомо- и зимогенную зоны. Другая (меньшая) часть клеток, наоборот, отличается резкой базофилией цитоплазмы и сравнительным обилием зимогенных гранул в надъядерной зоне, т. е. признаками, характерными для фазы синтеза секрета. Морфофункциональные изменения стромы выявляются прежде всего во всех звеньях микроциркуляторного русла: стаз, краевое стояние лейкоцитов, гибель и слу-щивание эндотелиоцитов в просвет сосуда, плазморрагическое пропитывание сосудистой стенки и паравазальной соединительной ткани (рис. 6).

 В меж- и внутридольковой соединительной ткани выявляются очаги круглоклеточной ин­фильтрации.

Через 24 ч паренхима железы уже представляет мозаичную картину вслед­ствие чередования очагов некроза с дискомплексацией ацинусов и зонами нормальной гистоструктуры (рис. 7).

Воспалительная реакция стромы в этот пе­риод носит выраженный и распространенный характер. Резко нарушена сосу­дистая проницаемость, что проявляется обильной плазморрагией и распрост­раненностью диапедезных кровоизлияний. Пикноз ядер и сморщивание глад­ких мышечных клеток, разрыхление и плазморрагическое пропитывание адвентиции свидетельствуют о глубоких деструктивных изменениях сосудистой стенки. Круглоклеточная инфильтрация распространяется внутрь долек.

Таким образом, морфофункциональная картина острого панкреатита соответствует демаркационному типу воспаления вокруг очагов первичного некробиоза панкреоцитов. Особен­ностью этого воспаления является гиперергическая сосудистая реакция, придающая ему своеобразный морфофункциональный характер.

Наши данные согласуются с результатами исследований Н. К. Пермякова и А. Е. Подольского (1973, 1974), которые по­стулировали первичность повреждения ацинарных клеток и морфофункциональное единство отечной и некротической форм острого панкреатита.

Таким образом, результаты исследований позволяют нам рассматривать первичный аффект при остром панкреатите как очаг некробиоза панкреоцитов с демарка­ционной воспалительной реакцией. Следовательно, предсуществование первичного отека стромы при остром панкре­атите с патоморфологической и морфофункциональной точки зрения весьма сомнительно. Остается лишь рассмотреть клини­ческий аспект этого положения.

Представления о последовательно-фазовом характере пато­логического процесса при остром панкреатите разделяют боль­шинство клиницистов.  Согласно этому представлению,  иници­альным моментом в развитии заболевания и первой его фазой является интерстициальный отек  поджелудочной железы, кото­рый вследствие активирования в интерстиции ферментов стано­вится причиной развития панкреонекроза   [Маждраков  Г.  М., 1961; Шелагуров А. А., 1967; Виноградов В. В. и др., 1974]. Это кардинальное положение современной панкреатологии, казалось бы, не противоречит    многолетнему    клиническому опыту, так как самым веским  аргументом, подтверждающим это мнение, является спонтанное выздоровление большинства больных отеч­ной формой острого панкреатита. Однако этот факт позволил ряду клиницистов и  морфологов    отрицать    причинную связь между острым отечным панкреатитом и панкреонекрозом и да­же считать их самостоятельными    заболеваниями    [Давыдов­ский И. В., 1958; Pizzicco, 1960, и др.].

Согласно принятому мнению, острый отечный панкреатит— предфаза панкреонекроза. В этом плане все случаи благопри­ятного течения отечной формы острого панкреатита можно рас­сматривать как идеальную клиническую модель первичного аффекта. Исходя из этого положения, проведен анализ историй болезни 44 больных отечным панкреатитом, экстренно опери­рованных в острый период заболевания, и 126 больных, кото­рые были оперированы по поводу причинных заболеваний жел-чевыводящих путей по стихании острых явлений. Во всех слу­чаях были выявлены признаки деструкции поджелудочной же­лезы: отек железы и окружающей клетчатки, серозный или серозно-геморрагический выпот, очаги кровоизлияний, единичные и множественные очаги жирового некроза.

У 172 находившихся под нашим наблюдением больных с отечной формой острого панкреатита была исследована актив­ность трансамидиназы — ТА. По данным А. А. Карелина и А. А. Беляева (1972), Г. Н. Акжигитова (1974) и др., это — высокочувствительный диагностический тест при панкреонекро-зе. Считается доказательным обнаружение активности этого фер­мента в крови даже при микроочаговой деструкции поджелу­дочной железы. У большинства обследованных (87,5%) выяв­лена активность ТА, причем у 2/з — в первые сутки заболевания. Она составляла в среднем 3,58±0,92 мкмоль/мин•мл и в ряде случаев достигала максимального уровня—15,84 мкмоль/мин•мл. (В норме активность ТА в крови не определяется.) Транс-амидиназемия в течение всего периода заболевания (1—9-е сут­ки) наблюдалась у 10,9% обследованных, у остальных отмечалась эпизодически. Результаты определения активности ТА в сыворот­ке крови больных жировым и геморрагическим панкреонекрозом представлены ниже (см. с. 77). Они статистически не отлича­ются от результатов, полученных при обследовании больных отечным панкреатитом. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что при клинически легко протекающих формах острого панкреатита, квалифицируемых нами как ин­терстициальный отек поджелудочной железы, в большинстве случаев выявляются признаки деструкции панкреоцитов.

По нашему мнению, отечная форма острого панк­реатита есть вторичная воспалительная демар­кационная реакция на первичный некробиоз; железистой паренхимы поджелудочной желе­зы и может рассматриваться лишь как начальная фаза прог­рессирующего панкреонекроза. Мнение о последовательно-фа­зовом характере перехода интерстициального отека поджелудоч­ной железы в некроз панкреоцитов не находит подтверждения в наших исследованиях. Таким образом, с клинико-морфологических позиций отечный панкреатит представляет собой абор­тивную форму панкреонекроза.

Причины спонтанной остановки патологического процесса в одном случае и прогрессирования в другом неясны. Для их изу­чения требуются фундаментальные исследования. Есть основа­ние предполагать, что в процессах формирования первичного аффекта роль основного защитного механизма выполняет плазморрагический отек поджелудочной железы. Выход в интерсти-ций плазменных ингибиторов способствует блокированию акти­вированных протеолитических ферментных систем.

Основные патогенетические механизмы прогрессирования панкреонекроза были изучены нами в эксперименте и клинике.

На белых крысах с ЭОП, который воспроизводили перевяз­кой выводных протоков железы с одновременной стимуляцией ее секреции пилокарпином из расчета 10-4 мг/г массы, методом витальной микроскопии и морфометрии проведено наблюдение микроциркуляции в поджелудочной железе через l,5—3—6 12 и 24 ч от начала опыта.

Особенностью строения поджелудочной железы у крыс является относи­тельная разобщенность долек, которые несколько уплощены и расположены между листками брыжейки двенадцатиперстной кишки. В результате стромаль-ные элементы, в частности сосудистые «ножки» долек, доступны биомикроскопии с помощью специально сконструированного световода.

Биомикроскопически общий план строения микроциркуляторного русла поджелудочной железы не отличается от такового других органов [Куприянов В. В. и др., 1975]. Внутрь каждой дольки направляются артериолы конечного типа. Разветвляясь, артериолы распадаются на сеть капилляров, которая окружает ацинарные клетки. Отток крови происходит через посткапил­лярные венулы, собирающиеся в центральную венулу, которая затем впадает в кольцевой венулярный анастомоз. Внутренний диаметр артериол составляет в среднем 16,9±1,5 мкм, венул — 23,3±1,2 мкм. Поток эритроцитов в артериолах представляется гомогенным, отдельные клетки неразличимы. По периферии сосудов отчетливо виден пристеночный слой плазмы. В капил­лярах с относительно низкой скоростью кровотока видны от­дельные эритроциты, которые движутся изолированными скоп­лениями, разделенные узкими прослойками плазмы.

При изучении изменений микроциркулярного русла подже­лудочной железы при ЭОП выявлено, что уже через l,5 ч от начала опыта, когда четко выявляются все признаки первично­го аффекта, отмечается заметное усиление тока крови в артериолах и появляется феномен пристеночного стояния лейкоци­тов в венулярном отделе (рис. 8).

Ткань железы теряет свою прозрачность, структура становится смазанной и четко не вы­является из-за резкого плазматического отека интерстиция, ко­торый  виден  невооруженным  глазом   (микрофотограмма).

Спустя 3 ч с момента индукции ЭОП в интерстиции появля­ются единичные кровоизлияния, в просвете лимфатических ка­пилляров видны эритроциты. Просвет артериальных сосудов и отчасти венулярных умеренно суживается и в венулярном отде­ле микроциркуляторного русла появляются отчетливые призна­ки внутрисосудистой агрегации эритроцитов: замедление потока клеток, смазанность и неровность его контуров. Движущаяся кровь приобретает характер вязкой, аморфной массы. Через 6 ч состояние циркулирующей крови резко изменяется и разви­вается sludge-синдром: поток эритроцитов представляет собой компактные агрегаты из склеившихся клеток, которые придают этому потоку прерывистый вид и медленно, с явным затрудне­нием продвигаются по сосудам. Резко замедляется кровоток, повышается проницаемость и увеличивается диаметр всех сосу­дов, но особенно сильно эти изменения выражены в посткапил­лярном и венулярном звене: множественные очаговые кровоиз­лияния наблюдаются в окружающей железистой ткани и ин­терстиции, сосуды эктазированы и заполнены медленно движу­щимися агрегатами. В лимфатических капиллярах выявляется большое количество эритроцитов.

Через 12 ч в поджелудочной железе наблюдаются грубые и, по-видимому, необратимые циркуляторные расстройства. Арте-риолы и венулы долек резко расширены. Диаметр артериол в среднем составляет 25,5±1,8 мкм (Р<0,05), венул — 33,2± ±2,7 мкм (Р<0,05). В большинстве крупных сосудов, пре- и посткапиллярах — полный стаз. Множественные кровоизлияния местами сливаются в обширные поля, в результате чего биомик­роскопия в этих участках поджелудочной железы невозможна. Ряд венул тромбирован. Большая часть капилляров, окружаю­щих ацинарные клетки, выключена из кровотока. Лимфатиче­ские капилляры эктазированы, заполнены аморфными массами эритроцитов, резко замедленный кровоток удается увидеть лишь в некоторой части сосудов, причем агрегаты эритроцитов совер­шенно видоизменяют и деформируют структуру потока крови (рис.9).

Спустя 24 ч от начала опыта поджелудочная железа макро­скопически резко отечна, имбибирована кровью, на поверхности видны множественные очаги жирового некроза. Прижизненная микроскопия поджелудочной железы в этот период практиче­ски невозможна. Морфологическая картина в эти сроки соот­ветствует геморрагическому панкреонекрозу.

Таким образом, при остром панкреатите в случае прогрес­сирующего течения последовательно развиваются гиперергическая микрососудистая реакция, а затем нарушения микроцирку­ляции, которые уже через 12 ч от начала опыта становятся не­обратимыми.

Экспериментальные данные оказались сопоставимыми с приведенными ниже результатами исследования ККС, актив­ность которой в лимфе, перитонеальном экссудате и крови у больных острым панкреатитом в те же сроки заболевания (24— 72 ч) повышена.

Одной из основных причин прогрессирующего течения ост­рого панкреатита являются глубокие нарушения микроциркуля­ции в поджелудочной железе. На этом фоне усиливается некро­биоз панкреоцитов, который является одной из ведущих причин локальных патобиохимических расстройств при панкреонекрозе. Второй (тесно взаимосвязанной с первой) причиной являются локальные патобиохимические расстройства, которые усилива­ют первоначально через ККС органной лимфы микроциркуляторные нарушения и вызывают аутогистолиз. Наконец, третья практически важная причина заключается в усугублении рас­стройств кровообращения в поджелудочной железе в резуль­тате нарушений центральной и периферической гемодинамики, которые возникают под влиянием попадающих в кровь протеолитических ферментов и активированной ими ККС

Ранее мы указывали, что воздействие липазы и трипсина имеет ведущее значение в формировании основных патобиохи­мических видов панкреонекроза — жирового и геморрагическо­го. Мы проследили некоторые механизмы прогрессирования па­тобиохимических видов панкреонекроза.

В многочисленных клинических и экспериментальных иссле­дованиях довольно подробно описана патогистологическая кар­тина жирового и геморрагического панкреонекроза. Однако остается много неясностей в представлениях о патоморфогенезе этих двух видов аутолиза поджелудочной железы и не изучены клинические аспекты морфологической трансформации первич­ного аффекта в жировой или геморрагический панкреонекроз. Мы провели сопоставительный клинико-морфологический анализ  результатов     патогистоморфологического   исследования поджелудочной железы умерших от острого панкреатита. Были обнаружены все известные патогистоморфологические признаки панкреонекроза: 1) дискомплексация ацинусов и отдельных ацинозных клеток, дистрофия, некробиоз и некроз панкреоцитов; 2) жировые некрозы в междольковой и внутридольковой жиро­вой клетчатке, а также в околожелезистой клетчатке; 3) резко-выраженный отек внутридольковой и междольковой соедини­тельной ткани с белковым пропитыванием; 4) фибриноидный некроз микрососудов, обширные кровоизлияния в междольковую и внутридольковую соединительную ткань, меж- и интраацинозные пространства; 5) распространенные тромбозы микроциркуляторного русла (венул); 6) перифокальная демаркацион­ная воспалительная реакция в виде полнокровия сосудов, бел­кового отека, лейкоцитарной и клеточной инфильтрации, разра­стания соединительной ткани.

Жировой панкреонекроз как нозологическая единица в отли­чие от геморрагического не получил в литературе достаточна полного освещения. По мнению А. И. Абрикосова (1958), И. В. Давыдовского (1958) и других авторов, некрозы жировой ткани в поджелудочной железе встречаются в 25—27% всех вскрытий и имеют ограниченное клиническое значение. По на­шему мнению, этот вид панкреонекроза имеет самостоятельное патогенетическое и клиническое значение. Патогенез жирового панкреонекроза представляет собой одну из важных проблем, требующих дальнейшего изучения.

Жировой панкреонекроз формируется под воздействием па­тологически активированной, преимущественно липолитической группы панкреатических и тканевых ферментов. В классическом варианте первичный аффект ограничен пределами фасциальных футляров долек. В последующем распространении активирован­ных липаз и формировании жирового панкреонекроза активное участие принимает лимфатическое микроциркуляторное русло поджелудочной железы и окружающей клетчатки. При этом блокада путей лимфооттока очагами жирового некроза способ­ствует значительному увеличению отека поджелудочной желе­зы. Микрососудистая перифокальная реакция характеризуется полнокровием и плазморрагией. Одновременно выражены ти­пичные признаки демаркационного воспаления — лейкоцитар­ная и клеточная инфильтрация.

Морфологическая картина жирового панкреонекроза доста­точно характерна. Поджелудочная железа увеличена в 3—4 ра­за, бугристая за счет увеличения отдельных долек, плотная и имеет пестрый вид из-за множественных белесовато-желтых или желтовато-серых, окруженных красноватым венчиком очажков жирового панкреонекроза, которые иногда сливаются в отдель­ные полигональные поля. На разрезе в толще железы очаги жи­рового некроза образуют распространенные междольковые и внутридольковые скопления, принимающие в ряде случаев вид казеозных масс. Отдельные очажки и скопления некротизированных клеток окружены красноватым пояском перифокального демаркационного воспаления. Кровоизлияния нетипичны для этого вида панкреонекроза, но могут наблюдаться, принимая иногда распространенный характер. При этом образуется вари­ант жирового панкреонекроза с кровоизлияниями, или так на­зываемый смешанный жировой панкреонекроз.

В очагах жирового некроза поджелудочной железы все кле­точные элементы находятся в состоянии дистрофии, некробиоза или некроза и не дифференцируются. Ядра в липоцитах и панкреоцитах почти неразличимы или отсутствуют. Внутриклеточно среди детрита обнаруживаются глыбки кальциевых мыл и кри­сталлы жирных кислот. Зона некроза в зависимости от длитель­ности заболевания окружена в различной степени выраженным лерифокальным воспалением с полнокровием сосудов,  экстравазатами, белковым пропитыванием стромы, лимфоидной, эози-нофильной, гистиоцитарной гигантоклеточной или круглокле-точной инфильтрацией, разрастанием мезенхимальных элемен­тов (рис. 10).

Отличительными особенностями жирового панкреонекроза являются: диссеминация очажков жирового некроза по парие­тальной и висцеральной брюшине, круглой и серповидной связ­кам печени, плевре, перикарду, предбрюшинной и подкожной жировой клетчатке, а также вовлечение перипанкреатической клетчатки и сообщающихся с ней паракольных клетчаточных пространств, брыжеек, связок, малого и большого сальников. Собственно забрюшинная клетчатка, заключенная в фасциальные футляры «средостения живота», и околопочечная клетчатка редко вовлекаются в процесс, что обусловлено указанными ана­томическими особенностями и характером лимфооттока. В брюшной полости появляется мутный, зеленоватый или жел­товатый серозный выпот, а в эпигастральной области иногда образуется плотный опухолевидный инфильтрат значительных размеров, в состав которого входят желудок и поперечная обо­дочная кишка.

Жировой панкреонекроз чаще подвергается медленной инво­люции в течение  1—2 мес.  При  микроскопическом  исследова­нии инфильтрата всегда можно    обнаружить    очаги жирового-некроза различной давности: более ранние не имеют характер­ной лейкоцитарной и клеточной перифокальной инфильтрации, более поздние находятся в стадии рубцевания,    инкапсуляции глыбок жирнокислого кальция и кистозных образований, содер­жащих детрит. Рассасывание описанных выше очагов жирового-некроза происходит в результате процессов организации, рубце­вания и кальциноза. Репаративные процессы заканчиваются со­единительнотканным  замещением   ацинарного  аппарата,   мета­плазией эпителия и рубцовой обструкцией выводных протоков поджелудочной железы, в результате чего возможно развитие ретенционных кист. Реже, при массивных жировых некрозах, в поджелудочной железе и клетчаточных пространствах образуют­ся различной величины кистозные полости, содержащие аморф­ный клеточный детрит, кальциевые мыла и кристаллы жирных кислот. Присоединение инфекции в этих случаях ведет к обра­зованию  множественных  абсцессов в поджелудочной    железе, клетчаточных пространствах,  брыжейках,    большом  сальнике. Геморрагический панкреонекроз формируется под влиянием патологически активированных, преимущественно протеолитических ферментов поджелудочной железы.   В классическом вари­анте первичный аффект, как это было подробно описано выше, только первоначально очаговый. Вскоре (через 6—12 ч) про­цесс принимает диффузно-очаговый характер. В прогрессировании геморрагического панкреонекроза основную роль играет индуцированная протеазами гиперергическая микрососудистая реакция, которая носит двухфазный констрикторно-дилатационный характер, сопровождается диссеминированным внутрисосу-дистым свертыванием и деструкцией преимущественно венулярных стенок. В этих случаях лимфатическое органное русло ин­тенсивно выполняет дренажную функцию и при блокаде путей лимфооттока деструктивно измененными эритроцитами резко усугубляются дистрофические расстройства железистой парен­химы. Элементы демаркационного воспаления (лейкоцитарная и клеточная инфильтрация) не выражены.

Морфологическая картина при геморрагическом панкреонекрозе хорошо изучена. Поджелудочная железа умеренно увеличе­на, уплотнена, багрово-черного цвета, на разрезе — темно-крас­ного или бурого цвета с участками неизмененной структуры. Жировые некрозы нехарактерны для классических вариантов геморрагического панкреонекроза с «молниеносным» течением. Практически жировые некрозы встречаются довольно часто, и в ряде случаев наблюдаются варианты геморрагического панкрео­некроза с распространенными жировыми некрозами — так на­зываемый смешанный геморрагический панкреонекроз, течение которого отличается образованием перипанкреатического ин­фильтрата.

Патогистологически в поджелудочной железе на фоне очагов дискомплексации ацинусов, дистрофии, некробиоза и некроза панкреоцитов, перемежающихся с участками неизмененной ацинарной ткани, преобладают явления гиперергической реакции микрососудов в виде резко выраженного полнокровия, значи­тельного белкового отека и пропитывания стромы с обширными полями кровоизлияний вокруг венул с деструированной стенкой, содержащих свежие тромбы (рис. 11).

 С той или иной частотой встречаются и очаги жирового некроза паренхимы.

Отличительной особенностью геморрагического панкреонек­роза является неограниченное распространение геморрагическо­го экссудата с последующим развитием ферментативного асептического перитонита и дегенеративной асеп­тической   флегмоны    забрюшинной     клетчатки.

Панкреатогенный перитонит редко выделяют как осложнение острого панкреатита. Как показали наши лапароскопические исследования, перитонеальный выпот при остром панкреатите встречается гораздо чаще, чем принято считать. Однако нали­чие панкреатогенного выпота в брюшной полости без признаков воспалительной реакции брюшины,    по-видимому,  еще нельзя назвать перитонитом. В частности, мы не склонны    разделять мнение Г. Н. Акжигитова (1974), который считает, что течение отечного панкреатита может осложняться серозным    перитони­том. О панкреатогенном перитоните можно говорить лишь при наличии выпота с высокой активностью    панкреатических фер­ментов в сочетании с признаками воспаления брюшины  (гипе­ремия, субсерозные кровоизлияния, очажки жирового некроза). Генез панкреатогенного    перитонита    сложен, и связан не только с экссудативным процессом в железе, осложнение ско­рее всего возникает в результате распространения аутолитиче-ского процесса с вовлечением перипанкреатических клетчаточно-связочных образований, брюшины и забрюшинной    клетчатки. Образующийся при этом выпот   (2 л  и  более)   в большинстве случаев    геморрагический,    асептичный,    богат   белком    (50— 60 г/л), что ведет кгипопротеинемии и гипоальбуми-немии [Лащевкер В. М., 1971]. Фибринозные наложения по­являются только в период присоединения инфекции.    В  1—3-й сутки заболевания выпот стерилен. На 3—5-е сутки обычно удается высеять Е. coli, реже — энтерококк.    Установлено, что no-сравнению с уровнями активности ферментов    поджелудочной железы в крови активность    амилазы в выпоте    выше в  15— 20 раз, трипсина — в 7—10 раз, а липазы — в 5—6 раз. Обшир­ное вовлечение в процесс забрюшинной клетчатки объясняется влиянием эластазы, которая разрушает фасциальные футляры клетчаточных пространств.    Вследствие этого протеолитический' экссудат и излившаяся кровь беспрепятственно распространяют­ся по забрюшинному пространству (внешне — геморрагическая имбибиция, иногда с диссеминированными    очагами жирового некроза или с участками бурого детрита). В резко расширенных прослойках, пропитанных белковой  жидкостью,   микроскопиче­ски обнаруживаются обрывки отдельных соединительнотканных волокон или пучков и форменные элементы в виде свежих, не­измененных эритроцитов  или  негомогенных    глыбчатых  масс. В результате аутолиза такого обширного клетчаточного про­странства происходит образование значительных количеств ток­сических и биологически активных веществ, которые в началь­ный период из очагов повышенной резорбции поступают через органный лимфатический путь в кровь и усиливают панкреатогенную интоксикацию. Вовлечение волокон чревного и других нервных сплетений брюшной полости в результате разрушения протеазами фасциальных футляров и демиелинизации липазами нервных волокон  определяет  шокогенный    характер   болевого синдрома при геморрагическом панкреонекрозе.

Исходом геморрагического диффузно-очагового папкреонек-роза чаще является субтотальное или тотальное омертвение поджелудочной железы с последующей секвестрацией и обра­зованием ложных кист. В забрюшинной клетчатке, брыжейках и околопочечной области также могут образовываться кистьг с геморрагическим содержимым. В случае присоединения инфек­ции геморрагический панкреонекроз осложняется абсцессами или гнойной флегмоной поджелудочной железы, сальниковой сумки и клетчаточных пространств. Реже, при локальном гемор­рагическом панкреонекрозе происходит рассасывание и органи­зация участков некроза.

Наши клинические наблюдения, материалы вскрытий и экс­периментальные данные показывают, что отечный панкреатит является абортивной формой мелкоочагового панкреонекроза. При прогрессирующем течении острого панкреатита формиру­ются два вида панкреонекроза-—жировой и геморрагический часто наблюдаются смешанные варианты: жировой панкреонек­роз с очаговыми кровоизлияниями, который может трансформи­роваться в геморрагический, и геморрагический панкреонекроз с очаговыми жировыми некрозами. Все патобиохимические ви­ды панкреонекроза различаются по объему деструкции подже­лудочной железы (схема 3).

ПАТОБИОХИМИЯ ЛОКАЛЬНОЙ ЭНЗИМНОЙ АУТОАГРЕССИИ И ПАНКРЕАТОГЕННОЙ ТОКСЕМИИ

Для изучения патобиохимических процессов, происходящих при остром панкреатите, мы провели сложный комплекс клинико-биохимических исследований.

В венозной крови, лимфе грудного протока и перитонеальном выпоте боль­ных определяли активность трипсина (Т) по Erlanger и соавт. (1961), ингиби­торов трипсина (ИТ) по Haverback и соавт. (1962) —оба метода в модифика­ции В. А. Шатерникова (1966).

Практически всем протеазам, циркулирующим в крови человека, в том чис­ле и Т, присущи амидазная активность, т. е. способность фермента расщеплять амидные связи в синтетическом субстрате БАПНА, и эстеразная активность, т. е. способность расщеплять эфирные связи в другом синтетическом субстра­те— БАЭЭ и в аналогичных соединениях. С БАПНА-амидазной активностью сыворотки связывают содержание в крови Т, плазмина и тромбина [Мосо­лов В. В., 1971; Веремеенко К. Н., 1971], а с БАЭЭ-эстеразной — содержание калликреина и других кининообразующих ферментов [Т. С. Пасхина, 1968]. Система плазменных поливалентных ингибиторов, основными из которых яв­ляются агантитрипсин и а2-антиплазмин (Веремеенко К. Н., 1971], может быть охарактеризована суммарно по эффекту торможения БАПНА-амидазной или БАЭЭ-эстеразной активности кристаллического Т сывороткой крови.

Для характеристики равновесия системы Т—ИТ нами введен коэффици­ент ингибирования трипсина:

Для расчета в формулу проставляют величины активности Т и ИТ в мкмоль/мин-мл.

Активность липазы (Л) определяли по В. А. Шатерникову и Л. А. Сав­чук (1966), а так же по Shihabi и Bishop (1970), а-амилазы (А) —по нашему методу (см. Приложение 3), эластазы (Э) по Keller и Mandl (1971), трансами-диназы (ТА) —по Bergmeyer (1970).

В этих же биологических жидкостях определяли компоненты калликреин-кининовой системы (ККС): содержание кининогена (КГ) биологическим мето­дом по Diniz и Carvalho (1963) в модификации Т. С. Пасхиной и соавт. (1968); спонтанную эстеразную активность калликреина (СЭА), прекалликреин (ПК) и ингибитор калликреина (ИК) по Colman и соавт. (1969) в модификации О. А. Гомазкова и соавт. (1972); общую эстеразную активность кининообразу­ющих ферментов (ОЭА) — по Trautschold и Werle (1961) в модификации Н. А. Федосовой и Н. В. Белякова (1971), активность карбоксипептидазы (КОП) —по методу Erdol и Sloane (1962) в модификации Т. С. Пасхиной и соавт. (1968). При этом рассчитывали коэффициент кининообразования (ККО) и коэффициент кининоингибирования (ККИ):

Для расчета в формулы проставляют величины СЭА и ПК в мкмоль/ч-мл, а ИК — в ингибиторных единицах.

Токсические свойства плазмы исследовали биологическим методом на мы­шах с предварительно блокированной РЭС по Р. В. Недошивиной (1972). В плазме определяли содержание биогенных аминов: адреналина и норадрена-лина по Э. Ш. Матлиной (1965), гистамина по Shore и соавт. (1959) и серото-нина по Snyder и соавт. (1965). Изучали интенсивность хемилюминесценцин-плазмы по Ю. А. Владимирову и соавт. (1973).

Биохимические исследования проведены в отделе клиниче­ской биохимии научно-исследовательского центра II МОЛГМИ (руководитель проф. И. Я. Усватова). Определения проводили на 1, 3, 5, 7, 9 и 14-е сутки от начала заболевания. Всего обследо­вано 369 больных острым панкреатитом. У 194 из них течение болезни было абортивным, а у 175 — прогрессирующим с фор­мированием жирового (99) и геморрагического (76) панкрео­некроза. Соответственно этим формам заболевания для удоб­ства последующего изложения мы разделили больных соответ­ственно на три группы. Полученные данные подвергнуты вариа­ционно-статистической и графической (в полулогарифмической шкале) обработке и сравнению как между кровью, лимфой и перитонеальным выпотом, так и между I, II и III группами об­следованных. При последующем изложении этих данных в слу­чаях статистически достоверного различия значения Р<0,05 в тексте опущены.

Роль экскреционных панкреатических ферментов и калликреин-кининовой системы в местных патобиохимических процессах

В лимфе грудного протока, полученной в процессе наруж­ного дренирования грудного лимфатического протока, и в пе-ритонеальном выпоте, извлеченном во время лапароскопии или операции, в динамике изучена активность экскреционных фер­ментов поджелудочной железы и ККС. На основании получен­ных данных оказалось возможным судить о патобиохимических процессах, происходящих в поджелудочной железе при остром панкреатите.

Исследование лимфы грудного протока. Ре­зультаты определения активности в лимфе панкреатических ферментов в динамике по сравнению с аналогичными данными в крови представлены графически на рис. 14

Статистический и графический анализ динамики ферментограмм лимфы по­казывает, что у больных I группы к 3—5-м суткам наблюдается параллельное, статистически достоверное возрастание активности всех ферментов поджелу­дочной железы. К 5-м суткам активность Т в 4,5 раза превышает норму, ак­тивность ингибитора трипсина в сравнении с нормой снижается, не достигая, однако, статистической достоверности. Величина КИТ максимальна и в 10 раз превышает нормальную. Ход кривых активности ферментов дискоррелятивный (четкого параллелизма не прослеживается), а характер динамики двухфазный, так как имеют место два значительных возрастания активности всех фермен­тов на 5—7-е сутки и 9—14-е сутки. В динамике активности амилазы (А) и липазы (Л) удается проследить тенденцию к повышению, а Т и, особенно его ингибиторов, — к снижению. При этом стабильно высокая активность Л (в 3,5— 6 раз выше нормы) сочетается с заметно резкими колебаниями активности А (на 14-е сутки в 11 раз выше нормы) и Т. Для соотношений активности Т и ИТ в 1—7-е сутки характерен симптом «ножниц», а именно: при нормальном уровне Т в 2,5 раза снижается активность ИТ. В последующие дни в указан­ных соотношениях устанавливается параллелизм.

У больных II группы с 1-х суток заболевания и вплоть до 14-х в лимфе трудного протока четко прослеживается параллелизм в изменениях высокой .активности ферментов поджелудочной железы. Максимальная активность Л обнаруживается с 1-х суток заболевания и более чем в 5 раз превышает нор­му. Максимум активности Т (в 13 раз выше нормы) приходится также на 1-е сутки заболевания. Максимум активности А в лимфе (в 11 раз выше нормы) наблюдается на 3-й сутки заболевания. Для динамики ферментограммы харак­терны волнообразность за счет относительного снижения на 7-е сутки болезни стабильно высокой активности всех ферментов и в том числе ИТ. При этом шаблюдается умеренная дискорреляция кривых ферментограммы между 1-ми и 7-ми сутками болезни вследствие значительных колебаний активности Т. Так, максимум величины КИТ (в 12,5 раз выше нормы) наблюдается также в 1-е сутки заболевания, а затем снижается до минимального значения (в 2 ра­за выше нормы) на 9-е сутки.

Для больных III группы характерна каскадная динамика ферментограм­мы лимфы со значительным разбросом первоначально высокой активности всех ферментов поджелудочной железы, которая превышает норму в 2 и более раз

в первую неделю болезни и снижается к концу второй недели. В 1-е сутки за­болевания наблюдается максимум активности А (в 7,5 раз выше нормы). На 5-е сутки максимально высока активность Т, которая в 5 раз превышает нор­му. На 7-е сутки достигает максимума активность Л, которая в этот день пре­вышает норму в 4 раза. Корреляция между активностью Т и ИТ нарушена. При этом наблюдается довольно значительная амплитуда колебаний величины КИТ.

С помощью сопоставительного статистического анализа ре­зультатов определения активности ферментов поджелудочной железы в лимфе грудного протока были выявлены существен­ные отличия между тремя группами обследованных.

Так, в 1-е сутки у II группы активность в лимфе Л в 3, Т — в 13, А — в 4, а уровень КИТ — в 20 раз выше, чем у больных I группы. Активность Л в лим­фе больных III группы в 1,5 раза, а Т в 3 раза выше по сравнению с I груп­пой. Различия в активности ИТ между группами не достигают статистически достоверной значимости. Однако величина КИТ у больных II и III группы в 5 раз выше, чем у I. Максимум различий между больными II и III групп на­блюдается также в 1-е сутки. Так, уровень Л у больных III группы в 2 раза ниже, активность Т в 4 раза ниже, а величина КИТ в 5 раз меньше, чем у больных II группы. Лишь активность А в сравниваемых II и III группах на 1-е сутки не достигает статистически достоверного различия.

На 3-й сутки активность Т во всех группах уравнивается, в то время как активность Л и А соответственно в 3 и 4 раза статистически достоверно выше у больных II группы, чем у I. На 3-й сутки у больных III группы по сравне­нию с II в 2 раза ниже только активность Л.

На 5-е и 7-е сутки различия между группами сохраняются лишь для Т и ИТ. Во II группе на 5-е сутки заболевания активность трипсина в 2 и в 4 ра­за выше, а в III группе на 7-е сутки активность трипсина в 4 и ИТ в 3 раза выше, чем в I группе. У больных II группы по сравнению с I на 5-е сутки вдвое уменьшен ИТ. На 5-е сутки у больных III группы сравнительно со II отмечается более низкая активность Т и ИТ.

На 9—14-е сутки наблюдаются различия в активности только отдельных ферментов. Так, на 9-е сутки у больных II группы активность Л статистически достоверно в 2, а активность А — в 4 раза выше, чем у I группы. У больных III группы на 9-е сутки втрое выше активность А, а на 14-е сутки активность Л в 4 раза ниже, чем у II группы. Активность А на 14-е сутки у больных III группы в 6 раз ниже, чем у I и II.

Таким образом, сравнительно-статистический анализ значе­ний активности ферментов поджелудочной железы и сопостави­тельный анализ динамики ферментограмм позволил нам уста­новить как существенные различия, так и сходство между абор­тивным, жировым и геморрагическим панкреонекрозом. Наи­большие различия наблюдаются в первую неделю болезни. Учи­тывая указанные различия, нам представлялось принципиально важным утвердиться во мнении, что на показатели активности ферментов в лимфе грудного протока влияет только патобиохимический вид панкреонекроза и не влияют другие факторы, например объем поражения поджелудочной железы. При статистическом сравнении показателей активности ферментов под­желудочной железы в лимфе больных с локальным и субтоталь­ным как жировым, так и геморрагическим панкреонекрозом оказалось, что величина этой активности не зависит от объема поражения поджелудочной железы, так как статистически до­стоверных различий между показателями активности изучаемых ферментов у больных с локальным и тотальным панкреонекро­зом не выявлено. Таким образом, только патобиохимический вид панкреонекроза определяет характер и степень изменений активности панк­реатических ферментов в лимфе грудного про­тока.

Статистический и графический анализ динамики в лимфе грудного протока ПК, СЭА и ИК, а также ККО и ККИ пока­зывает, что активность калликреин-кининовой системы в лим­фатическом русле поджелудочной железы при остром панкре­атите у всех трех групп обследованных повышается.

У больных I группы в динамике активности ККС наблюдается лишь крат­ковременный подъем СЭА и снижение содержания ПК на 3-й сутки болезни. При этом СЭА выше плазменной нормы (далее: нормы) в 2 раза, содержание ПК в 2 раза ниже нормы. Активность ИК несколько выше нормы, но не дости­гает статистически достоверного различия. ККО в 3 раза, а ККИ в 2 раза превышают нормальные величины, что свидетельствует об усилении кининооб-разования и уменьшении торможения активности свободных кининов. На 5-е, 7-е и 9-е сутки активность ККС лимфы несколько выше активности нормаль­ной плазменной, но статистических различий нет. На 14-е сутки активность-ККС несколько усиливается: в 1,5 раза возрастает СЭА и в 2 раза снижается ПК. Однако ККО увеличивается в 4,5 раза, а ККИ только в 1,5 раза, что сви­детельствует об относительном равновесии процессов кининообразования и кининоингибирования.

У больных II группы параллельная активация всех компонентов наблю­дается с 1-х суток: СЭА возрастает в 2 раза, содержание ПК снижается в 1,5 раза. При этом активность ИК не повышается до статистически достовер­ного уровня. ККО увеличен в 3 раза, а ККИ — в 1,5 раза. Динамика активно­сти ККС волнообразная. Так, на 3-й сутки величина ККО возрастает в 4,5 раза, а величина ККИ увеличивается в 3 раза, что свидетельствует об интенсивном кининообразовании и значительном ослаблении процессов инактивации кини­нов. На 5—7-е сутки активность ККС системы уменьшается, а на 9-й день вновь величина ККО возрастает в 3,5 раза, величина ККИ увеличивается в 2 раза, что указывает на интенсивное образование кининов и резкое ослабле­ние их инактивации. К 14-м суткам показатели активности ККС приближа­ются к нормальным.

Для больных III группы характерно активирование ККС в лимфе грудного протока с первых суток заболевания. Активность эта сравнительно невысока, но обращает на себя внимание дискоррелятивный характер изменений отдель­ных ее показателей. Таким образом, динамику активности ККС у этой группы больных можно охарактеризовать как монотонную из-за отсутствия измене­ний конфигурации и нарушения параллелизма кривых исследуемых парамет­ров. Дискорреляция в изменениях показателей активности калликреин-кинино­вой системы наблюдается с 3-х суток заболевания. К 14-му дню величины всех показателей приближаются к нормальным и лишь умеренное, но статистически достоверное, снижение в 1,5 раза содержания ПК свидетельствует о повышен­ной активности ККС.

Сопоставительный статистический анализ с целью выявле­ния различий активности ККС лимфы грудного протока между тремя группами обследованных показал, что не удается выявить в первую неделю болезни существенной, статистически досто­верной  разницы  большинства  исследуемых  показателей.

Лишь в 1-е сутки заболевания СЭА в лимфе у больных III группы в 1,5 ра­за ниже, а на 3-й сутки в 2 раза ниже, чем у больных II группы, а на 5-е сут­ки ККИ в 2 раза выше, чем у больных I группы. На 9-е сутки в лимфе боль­ных II группы СЭА в 2 раза выше, а ККО в 2 раза больше, чем у боль­ных I группы. Наконец, на 14-е сутки СЭА у больных III группы в 2 раза ниже, а величина ККИ у больных II группы в 2 раза меньше, чем при абор­тивном.

Представленные нами данные показывают, что при панкреонекрозе усиливается и возрастает до пределов, превышающих нормальные для сыворотки крови показатели, активность кал­ликреин-кининовой системы в лимфе грудного протока. Сопо­ставительный анализ не выявил существенных различий абсо­лютных значений большинства показателей активности ККС между отдельными формами панкреонекроза.

Исследование перитонеального выпота. Преи­мущественно в 1—3-й сутки заболевания у больных II и III групп в выпоте исследованы активность А, Л, Т, ИТ, ОЭА, КОП и содержание КГ. Статистическое сравнение величин исследуе­мых параметров проведено с величинами аналогичных парамет­ров сыворотки крови здоровых. У всех обследованных в 1—3-й сутки заболевания в перитонеальном выпоте были обнаружены высокая активность ферментов поджелудочной железы (рис. 12) и компоненты ККС.

В выпоте больных II группы активность всех ферментов поджелудочной железы во много раз превышает нормальные для сыворотки крови величины. Активность Л подвержена значительным индивидуально варьирующим колеба­ниям, поэтому границы доверительного интервала при Р=0,95 довольно широ­ки и заключены между 5,5 и 144,5 мкмоль/мин-л, а максимальная активность достигает 150 мкмоль/мин-л. Вероятно, поэтому статистически достоверной разницы между активностью Л выпота II группы и сыворотки крови здоро­вых не выявлено (Р>0,05). Активность Т в выпоте у этой группы больных в 4 раза выше, активность ИТ в 3 раза ниже сывороточного уровня. КИТ в 17 раз выше сывороточного, что свидетельствует об очень низких ингибирующих свойствах перитонеального выпота у больных жировым панкреонекро­зом. Активность А выпота в 8 раз превышает сывороточный уровень. В пери­тонеальном выпоте больных II группы нами были обнаружены и компоненты калликреин-кининовой системы: ОЭА, которая была в 2,5 раза ниже сыворо­точного уровня, и активность КОП, которая была несколько выше, чем в сы­воротке здоровых. КГ в выпоте у этой группы больных не был обнаружен.

В выпоте у больных III группы активность Л имеет максимум в 130 мкмоль/мин-л, а средние данные статистически достоверно отличаются от сывороточного уровня. Активность Т в 25 раз превышает нормальный сыворо­точный уровень. Причем, максимум этой активности достигает 56 мкмоль/мин-• мл. Активность ИТ, напротив, в 2,5 раза ниже нормального уровня. При этом среднее значение КИТ в 30 раз выше сывороточного, что указывает на практическое отсутствие ингибирующей активности перитонеального выпота. Здесь важно отметить, что только у 21% больных III группы амплитуда ко­лебаний активности ИТ в выпоте соответствовала нормальным границам до­верительного интервала сыворотки крови здоровых. В 54% случаев эта актив­ность не достигала нижней границы доверительного интервала, а в 25% вооб­ще не была обнаружена и, следовательно величина КИТ возрастала до бесконечно большой. Активность А в выпоте при геморрагическом панкреонекрозе, так же, как и при жировом, в 8 раз выше сывороточного уровня. При ис­следовании ККС в выпоте у больных с геморрагическим панкреонекрозом бы­ли обнаружены ее компоненты: ОЭА, которая практически не отличалась от уровня сыворотки крови здоровых, активность КОП, которая была несколько выше сывороточного уровня и КГ.

При сопоставлении показателей активности ферментов под­желудочной  железы и  ККС,  определяемых в  перитонеальном

выпоте больных жировым и геморрагическим панкреонекрозом, оказалось, что исследуемые параметры при этих формах панк­реатита достоверно различаются. Представляет интерес, что активность липазы при геморрагическом панкреонекрозе ниже, чем при жировом. Однако основные и значительные различия заключаются в степени активирования протеолитических система Т/ИТ и ККС.

Так, активность Т в выпоте у больных III группы в 2,4 раза выше, чем у II. В то же время активность ИТ у больных III группы, хотя и несколько выше, чем у II, однако это превышение не достигает статистически достовер­ной значимости. При сравнении же КИТ были выявлены разительные отличия: у больных III группы в выпоте КИТ не только в 5 раз больше, чем у II, но и почти в 100 раз выше нормы, принятой для сыворотки. В результате обратной зависимости у больных III группы ингибирующие свойства перитонеального выпота практически отсутствуют, тогда как у больных II группы только зна­чительно уменьшены.

Активность ККС в перитонеальном выпоте отличается прежде всего нали­чием КГ у больных III группы и отсутствием у II. Уровень ОЭА в выпоте больных III группы в 3 раза превышает таковой у II группы. Активность КОП в обеих группах обследованных практически одинакова и несколько превы­шает норму, принятую для сыворотки.

Таким образом, жировой панкреонекроз отличают: высокая активность липазы и трипсина, значительная ингибирующая ак­тивность, отсутствие кининогена, низкая кининообразующая и сравнительно высокая кининоразрушающая активность в пери­тонеальном выпоте. При геморрагическом панкреонекрозе в выпоте активность трипсина более высокая, активность липазы повышена, трипсинингибирующая активность резко снижена; содержится кининоген и сравнительно с жировым панкреонек­розом повышена кининообразующая и понижена кининоразру­шающая активность.

Интимные механизмы участия отдельных ферментов подже­лудочной железы в местных патобиохимических процессах из-за методологических трудностей их изучения полностью не рас­крыты. Тем не менее создается убеждение, что о степени уча­стия того или иного фермента поджелудочной железы в разви­тии отдельных форм острого панкреатита можно судить по величине и соотносительным закономерностям динамики актив­ности этого фермента в крови, лимфе грудного протока и пери­тонеальном выпоте. Эти изменения в известной мере являются отражением патобиохимических процессов, происходящих при остром панкреатите в периацинарном и перипанкреатическом интерстициальных пространствах. Следовательно, с большей или меньшей степенью достоверности можно составить пред­ставление о патобиохимических механизмах локального воздействия ферментов    поджелудочной железы и ККС при остром панкреатите.

Анализ результатов проведенных исследований показал, что основную роль в патогенезе острого панкреатита играют липо-литическая и протеолитическая группы ферментов поджелудоч­ной железы и калликреин-кининовая система.

При сравнении соотношения величин активности Л в лимфе грудного про­тока и в перитонеальном выпоте у больных с жировым и геморрагическим панкреонекрозом был обнаружен первый патобиохимический феномен: при жи­ровом панкреонекрозе высокая активность Л в лимфе грудного протока соче­тается с относительно низкими значениями этой активности в перитонеальном выпоте (коэффициент соотношения лимфа/выпот равен 2,6); у больных с ге­моррагическим панкреонекрозом это соотношение примерно одинаково (коэф­фициент соотношения лимфа/выпот равен 1,6).

При сравнении соотношений величин активности Т, ИТ и КИТ в лимфе грудного протока и перитонеальном выпоте обнаружен второй патобиохимиче­ский феномен: у больных жировым панкреонекрозом наблюдается высокая ак­тивность Т в лимфе грудного протока и относительно низкая его активность в перитонеальном выпоте (коэффициент соотношения лимфа/выпот равен 3,0); у больных геморрагическим панкреонекрозом активность Т в лимфе грудного протока относительно низка, а в перитонеальном выпоте в 3,5 раза выше, чем в лимфе (коэффициент соотношения лимфа/выпот равен 0,29). При сопостав­лении активности А в лимфе и перитонеальном выпоте выявлен еще и третий патобиохимический феномен: преимущественного увеличения уровня и уклоне­ния А в ту или другую жидкость как при жировом, так и при геморрагическом панкреонекрозе не обнаружено (коэффициент соотношения лимфа/выпот ра­вен 1,0).

Изучение патобиохимических феноменов преимущественного уклонения экскреционных ферментов поджелудочной железы в лимфу или перитонеальный выпот позволяет сделать вывод о том, что при абортивном панкреонекрозе происходит патологи­ческая активация одного фермента — липазы преимущественно в органном лимфатическом русле поджелудочной железы. При жировом панкреонекрозе — так же преимущественно в орган­ном лимфатическом русле патологически активируются два фер­мента: липаза и трипсин. При геморрагическом панкреонекрозе наблюдается патологическая активация трипсина и липазы, но преимущественно в перитонеальном выпоте. Альфа-амилаза ак­тивируется при всех формах в равной мере, как в лимфе, так и в перитонеальном выпоте.

Принципиально важным является обнаружение у больных панкреонекрозом активности калликреин-кининовой системы в лимфе и перитонеальном выпоте. При сопоставительном стати­стическом анализе показателей активности калликреин-кини­новой системы и системы трипсин — ингибитор нами выявлены закономерности соотношений активности этих систем в перифе­рической крови, лимфе и перитонеальном выпоте, зависящие от

клинико-анатомической формы панкреонекроза и длительности заболевания. При этом у больных геморрагическим панкрео­некрозом наблюдается прямая корреляция интенсивности кининообразования с нарастанием активности трипсина, а при абор­тивном и жировом панкреонекрозе, напротив, обратная корреляция.

В период 24—72 часа от начала заболевания интенсивность кининообразо-вания в лимфе у больных I группы низкая (ККО не превышает предел нормы; ККИ умеренно увеличен). Низкий уровень кининообразования коррелирует с нормальными величинами активности Т и КИТ. В крови, напротив, образова­ние кининов усилено и довольно значительно активирована система трипсин — ингибитор (о чем свидетельствуют снижение уровня кининогена до 3,37± ±0,33 мкг/мл и увеличение в три раза против лимфы ККО и КИТ).

У больных II группы в лимфе грудного протока и периферической крови в период 24—72 часа от начала заболевания наблюдается интенсивное кинино-образование, в перитонеальном выпоте условия для образования кининов от­сутствуют (нет КГ, ОЭА предельно низкая, активность КОП близка к норме). Это подтверждается снижением уровня кининогена в крови до 2,96±  0,43 мкг/мл и содержания прекалликреина в лимфе до 21,47 мкмоль/час-мл. В лимфе и перитонеальном выпоте активность системы Т/ИТ примерно одина­кова, но более высокая, чем в крови. (Активность Т в лимфе у больных II груп­пы почти в 10 раз выше, а величина КИТ в 14 раз больше, чем в крови; актив­ность Т в выпоте в 3 раза ниже, чем в лимфе и в 11 раз выше, чем в перифери­ческой крови.)

У больных III группы высокая интенсивность кининообразования в тече­ние 24—72 часов от начала заболевания обнаруживается как в лимфе и пери­тонеальном выпоте, так и в периферической крови. Об этом свидетельствуют уменьшение содержания ПК в лимфе в 2 раза, низкое содержание КГ в пери­тонеальном выпоте (0,672±0,224 мкг/мл) и снижение уровня КГ в перифериче­ской крови (до 2,68+0,70 мкг/мл). Одновременно прослеживается высокая степень корреляции между активностью ККС и системы Т/ИТ. Активность Т в выпоте в 3,5 раза превышает таковую в лимфе и в 25 раз — в крови. В свою очередь активность Т в лимфе значительно выше, чем в крови. Величина КИТ в перитонеальном выпоте в 16 раз больше, чем в лимфе, и в 23 раза больше, чем в крови. В свою очередь величины ККО и КИТ в лимфе соответственно только в 1,5 и в 2 раза больше, чем в крови.

В результате сопоставительного анализа степени активиро­вания калликреин-кининовой системы в периферической крови, лимфе и перитонеальном выпоте у больных панкреонекрозом нами был обнаружен патобиохимический феномен: в начальный период заболевания (24—72 ч) активирование ККС происходит дифференцированно в зависимости от клинико-анатомической формы — преимущественно в крови при абортивном, в лимфе при жировом и в перитонеальном выпоте при геморрагическом панкреонекрозе.

К концу первой недели болезни (7-е сутки) интенсивность кининообразо­вания при всех формах панкреонекроза ослабевает. При этом характерная пря­мая корреляция между активностью Т и интенсивностью кининообразования в лимфе у больных III группы и обратная у больных I и II групп не только сохраняется, но и усиливается. В течение второй недели заболевания лишь у больных III группы кининообразование постоянно усилено и прямо коррели­рует с возрастанием активности Т. Во II группе на 9-е сутки отмечается крат­ковременное усиление интенсивности кининообразования, которое теперь прямо коррелирует с возрастанием активности Т. В I группе аналогичная прямая корреляция появляется в конце второй недели болезни (14-е сутки), когда кратковременно и значительно увеличиваются интенсивность кининообразова­ния и активность Т.

Полученные нами данные показывают, что как уровни актив­ности отдельных ферментов поджелудочной железы и калликреин-кининовой системы, так и динамика изменений этой актив­ности в лимфе грудного протока и перитонеальном выпоте в сравнении с таковой в периферической крови составляют специ­фические биохимические отличительные особенности клинико-анатомических форм острого панкреатита.

Отечная форма острого панкреатита патобиохимически ха­рактеризуется постепенным возрастанием активности ферментов поджелудоч­ной железы и ККС в лимфе грудного протока с максимумом значений активно­сти отдельных ферментов на 3-й (ОЭА) — 5-е (А, Т) и 7-е (Л) сутки заболе­вания и последующим быстрым дискоррелятивньш снижением этой активности. Заслуживает интерес повторное усиление активности ферментов и кининовой системы к концу второй недели болезни (14-й день) и преимущественная акти­вация ККС в крови. У этих больных особенно выражена тенденция к статисти­чески достоверному снижению в лимфе и крови активности ИТ и ИК. Отечный панкреатит, несмотря на ряд существенных патобиохимических особенностей, близок к жировому панкреонекрозу: стабильно высокая активность Л в лимфе, параллелизм в динамике активности А и Т, статистически неразличимое усиле­ние активности ККС.

Патобиохимической особенностью жирового панкреонекроза в сравнении с другими формами острого панкреатита является наиболее высо­кая активность всех ферментов в лимфе с 1-х суток заболевания и волнообраз­ная динамика умеренного параллельного снижения этой активности на протя­жении двух недель. Другая отличительная особенность — высокая активность Л в перитонеальном выпоте, хотя в лимфе активность Л и Т значительно вы­ше. Наиболее высокая степень интенсивности образования кининов наблюдает­ся в лимфе, более низкая — в крови, в то время как в перитонеальном выпоте активность ККС не обнаружена. У больных жировым панкреонекрозом наибо­лее высокие величины активности ИТ и ИК в лимфе в перитонеальном выпоте в сравнении с другими формами панкреатита. Дефицит ингибиторов наблю­дается только в выпоте и лишь первоначально в лимфе.

Патобиохимической особенностью геморрагического панкрео­некроза в сравнении с другими формами острого панкреатита является прежде всего относительно низкая активность в лимфе ферментов поджелу­дочной железы и ККС, для которых характерна динамика дискоррелятивного и как бы каскадного снижения первой и монотонного — второй. Одновременно в перитонеальном выпоте определяется во много раз более высокая, чем в лим­фе и периферической крови, активность ферментов и ККС. Существенно, что у этих больных самая низкая активность Л в лимфе и выпоте. Главная отли­чительная патобиохимическая особенность геморрагического панкреонекроза заключается в повышенной активности системы Т/ИТ и ККС преимуществен­но в перитонеальном выпоте и в меньшей степени в лимфе и крови. У больных геморрагическим панкреонекрозом в перитонеальном выпоте уровень Т в 2,4 раза выше, по сравнению с жировым, а по сравнению с абортивным и жировым панкреонекрозом активность Т в лимфе существенно ниже. Другой отличитель­ной особенностью геморрагического панкреонекроза является попеременно ста­бильное снижение активности ИТ и ИК в лимфе и предельно большой дефицит ингибиторов в перитонеальном выпоте (КИТ превышает норму в 90 раз), что усиливает и поддерживает интенсивность протеолиза и кининогенеза.

Полученные данные позволяют сделать ряд предположений и выводов. Так, с большой долей вероятности можно полагать, что отечный панкреатит по своей морфофункциональной сущности представляет собой абортивно протекающий мелко­очаговый жировой панкреонекроз. Абортивный характер течения патологического процесса обусловлен быстрым связыванием освобождающегося активного Т и кининов их ингибиторами (ИТ, ИК, КОП) в интерстициальной жидкости.

Основные патобиохимические процессы при жировом панкреонекрозе происходят в органной лимфатической сис­теме и в меньшей степени затрагивают межуточную (интерстициальную) ткань. Одним из механизмов, препятствующих про­никновению липазы в перитонеальный выпот при жировом панкреонекрозе, может быть сохранение целости лимфовенозного русла. Предельно высокие уровни активности Л в сопо­ставлении со специфическими морфофункциональными особен­ностями жирового панкреонекроза позволяют утверждать, что жировой панкреонекроз формируется под воздействием липоли-тической группы ферментов. Вовлечение в патологический про­цесс системы Т/ИТ и ККС, активность которых наиболее высо­ка в органной лимфе, по-видимому, подтверждает высказанное ранее положение о трипсинактивирующей роли Л, объясняет причину образования очаговых кровоизлияний в поджелудочную железу и, кроме того, может привести к трансформации жиро­вого панкреонекроза в смешанную форму, протекающую как геморрагический панкреонекроз.

При геморрагическом панкреонекрозе основные патобиохимические процессы происходят в интерстициалыюм пространстве поджелудочной железы. Вследствие этого снижа­ется активность протеаз и кининов в лимфе и повышается в пе­ритонеальном выпоте. По нашему мнению, преимущественное проникновение Т в перитонеальный выпот при геморрагическом панкреонекрозе связано не только с лимфо- и плазморрагией вследствие быстрой деструкции лимфовенозной стенки, но и вследствие повышенного выброса этого фермента из панкреоцитов. Предельно высокая активность Т и ККС в перитонеаль­ном выпоте в сопоставлении с морфофункциональными особен­ностями геморрагического панкреонекроза позволяет утверж­дать, что этот вид панкреонекроза формируется под воздействием протеолитической группы ферментов поджелудочной железы на фоне глубоких нарушений микроциркуляции, вызванных вы­сокоактивированной ККС крови и органной лимфы. Сопостав­ление приведенных выше фактов позволяет сделать вывод о том, что при геморрагическом панкреонекрозе происходят глубокие морфологические и функциональные изменения железистого ап­парата поджелудочной железы. Этим, по-видимому, и обуслов­лена более низкая активность системы Т/ИТ и ККС в лимфе, несмотря на их доказательно ведущее патогенетическое значе­ние, в формировании геморрагического    панкреонекроза.    При этом виде панкреонекроза значительно снижены ингибирующие свойства как лимфы, так и перитонеального выпота, что спо­собствует усилению процессов протеолиза и кининогенеза. При геморрагическом   панкреонекрозе    патогенетическое    значение имеет и Л, активность которой у этих больных высока в рав­ной мере как в лимфе, так и в перитонеальном выпоте. Активи­рованная Л вызывает образование очагов жировых некрозов в поджелудочной железе и в парапанкреатическои клетчатке, ко­торые клинически выявляются    практически у всех больных с геморрагическим панкреонекрозом. Наконец, следует отметить, что только воздействием Т и влиянием ККС невозможно объяс­нить все морфофункциональные и клинические проявления ге­моррагического панкреонекроза. Этот вопрос требует дальней­шего углубленного изучения. Предположительно ведущее значе­ние в патогенезе геморрагического панкреонекроза, помимо Т, имеют Э, лизосомальные гидролазы и ряд других ферментных и токсических факторов.

Результаты анализа и обсуждения представленных в настоя­щем фрагменте материалов показывают, что в той или  иной степени заметное участие липазы в патобиохимических про­цессах прослеживается при всех формах острого панкреатита, но преимущественно   при   жировом    панкреонекрозе.    Система трипсин/ингибитор трипсина  и зависимо коррелирующая с ней калликреи н-к ининовая  система также активи­рованы при всех формах болезни. Однако место их активации и степень участия в патобиохимических механизмах различны. При геморрагическом панкреонекрозе эти системы вовлекаются в наибольшей степени, так как их активирование наблюдается одновременно и в лимфе, и в периферической крови, но преиму­щественно в перитонеальном выпоте. Таким образом, наши дан­ные подтверждают положение о том, что основную роль в па­тогенезе острого панкреатита    играют липолитическая  и про-теолитическая группы ферментов поджелудочной железы и   калликреин-кининовая система.

Патобиохимические механизмы панкреатогенной токсемии

Патобиохимические механизмы панкреатогенной токсе­мии изучены на основании определения токсических свойств крови и лимфы в сопоставлении с активностью шести фермен­тов поджелудочной железы и шести компонентов калликреин-кининовой системы, а также с уровнями адреналина, норадреналина, серотонина и гистамина в крови, интенсивностью хемилюминесценции плазмы соответствено у выделенных нами трех групп больных острым панкреатитом.

Токсичность крови и лимфы. Использованный нами метод определения токсичности на мышах с блокированной РЭС дает как бы интегральное представление о глубине токсемии, так как учитывает суммарный биологический эффект аутотоксинов. Результаты сравнительного исследования токсичности крови и лимфы больных панкреонекрозом, которым проводилось лечеб­ное дренирование грудного протока, представлены на рис. 13.

У больных I группы токсичность крови, составляющая не менее 50%, а лимфы — не менее 14%, сохраняется на протяже­нии 2 нед, причем характерно значительное, более чем в 2 раза, превышение уровня токсичности крови по сравнению с лимфой. Так, в 1-е сутки заболевания токсичность крови в 4 раза больше (Р<0,05), а на 5-е и 7-е сутки соответственно в 3 и 3,5 раза больше (Р<0,01), чем лимфы.

В течение 2 нед болезни отчетливо прослеживается парал­лелизм изменений токсичности крови и лимфы, волнообразный характер ее динамики. Наивысший уровень токсичности наблю­дается на 3-й и 9-е сутки.При этом токсичность крови повы­шается соответственно до 79,8±6,1 и 70,4±13,1%, а лимфы — до 30,9±8,7 и 28,9±14,5%.

У больных II группы в течение 2 нед токсичность крови пре­вышает 50%, а токсичность лимфы — 20%. Таким образом, сте­пень токсичности лимфы увеличивается значительно, а токсич­ность крови лишь умеренно. Так, только на 3-й, 5-е и 14-е сутки токсичность крови в 2,5—3 раза выше токсичности лимфы (Р<0,001). Параллелизм в изменениях токсичности крови и лимфы на протяжении 2 нед болезни не выражен, динамика но­сит монотонный характер. Максимальных значений токсичность крови достигла на 3-й и 14-е сутки и соответственно составляла 67,9±9,4 и 66,0±9,4%. Максимальные значения токсичности лимфы наблюдались на 1, 7 и 9-е сутки и достигали соответст­венно 30,0 ±10,1; 27,9 ±8,3 и 37,5+10,4%.

У больных III группы отмечались наиболее высокие уровни токсичности крови и лимфы. В среднем на протяжении 2 нед болезни токсичность крови сохраняется на уровне свыше 50%, а лимфы — свыше 30%- Токсичность крови практически не от­личается от токсичности лимфы, за исключением 9-х суток, ког­да токсичность лимфы в 2 раза ниже токсичности крови (Р< 0,05). В изменениях токсичности крови и лимфы больных III группы прослеживается параллелизм, а ее динамика имеет нисходящий характер, поэтому максимальное значение токсич­ности крови и лимфы наблюдается в 1-е сутки заболевания, составляя соответственно 95,2±4,7 и 63,3±8,8%.

При статистическом сравнении показателей токсичности крови и лимфы больных трех групп оказалось, что токсичность крови в III группе в 1-е сутки заболевания почти в 2 раза вы­ше, чем в I и II. В последующие сутки уровень токсичности кро­ви при трех формах острого панкреатита примерно одинаков. Самые низкие показатели токсичности лимфы у больных I груп­пы. У больных II группы токсичность лимфы в среднем в 1,5 раза выше, а у больных III группы в 2 раза выше, чем в I группе. В то же время токсичность лимфы у больных III груп­пы в 2 раза выше токсичности лимфы больных II группы. Та­ким образом, кровь и особенно лимфа больных III группы об­ладают самыми высокими токсическими свойствами.

Следует отметить, что высокие токсические свойства крови и лимфы обнаруживаются у всех больных острым панкреатитом в течение 2 нед заболевания. Величина значений токсичности, а также характер динамики и изменения соотношений токсич­ности крови и лимфы специфичны для каждой из трех форм острого панкреатита. Так, для больных I группы характерны волнообразность динамики и параллелизм изменений токсично­сти крови и лимфы при относительно низкой токсичности лим­фы. У больных II группы динамика токсичности крови и лимфы носит монотонный характер, в изменениях соотношений их ток­сичности корреляции не прослеживается, токсичность лимфы повышена относительно умеренно. У больных III группы наблю­дается нисходящий характер динамики и параллелизм измене­ний равно высокой токсичности лимфы и крови. При сопостав­лении степени тяжести клинических проявлений токсемического синдрома со степенью токсичности крови и лимфы была выяв­лена прямая корреляция.

Ферментемия. При абортивном течении панкреонекроза ди­намика ферментограммы крови носит дискоррелятивно-волнообразный характер.

Активность А в первые сутки заболевания в 1,5 раза выше нормального уровня (Р<0,05), максимум повышения наблюдается на 3-й сутки, что ста­тистически достоверно. Активность Л и Т в 1-е сутки не изменяется, но затем статистически достоверно повышается в 2—2,5 раза. Активность ИТ колеблет­ся в пределах нормы. При этом исходно повышенный КИТ возрастает и к 9— 14-м суткам становится соответственно в 4—6 раз больше нормы (Р<0,05). Активность Э постепенно уменьшается, а трансамидиназы возрастает. Таким образом, особенностью ферментограммы крови при абортивном панкреонекрозе является стабильное повышение активности А, нарушение равновесия систе­мы Т/ИТ и появление в крови тканевых ферментов Э и ТА.

При медленно прогрессирующем жировом панкреонекрозе динамика ферментограммы крови может быть охарактеризована как дискоррелятивно-монотонная.

Исходно высокая, в 2—2,5 раза превышающая нормальный уровень ак­тивность А возрастает и на графике образует двугорбую кривую в результате резкого снижения на 7-е сутки заболевания. Полого возрастающая кривая также исходно повышенной в 1,5—2 раза активности Л, наобррот, достигает максимума к 7-м суткам и сохраняется на этом уровне вплоть до 14-х суток. В то же время активность Т и его ингибиторов в течение 2 нед существенно не меняется и образует переменно-монотонные кривые. Коэффициент ингибирова-ния трипсина КИТ также не изменяется и только на 14-е сутки увеличивается я З,5 раза. Ход кривых исходно повышенных активностей Э и ТА дискоррелятивно-переменный: возрастающий полого после некоторого снижения на 3 сутки в первом случае и волнообразно снижающиеся до нулевого значения во втором.

Особенностью ферментограммы крови при жировом панкреонекрозе является возрастающая активность Л, стабильно высокая активность А и Э, снижающаяся активность ТА на фоне неизменяющейся активности-Ти ИТ.

Динамика ферментограммы крови у больных геморрагиче­ским панкреонекрозом носит дискоррелятивно-нисходящий ха­рактер.

В 1-е сутки заболевания повышена в 2 раза только активность Л и опре­деляется сравнительно высокая активность тканевых ферментов. К 3-м сутка активность А, Л и Т возрастает более чем в 2 раза по сравнению с нормаль­ным уровнем (Р<0,05). Активность ИТ достоверно не повышается, но при» этом КИТ превышает норму в 6 раз (Р>0,01). Одновременно снижается ак­тивность Э и повышается активность ТА по сравнению с исходными уровнями. С 5-х суток активность экскреционных ферментов и величины КИТ начинают резко снижаться, а активность тканевых ферментов возрастать, поэтому кри­вые экскреционных ферментов нисходящие, несмотря на однократное повыше­ние активности А в 2 раза на 7-е сутки, липазы в 2 раза и величины КИТ в З'/г раза на 14-е сутки.

Таким образом, характерной особенностью ферментограммы крови при геморрагическом панкреонекрозе явля­ется резкий выброс панкреатических ферментов в кровь на 3-сутки болезни с последующим прогрессивным снижением актив­ности экскреционных ферментов с 5-х суток и одновременным возрастанием активности тканевых ферментов (эластазы и: трансамидиназы)   до показателей, превышающих исходные.

Сопоставительный анализ активности экскреционных фер­ментов поджелудочной железы в центральной лимфе и веноз­ной крови в зависимости от характера течения острого панкре­атита и длительности заболевания представлены на рис. 14.

Как показывают эти данные, активность экскреционных фер­ментов поджелудочной железы в лимфе при всех трех формах панкреонекроза выше, чем в крови. Исключение составляют ак­тивность Т, которая у больных абортивным панкреонекрозом: на 1-е и 7-е сутки болезни в крови выше, чем в лимфе, и актив­ность ИТ, которая при всех формах заболевания в крови выше, чем в лимфе. Динамика соотношений активности Т в крови и лимфе резко дискоррелятивна при всех формах панкреонекроза. Соотношение активности ИТ в крови и лимфе при абортив­ном и жировом панкреонекрозе характеризуется параллельной корреляцией, тогда как при геморрагическом панкреонекрозе динамика этих соотношений дискоррелятивна. Величина КИТ в крови и лимфе при абортивном панкреонекрозе примерно одинакова. При жировом и геморрагическом панкреонекрозе КИТ в лимфе в 3—5 раз выше, чем в крови.

Статистический анализ значений активности ферментов под­желудочной железы и сопоставительный анализ динамики ферментограмм крови и лимфы позволили нам установить как су­щественные различия, так и сходство патобиохимических изме­нений между выделенными клиническими формами острого-панкреатита. Для абортивного панкреонекроза характерен вол­нообразный тип ферментограммы, для жирового панкреонекро­за— монотонный, а для геморрагического — нисходящий. Сход­ство между всеми формами заключается в нарушении равнове­сия системы Т/ИТ и появлении в крови высокой активности тканевых ферментов — Э  и ТА.

Мы сопоставили данные биохимических исследований со сте­пенью выраженности синдрома панкреатогенной токсемии. Ока­залось, что наиболее отчетливо соответствует тяжести течения острого панкреатита степень выраженности дискоррелятивных изменений ферментограммы крови и лимфы. Нами найдена также обратная корреляция между степенью токсичности крови и лимфы и величиной показателей активности ферментов в них. Этот факт предположительно может служить доказательством опосредованного характера ферментной токсемии и требует уг­лубленного изучения.

Активность калликреин-кининовой системы крови и лимфы Результаты вариационно-статистической обработки полученных данных представлены на рис. 15. Как показано у больных I, II и III групп мы проанализировали следующие показатели: 1) предшественники кининов по содержанию кининогена (КГ) и прекалликреина (ПК); 2) кининообразующие ферменты по их общей эстеразной активности (ОЭА) и спонтанной эстеразной активности калликреина (СЭА); 3) коэффициент кининообразования (ККО); 4) активность ингибитора калликреина (ИК) 5) коэффициент кининоингибирования (ККИ); 6) кининоразрушающие ферменты — по активности карбоксипептидазы N (КОП).

У больных I группы содержание в крови предшественников кининов КГ и ПК, начиная с 1-х суток заболевания, снижается в среднем в l,5 раза, причем максимальное снижение содержания КГ наблюдается на 3-й сутки, а с 9-х су­ток уровень его нормализуется. Пониженное содержание ПК сохраняется в те­чение всех 14 сут исследования. Максимальное снижение уровня ПК (в 2 раза меньше нормы — Р< 0,001) наблюдается на 9-е сутки. Следует отметить, что в 1-ю неделю болезни исходно низкие уровни КГ имеют тенденцию к возраста­нию, а ПК — к снижению. При этом ОЭА практически не изменяется, в то вре­мя как СЭА значительно возрастает, достигает максимума на 3-й сутки (в 2,5 раза больше нормы; Р<0,05) и сохраняется на этом уровне в течение 2 нед (см. рис. 15, Б). Величина ККО уже в 1-е сутки болезни достигает мак­симума (в 4 раза больше нормы; Р<0,05) и сохраняется на высоком уровне в течение 2 нед. Активность ИК достоверно (Р<0,001) в 1,5 раза снижается

в 1-е и на 10-е сутки заболевания. Величина ККИ при этом превышает норму в 3 раза (Р<0,0001). Активность КОП в течение первых 7 сут повышена в 1,5—2 раза (Р<0,001) и снижается до нормы на 9—14-е сутки.

У больных II группы содержание в крови предшественников кининов изме­няется неравнозначно. Содержание КГ максимально снижается уже в 1-е сутки заболевания до уровня почти в 2 раза ниже нормального (Р<0,0001). В по­следующие 3—9-е сут пониженное содержание КГ сохраняется и только к 14-м суткам повышается до нормального. В то же время содержание ПК колеб­лется в пределах нормы, снижаясь однократно на 3-й сутки в l,5 раза (Р< <0,001). На графике (см. рис. 15, А) заметно, что в 1-ю нед болезни исходно низкий уровень КГ в крови имеет тенденцию к снижению, а ПК, наоборот, — к возрастанию. На 2-й неделе болезни содержание КГ возрастает до значений, близких к нормальным, а уровень ПК имеет тенденцию к снижению. При этом у кининообразующих ферментов ОЭА значительно не изменяется. Графически (см. рис. 15, Б) ход кривых ОЭА и СЭА — «зеркальный», т.к. СЭА — значительно повышается.

ККО, исходно несколько повышенный, к 3-м суткам воз­растает более чем в З,5 раза (Р< 0,0001), сохраняется наЭтом уровне до 5— 9-х суток. ИТ в течение 2 нед умеренно повышен, однако это повышение не достигает статистически достоверной значимости. Активность ИК также незна­чительно повышается в 1-ю неделю болезни. Статистически достоверное повы­шение активности ИК отмечается в течение 2-й недели на 9—14-е сутки. Гра­фически (см. рис. 15, В) отчетливо выявляется возрастание активности ингиби­торов кининообразующих ферментов к началу 2-й недели болезни. ККИ повы­шен умеренно и достигает статистически достоверного отличия лишь на 3— 9-е сутки болезни (в 2 раза больше нормы; Р<0,05). Активность КОП повы­шается с 1-х суток заболевания более чем в l,5 раза и сохраняется на этом уровне в течение 2 нед заболевания.

У больных III группы содержание в крови предшественников кининов сни­жено. Так, содержание КГ с 1-х суток заболевания в 2 (Р<0,001), а ПК в 17г раза ниже нормы (Р<0,01). Низкий уровень содержания КГ сохраняется 8 течение 1-й недели, а затем (на 9—14-е сутки) резко падает и становится бо­лее чем в 2 раза меньше нормы (Р< 0,0001). В то же время содержание ПК «а 3-й сутки повышается до нормы, а в последующие дни колеблется в преде­лах, близких к норме, ОЭА кининообразующих ферментов и СЭА калликреина в «рови в 1-е сутки заболевания не изменяются. С 3-х суток ОЭА снижается в l,5 раза в сравнении с исходным уровнем (Р<0,05), и это снижение сохраняется в течение 2 нед. СЭА калликреина, напротив, колеблется в пределах нормальных значений. ККО с 1-х суток превышает норму в несколько раз, к 9-м суткам он в 4 раза выше нормы (Р<0,05), но к 14-м суткам не отличает­ся от нормы. Активность ингибиторов кининообразующих ферментов в течение 2 нед заболевания лишь умеренно повышена и не достигает статистически до­стоверных уровней. Активность КОП повышается с 1-х суток заболевания в l,5 раза (Р<0,05) и на этом уровне сохраняется в течение 2 нед (см. рис. 15, В).

Полученные данные свидетельствуют о повышении актив­ности ККС в крови больных острым панкреатитом. В общем увеличение активности ККС характеризуется значительным снижением содержания в крови предшественников кининов — КГ и ПК на фоне повышения активности кининообразующих  ферментов—трипсина и калликреина. Вследствие этого ККО значительно увеличен. Следует отметить, что активность инги­биторов кининообразующих ферментов при остром панкреатите лишь умеренно повышена, поэтому ККИ редко достигает ста­тистически достоверно отличающихся от нормы величин. Актив­ность КОП повышена.

Анализ наших данных также показывает, что степень акти­визации ККС обусловлена клинико-анатомической формой бо­лезни (см. рис. 15, I — III). Так, в сравнении с отечным панк­реатитом при жировом и геморрагическом панкреонекрозе со­держание КГ более значительно снижается, в то время как снижение ПК менее показательно. При геморрагическом панк­реонекрозе наблюдаются самые низкие значения ОЭА кинино­образующих ферментов и СЭА калликреина, тогда как при отечном панкреатите и жировом панкреонекрозе уровень ОЭА находится в нормальных пределах, а СЭА значительно повыше­на при жировом панкреонекрозе. При панкреонекрозе, как жи­ровом, так и геморрагическом, в отличие от отечного панкре­атита повышена активность ингибиторов кининообразующих ферментов, причем активность ИК наиболее высока при гемор­рагическом панкреонекрозе. Величина ККИ при панкреонекро­зе в 1-ю неделю болезни значительно превышает таковую при отечном панкреатите, но затем снижается и становится в 2— 27г раза меньше (Р<0,05). Активность КОП при отечном панк­реатите и жировом панкреонекрозе в 1-ю нед болезни в одина­ковой мере повышена, а при геморрагическом панкреонекрозе снижена по сравнению с указанными формами в l,5 раза (Р<0,05). На 2-й неделе активность КОП при жировом панк­реонекрозе становится выше таковой при отечном панкреатите, а при геморрагическом панкреонекрозе становится равной ей.

У 52 больных, которым проводилось лечебное наружное дре­нирование грудного протока, параллельно в крови и лимфе на­ряду с определением степени их токсичности были исследованы СЭА, содержание ПК, активность ИК, а также рассчитаны ККО и ККИ.

Выявлено, что СЭА калликреина при всех формах острого панкреатита как в крови, так и в лимфе повышена. При отеч­ном панкреатите динамика СЭА крови и лимфы носит дискоррелятивный характер. При жировом и геморрагическом панкреонекрозах ход кривых СЭА крови и лимфы переменно-дискоррелятивный.

Содержание ПК при всех формах острого панкреатита как в крови, так и в лимфе ниже нормального уровня. При отечном панкреатите ход кривых ПК крови и лимфы дискоррелятивен: исходный уровень ПК крови к 3-м суткам повышается, а исход­но сравнительно более низкий уровень ПК лимфы уменьшается и становится в 1,5 раза ниже уровня ПК.

Активность ИК в крови и лимфе при всех формах острого панкреатита колеблется в пределах нормы или несколько выт ше. У больных отечным панкреатитом и жировым панкреонекрозом ход кривых активности ИК в крови и лимфе дискоррелятивный. При геморрагическом панкреонекрозе активность ИК кро­ви и лимфы на протяжении 2 нед изменяется параллельно, при­чем активность ИК в крови выше, чем в лимфе, и это отличие достигает к 7-м суткам статистически достоверной значимости.

При сравнительном анализе ККО и ККИ в крови и лимфе установлено, что при отечном панкреатите соответствующие ве­личины, статистически достоверные в крови в течение 2 нед болезни, значительно превышают таковые в лимфе. Так, максимально на 5-е сутки ККИ крови почти в 3 раза больше (Р< <0,001), а на 9-е сутки ККО крови почти в 21/2 раза больше (Р< 0,001) аналогичных показателей лимфы. У больных с жи­ровым панкреонекрозом в начальный период болезни (1—3-й сутки) ККО и ККИ в крови ниже, чем в лимфе. На 5-е и 7-е сутки соотношение меняется и оба коэффициента в крови ста­новятся в 2 раза выше, чем в лимфе. При геморрагическом ланкреонекрозе ККО и ККИ крови и лимфы значительно не различаются.

При сопоставлении биохимических данных со степенью вы­раженности клинических проявлений синдрома панкреатогенной токсемии выявлена прямая зависимость между тяжестью прогрессирующего течения панкреонекроза и активностью ККС. Так, если при умеренной степени токсемического синдрома по­вышение активности ККС не выходит за пределы физиологиче­ской нормы, то при среднетяжелой и тяжелой степенях токсе­мии происходит значительная активация этой системы: высоко возрастают ОЭА и КОП и резко снижается уровень КГ.

Полученные нами данные позволяют утверж­дать, что тяжесть панкреатического токсеми­ческого синдрома коррелирует с уровнем ак­тивности калликреин-кининовой системы кро­ви и лимфы.

Содержание биогенных аминов в крови. Содержание адреналина в крови с 1-го дня заболевания при всех формах острого панкреатита повышено (табл. 2):

 у больных I группы в 2,3 раза, у больных II группы в 2,2 раза выше нормального уровня. Содержание норадреналина подвержено резким колебани­ям, имеет тенденцию к снижению при панкреанекрозах, в его динамике не прослеживается параллелизма с динамикой содержания адреналина. Так у больных I группы на фоне увеличения максимально на 14-е сутки в 2,7 раза содержания адреналина уровень норадреналина близок к норме и лишь на 3-й сутки в 2,5 раза выше нормальных значений. У больных II группы содержа­ние адреналина увеличивается максимально на 3-й сутки и в 4,7 раза превыша­ет нормальный уровень. В то же время резко колеблется содержание норадрена­лина: значительно уменьшается в 1-е и 3-й сутки заболевания, не определяется на 7-е сутки, больше нормы на 5-е и 9-е сутки соответственно в 2,5 и в 1,9 раза. У больных III группы на фоне увеличения содержания адреналина (максималь­но на 7-е сутки в 4,5 раза выше нормы) содержание норадреналина, начиная с 3-х суток, резко уменьшено в 3 раза по сравнению с нормой.

У больных II и особенно III группы содержание адреналина в крови ни­же, чем у больных I группы. Однако это различие в течение всего времени ис­следования не достигает статистически достоверной значимости. В то же вре­мя различия в содержании норадреналина значительны. Например, на 3-й сут­ки у больных II группы содержание норадреналина в 16 раз меньше, а у III — 8 8 раз меньше, чем у больных I группы.

Содержание серотонина в крови у всех больных было ниже нормального уровня, причем у больных I группы в среднем более чем в 1,5 раза, II группы более чем в 2 раза, у больных III группы в 2,5 раза.

Интересно отметить, что содержание серотонина у больных I группы вы­ше, чем у больных II и III групп, однако эти отличия достигают статистиче­ски достоверной значимости лишь в 1-е сутки, а у больных III группы еще и на 9-е сутки. У больных III группы содержание серотонина ниже, чем у боль­ных II группы.

Таким образом, при остром панкреатите наблюдается повы­шенное выделение в кровь адреналина и гистамина, уменьшение продукции норадреналина и серотонина.

Активность свободнорадикального перекисного окисления липидов в крови. А. И. Журавлев, Г. В. Маргулис (1971) и др. показали, что при стрессорных раздражителях наблюда­ется выход в плазму большого количества липидов. Это вызы­вает усиление процесса свободнорадикального перекисного аутоокисления в плазме, а образующиеся при этом гидроперекиси обладают цитотоксическим действием.

Исходя из этого положения, мы совместно с Ю. Л. Федоро­вым провели исследование показателей активности свободнора­дикального перекисного окисления липидов при различных фор­мах панкреатита по разработанному Ю. А. Владимировым и соавт. (1973) методу определения интенсивности сверхслабого свечения плазмы крови. Полученные данные сопоставляли с клиническими проявлениями болезни и степенью выраженности панкреатогенной токсемии.

Установлено, что степень интенсивности хемилюминесценции плазмы зави­сит от тяжести заболевания. Так, при отечной форме панкреатита с умеренно выраженными клиническими проявлениями токсемического синдрома уже в 1-е сутки болезни интенсивность сверхслабого свечения увеличивалась по сравне­нию с нормой на 50,1% и светосумма составляла 37,2+1,06 см2. С уменьшени­ем клинических проявлений синдрома панкреатогенной токсемии на 5—7-е сут­ки заболевания светосумма снижалась до 29,7±1,04 см2 и к 9—14-м суткам, когда наступало клиническое выздоровление, уровень сверхслабого свечения приближался к нормальной величине, составляя в среднем 22,4±0,39 см2.

При среднетяжелом течении панкреонекроза интенсивность сверхслабого свечения плазмы резко возрастала, превышая на 105% нормальные величины. Величина светосуммы у этой группы больных в 1—3-й сутки заболевания со­ставляла 49,8±1,02 см2, что на 30% выше аналогичного показателя у больных с умеренными проявлениями токсемического синдрома. По мере уменьшения симптомов интоксикации отмечается статистически достоверное параллельное уменьшение сверхслабого свечения плазмы крови, светосумма которого к мо­менту ликвидации клинических признаков токсемического синдрома (через 2 нед от начала заболевания) снижалась до 24,1 ±0,67 см2.

Тяжелая степень токсемического синдрома характеризуется возрастанием интенсивности сверхслабого свечения плазмы более чем на 150%. Светосумма в 1—3-й сутки заболевания достигает у этих больных 62,5±2,7 см2, что на 20% выше аналогичного показателя у больных со среднетяжелым течением токсемического синдрома. Умеренное снижение световой активности плазмы до 41,8±4,96 см2 к 7—9-м суткам заболевания четко коррелирует с улучшением общего состояния и уменьшением клинических проявлений токсемического синдрома. При развитии тяжелых осложнений панкреонекроза (шок, печеноч-по-почечная недостаточность, гнойные осложнения) происходит резкое угнете­ние световой активности плазмы.

Таким образом, получены убедительные доказательства за­висимости клинических проявлений токсемического синдрома «от интенсивности процесса перекисного окисления липидов, ко­торый, как известно, обладает цитотоксическим эффектом в слу­чаях избыточной продукции гидроперекисей и других промежу­точных продуктов свободнорадикального аутоокисления. Сте­пень интенсивности сверхслабого свечения плазмы коррелирует также и с клинико-анатомическими формами    панкреонекроза.

Проведенные исследования патобиохимических механизмов эндогенной интоксикации при панкреонекрозе показывают, что, томимо экскреционных и тканевых ферментов поджелудочной железы, в патогенезе панкреатогенной токсемии важное и, по-видимому, ведущее значение имеют биологически активные ве­щества: кинины, биогенные амины (адреналин, норадреналин, гистамин, серотонин) и образующиеся в процессе свободноради­кального аутоокисления липидов гидроперекиси. Установлено, что активность ферментов поджелудочной железы и калликреин-кининовой системы, содержание биогенных аминов и вели­чина свободнорадикального аутоокисления липидов в крови и лимфе оказывают существенное влияние на глубину эндоген­ной интоксикации при панкреонекрозе, так как уровни указан­ных параметров коррелируют с показателями токсичности кро­ви и лимфы и со степенью тяжести токсемического синдрома.

Исключительно важным регуляторным механизмом, опреде­ляющим глубину эндогенной интоксикации, является степень блокады РЭС и дезинтоксикационного метаболизма печени в результате воздействия токсогенных веществ. Это положение подтверждается более низкой токсичностью лимфы в сравнении с кровью, так как известно, что до 50% лимфы грудного прото­ка поступает из печени. С этой позиции объясним и факт наи­более низкой токсичности лимфы при абортивном панкреонек­розе, когда дезинтоксикационная функция печени практически не страдает, и наиболее высокой токсичности лимфы при ге­моррагическом панкреонекрозе, когда аутотоксическое повреж­дение печени весьма значительно.

Токсичность крови превышает токсичность лимфы при всех формах панкреонекроза, в то время как активность ферментов поджелудочной железы в крови ниже, чем в лимфе. Этот обна­руженный нами феномен обратной корреляции может быть объ­ясним при сопоставлении активности ферментов поджелудочной железы с активностью ККС, которая в крови и лимфе пример­но одинакова. По-видимому, аутотоксический эффект ферментов, а именно трипсина, обладающего эстеразным действием,, опосредуется через калликреин-кининовую систему крови и лимфы, тогда как основная часть патологически активирован­ных экскреционных и тканевых ферментов поджелудочной же­лезы при панкреонекрозе поступает в кровь через лимфатиче­ское русло.

Главную роль в развитии гемодинамических расстройств— ведущего симптомокомплекса    токсемического синдрома с на­шей точки зрения, играют ККС и некоторые биологически вазоактивные вещества: адреналин, норадреналин, гистамин и серотонин. Следует отметить, что степень активации ККС опре­деленно коррелирует со степенью тяжести токсемического син­дрома и клинико-анатомическими формами заболевания. Кроме того, проведенный выше анализ показывает, что, помимо усиле­ния кининогенеза, в крови и лимфе больных панкреонекрозом наблюдается значительная дискорреляция между содержанием КГ и прекалликреина, а также между ОЭА и СЭА. Последнее может указывать не только на глубокие нарушения физиологи­ческих механизмов кининообразования при панкреонекрозе, но и на вовлечение в патобиохимический процесс факторов тромбиновой и плазминовой систем. Указанная дискорреляция наи­более выражена при геморрагическом  панкреонекрозе.  Важно отметить, что показатели активности калликреин-кининовой сис­темы, а следовательно, и выработка свободных кининов в кро­ви выше, чем в лимфе. Таким образом, по нашим данным, вы­является четкая  корреляция  между уровнями    токсичности  и активностью калликреин-кининовой системы крови и лимфы, что может служить подтверждением факта прямого участия кини­нов в патогенезе токсемического синдрома при панкреонекрозе. Содержание адреналина и гистамина в крови при абортивном, жировом и геморрагическом панкреонекрозе одинаково повыше­но, а содержание норадреналина и серотонина, наоборот, сни­жено, что также может служить подтверждением    участия  и этих вазоактивных веществ в патогенезе панкреатогенной ток­семии.

Как известно,  процессы  свободнорадикального  аутоокисле-ния приводят к цитотоксическим последствиям. Обнаруженное соответствие между степенью тяжести токсемического синдрома и интенсивностью хемилюминесценции плазмы при ианкреонекрозе свидетельствует об определенной роли перекисного окис­ления липидов в механизмах эндогенной интоксикации при этом заболевании.

содержание   ..  1  2  3  4  5  ..