Репродуктивная эндокринология

‰ Повышение — недостаточность 17-оксидоредуктазы, гиперпродукция ХГТ и ЛГ, заболевания печени, стресс, синдром поликистозных яичников

• Дигидротестостерон (женщины — 0,17–1 нмоль/л, мужчины — 0,87–2,5 нмоль/л)

‰ Повышение — гормонально-активные опухоли яичек

‰ Понижение — недостаточность 5Ѓ-редуктазы, гипогонадизм

• Эстрогены (женщины, базальный уровень — 70–220 пмоль/л, женщины, овуляция — >740 пмоль/л, мужчины — <180 пмоль/л)

‰ Повышение — эстрогенпродуцирующие опухоли яичников, яичек и надпочечников, хорионэпителиома, цирроз печени, приём пероральных контрацептивов, беременность

• Прогестерон (женщины, лютеальная фаза — 6–64 нмоль/л, женщины, фолликулярная фаза — <6 нмоль/л, мужчины — <6 нмоль/л)

‰ Повышение — гиперплазия надпочечников, хорионэпителиома яичников, пузырный занос, беременность

‰ Понижение — угроза выкидыша, гипогонадизм, синдром галактореи-аменореи, приём ампициллина, этинилэстрадиола, пероральных контрацептивов

• Тестостерон (женщины — <3,5 нмоль/л, мужчины — 10–35 нмоль/л)

‰ Повышение — опухоли и гиперплазия коры надпочечников, эктопическая продукция гонадотропинов, вирилизирующие опухоли яичников, опухоли яичка, адреногенитальный синдром, приём эстрогенов, гонадотропинов (у мужчин)

‰ Понижение — гипогонадизм, крипторхизм, синдром Кляйнфелтера, синдром Кальманна, алкоголизм, приём андрогенов (в результате отрицательной обратной связи), дексаметазона (у жещин), диэтилстильбэстрола (>1 мг/сут), фенотиазинов, циметидина.

• ФСГ (женщины, базальный уровень — 1,4–9,6 ЕД/л, женщины, овуляция — 2,3–21 ЕД/л, женщины, постменопауза — 34–96 ЕД/л, мужчины — 0,9–15 ЕД/л)

‰ Повышение — первичный гипогонадизм, гонадотропинома, синдром Кляйнфелтера, синдром Шерешевского–Тёрнера, алкоголизм

‰ Понижение — гипопитуитаризм (вторичный гипогонадизм), нервная анорексия, рак предстательной железы или яичников с повышенной продукцией эстрогенов или андрогенов

• ЛГ (женщины, базальный уровень — 0,8–26 ЕД/л , женщины, овуляция — 25–57 ЕД/л, женщины, постменопауза — 40–104 ЕД/л, мужчины — 1,3–13 ЕД/л)

‰ Повышение — первичный гипогонадизм, синдром поликистозных яичников, гонадотропинома

‰ Понижение — гипопитуитаризм (вторичный гипогонадизм), синдром галактореи-аменореи, синдром Кальманна, нервная анорекия, конституциональная задержка роста и полового созревания, приём эстрогенов в больших дозах и прогестерона (в т.ч. пероральных контрацептивов)

• Пролактин — 8–25 мкг/л

‰ Повышение — пролактинома, беременность (до 100 мкг/мл к концу беременности), синдром аменореи-галактореи, первичный гипотиреоз, нервная анорексия, синдром поликистозных яичников, почечная недостаточность, эктопическая продукция пролактина, цирроз печени, адреногенитальный синдром, приём пероральных контрацептивов, седативных препаратов, церукала, резерпина, морфина, героина, циметидина.

Развитие половых систем у женщин и мужчин

После наступления полового созревания развитие мужских половых клеток — сперматозоидов (сперматогенез) совершается в мужских половых железах — яичках, развитие женских половых клеток — яйцеклеток (овогенез) происходит в яичниках — женских половых железах. Первичные половые клетки образуются в стенке желточного мешка и мигрируют в гонадные валики — зачатки гонад. Зрелые половые клетки — гаметы (cперматозоид и яйцеклетка) способны объединяться и давать начало новому организму.

• Первичные половые признаки (детерминация пола, закладка гонад и их развитие, некоторые этапы гаметогенезов) определяются при оплодотворении и в эмбриональном периоде, их развитие продолжается после рождения.

• Вторичные половые признаки (относящиеся к строению и/или функциям различных органов, кроме гонад) формируются с начала пубертата и вплоть до завершения полового созревания.

Общие представления

Развитие половых желёз и внегонадных половых структур

Развитие половых желёз происходит из индифферентных гонад — гонадных, или урогенитальных валиков. На 4-й неделе эмбриогенеза в торако-люмбальном отделе нефротома формируются гонадные (урогенитальные) валики — зачатки гонад, не идентифицируемые ни как мужские, ни как женские половые железы. Индифферентные гонады состоят из заселяемого первичными половыми клетками коркового и мозгового вещества.

Хромосомная детерминация пола происходит при оплодотворении, Y-хромосома — потенциальная детерминанта генетически мужского пола. Пол генетически детерминирует Y-хромосома (в т.ч. ген SRY, относящийся к семейству ДНК-регуляторных генов Sox; ген SRY кодирует регуляторный фактор TDF — один из индукторов развития мужской половой железы).

Источники — индифферентные гонады (гонадные валики) и внутренние половые протоки — мужской (вЏльфов, мезонефральный) и женский (мњллеров, парамезонефрический). Из этих протоков происходит развитие внегонадных половых структур (см. таблицу 18–1), наружные половые органы дифференцируются из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков.

• Мюллеровы протоки развиваются в женские половые структуры. В мужском организме мюллеровы протоки подвергаются дегенерации. Даже без поддержки овариальных гормонов мюллеровы протоки дифференцируются в маточные трубы, матку и верхнюю часть влагалища.

• Вольфовы протоки дают начало мужским половым структурам. В женском организме вольфовы протоки дегенерируют. Клетки СертЏли секретируют мюллеров ингибирующий фактор (МИФ). Он вызывает регрессию мњллеровых протоков у плода мужского пола. Под влиянием тестостерона, продуцируемого фетальными клетками ЛЌйдига, вольфовы протоки формируют сеть яичка, придаток, семявыносящие протоки и семенные пузырьки.

Критическая стадия развития индифферентных гонад — 8-я неделя внутриутробного развития. До 45–50 дня зачатки гонад не имеют половой дифференцировки. Под влиянием регуляторного фактора TDF, кодируемого Y-хромосомой, а также под влиянием дополнительных факторов (например, гены Sox хромосомы 17) гонадные валики развиваются как яички; при отсутствии эффектов этого фактора развиваются яичники. Дифференцировку других структур определяют мужские половые гормоны и МИФ, продуцируемые в яичках плода (рис. 18–1).

Рис. 18–1. Половая дифференцировка. Регуляторный фактор TDF, кодируемый Y-хромосомой, индуцирует в индифферентных гонадах дифференцировку яичек. Гормоны яичек контролируют дальнейшее развитие эмбриона мужского пола [из Gilbert SF, 1985]

• Дифференцировка по мужскому типу при кариотипе 46XY (рис. 18–2). Клетки ЛЌйдига яичек плода под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон. Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка и семенные пузырьки. 5Ѓ-Редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), необходимый для завершающейся к 12–14 нед внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член).

• Дифференцировка по женскому типу при кариотипе 46ХХ происходит при отсутствии определяющего развитие яичек фактора Y-хромосомы, тестостерона, ДГТ и МИФ (рис. 18–2).

‰ При отсутствии Y-хромосомы гонадные валики развиваются как яичники.

‰ При отсутствии МИФ мњллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища.

‰ При отсутствии тестостерона и ДГТ вЏльфов проток дегенерирует.

‰ Яичники начинают функционировать в пубертате; формирование по женскому фенотипу идёт автономно, под влиянием гормонов плаценты и беременной.

Рис. 18–2. Половая дифференцировка гонад. А — индифферентные гонады. Б — в мужском организме зачатки индифферентных гонад дифференцируются в яички. Мезонефрические (вольфовы) протоки в краниальном отделе дифференцируются в придатки яичка, а в каудальном — в семявыносящие протоки и семенные пузырьки. Под действием МИФ из яичка потенциально женские парамезонефрические протоки дегенерируют. В — в женском организме зачатки гонад дифференцируются в яичники, а парамезонефрические (мюллеровы) протоки — в маточные трубы. Слившиеся в каудальном отделе парамезонефрические протоки формируют матку и верхнюю часть влагалища. Мезонефрические протоки дегенерируют [из Gilbert SF, 1985]

Таблица 18–1. Дифференцировка структур мочеполовой системы.

Наружные половые органы дифференцируются из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков. Развитие наружных половых органов зависит от половых гормонов.

• Андрогены (см. также раздел «Мужская половая система»)

‰ Тестостерон. В мужском организме под влиянием тестостерона мочеполовой синус даёт начало предстательной и бульбоуретральным железам.

‰ ДГТ. Половой бугорок под влиянием ДГТ дифференцируется в половой член, половые складки образуют дистальную часть уретры, а половые валики развиваются в мошонку.

‰ При отсутствии андрогенов мочеполовой синус развивается в нижнюю часть влагалища, половой бугорок — в клитор, а половые складки и половые валики дифференцируются в малые и большие половые губы соответственно.

• Женские половые гормоны (см. также раздел «Женская половая система») способствуют дифференцировке внегонадных органов женской половой системы.

Гаметогенез

В плодном периоде первичные половые клетки дифференцируются в овогонии в развивающихся яичниках или в сперматогонии в яичках. На пути от ово- или сперматогоний до гамет различают несколько стадий, в течение которых осуществляется и мейоз: 1) размножение; 2) рост; 3) cозревание; 4) формирование (отсутствует в овогенезе).

Сперматогенез начинается не ранее наступления половой зрелости.

Овогенез. В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения, образуя овоциты первого порядка. К семи месяцам внутриутробного развития стадия размножения обрывается, овоциты первого порядка в профазе первого мейотического деления приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости.

Мейоз. Последовательно осуществляется два деления (рис. 18–3). В ходе первого деления происходит ряд важных процессов: 1) генетическая рекомбинация путём кроссинговера между гомологичными хромосомами (отцовскими и материнскими); 2) уменьшение числа хромосом; 3) снижение содержания ДНК; 4) уменьшение плоидности клеточных потомков; 5) значительный синтез РНК. Мейоз приводит к образованию яйцеклеток и сперматозоидов с разными половыми хромосомами: сперматозоиды содержат либо X-, либо Y-хромосому. Если яйцеклетка оплодотворяется Х-сперматозоидом, то XX-зигота развивается в женский организм. В случае оплодотворения яйцеклетки Y-сперматозоидом XY-зигота развивается по мужскому типу. Известны случаи происходящей при кроссинговере транслокации из хромосомы Y в хромосому Х локуса SRY, кодирующего регуляторный фактор TDF.

Если яйцеклетка оплодотворяется Х-сперматозоидом, то XX-зигота развивается в женский организм. В случае оплодотворения яйцеклетки Y-сперматозоидом XY-зигота развивается по мужскому типу!

Рис. 18–3. Мейоз. n — число хромосом, c — количество ДНК. В результате двух делений мейоза образуются половые клетки, имеющие 22 аутосомы и одну X- или Y-хромосому [из Kaplan S, 1987]

Нарушения половой дифференцировки

Нарушения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты как мужского, так и женского пола, но не являющегося фенотипически ни мужчиной, ни женщиной. Наличие у одного и того же индивидуума признаков обоих полов называют гермафродитизмом. Основная задача эндокринолога — правильно установить пол и определить его целесообразность для ребёнка.

Пол — понятие комплексное, подразумевающее как структуру гамет (генетический пол) и гонад (гонадный пол), имеющийся гормональный фон (гормональный пол), строение наружных гениталий и характер вторичных половых признаков (соматический пол), так и психосоциальное самоопределение (психический пол) и определённую роль в семье и обществе (социальный пол). Для решения множества терапевтических и деонтологических вопросов необходим точный диагноз.

Классификация

Различают истинный и ложный гермафродитизм. При первом типе в организме одновременно находятся мужские и женские половые железы (при этом половой хроматин положительный), а при втором — только мужские или только женские (соответственно, ложный мужской или ложный женский гермафродитизм).

• Ложный мужской гермафридитизм (мужской псевдогермафродитизм) характеризуется отрицательным половым хроматином (за исключением синдрома Кляйнфелтера) и наличием мужских половых желёз либо соединительно-тканных тяжей (как, например, при синдроме Шерешевского–Тёрнера) при неполной маскулинизации (гипоспадия, микрофаллия, плохо развитая мошонка с яичками или без них). Для мальчиков с кариотипом 46,XY и бисексуальными гениталиями определение пола необходимо основывать на решении возможности выполнения половых функций в качестве мужчины. Обычно это зависит от размера полового члена, гормонального фона и оценки хирургом возможности оперативной коррекции гипоспадии. Мужской псевдогермафродитизм наблюдают при множестве эндокринных расстройств.

• Ложный женский гермафродитизм (женский псевдогермафродитизм) характеризуется положительным половым хроматином и наличием женских половых желёз.

‰ Ненадпочечниковая форма женского псевдогермафродитизма

Клинические типы

Синдром Шерешевского–Тёрнера

Синдром ШерешЌвского–Тёрнера — хромосомное заболевание, моносомия короткого плеча Х-хромосомы (у больных Х-хроматин-негативный мазок слизистой оболочки десны и аномальные кариотипы, см. ниже). Частота — 1 случай на 2 000–2 500 новорождённых девочек. Впервые полное описание синдрома было приведено российским профессором Н.А. Шерешевским в 1925 г. Независимо от Шерешевского, в 1938 г. американский врач Генри Тёрнер отметил характерную триаду: • Половой инфантилизм (яичники отсутствуют, имеются только двусторонние тяжи соединительной ткани без зародышевых клеток) • Врождённые крыловидные складки шеи • Вальгусная деформация локтевых сутавов.

Патогенез. Дефицит эстрогенов, связанный с отсутствием ткани яичников, вызывает половой инфантилизм: не развиваются молочные железы и другие вторичные половые признаки. Низкорослость предположительно связана с генерализованным процессом, затрагивающим все ткани организма вследствие дефекта Х-хромосомы, а не врождённым дефицитом гормона роста.

Клиническая картина

• Низкорослость и дисгенез гонад — ключевые симптомы (100% случаев). Средний конечный рост девочек обычно не превышает 145 см. Снижение линейного роста, как правило, сочетается с общими нарушениями формирования скелета. Развивается т.н. костная дисплазия, проявляющаяся остеопорозом, эпифизарной дисплазией и задержкой созревания скелета. Рентгенологические признаки эпифизарной дисплазии:

‰ Укорочение четырёх метакарпальных и метатарзальных костей, гипоплазия шейных позвонков, что приводит к формированию сколиоза и кифоза.

‰ Вальгусная деформация головки локтевой кости (классический признак) и большеберцовой кости.

‰ Деформация Маделунга и деформация черепа (недоразвитие лицевого скелета, теменных костей и нарушение формы нёба, обусловливающие склонность к средним отитам).

• Высокое (готическое) нёбо, микрогнатия, нарушения прикуса, короткая шея и «крыловидные» складки на шее (80%).

• Низкая расположение линии роста волос на шее, короткая шея и «крыловидные» складки на шее (80%).

• Гипоплазия сосков, дисплазия ногтей, множественные пигментные невусы, гипертрихоз (75–80%).

• Широко расставленные соски (75%).

• Лимфатический отёк кистей (70%).

• Деформация ушей, средний отит, ослабление слуха (70%).

• Аномалии почек — «подковообразная» почка, почечная аплазия, аномалии почечных сосудов (60%).

• Врождённые пороки сердца — стеноз устья аорты, двустворчатый аортальный клапан, дилатация аорты, аневризма, коарктация аорты (30%).

• Птоз, эпикантус, миопия, косоглазие, нистагм (20–25%).

• Витилиго (10%).

Примечание. Умственное развитие девочек обычно не нарушено.

Сопутствующая патология. У пациенток с синдромом Шерешевского–Тёрнера более часто, чем в общей популяции отмечают сахарный диабет и хронический аутоиммунный тиреоидит.

Диагностика. Исследование периферических лимфоцитов позволяет выявить некоторые варианты как мозаичных, так и немозаичных кариотипов, но неспособно определить делеции и транслокации хромосом. Современные методики связывания участков Х-хромосомы со специфическими «зондами» позволяют выявить минимальные изменения кариотипа (например, частичная делеция или наличие изохромосомы).

• Кариологический анализ хромосом: моносомия Х хромосомы (45,Х) в 50–60% наблюдений, изохромосома по длинным плечам Х (46,Х,Хр-, 46,Х,Хq, 46,Хi,Хq) или мозаичные варианты.

• Повышенный уровень ФСГ и ЛГ

• При УЗИ органов малого таза определяется матка и двусторонние тяжи соединительной ткани на месте яичников.

Дифференциальный диагноз. Отмечают случаи с фенотипом, сходным с синдромом Шерешевского–Тёрнера, но без аномального кариотипа (синдром Нунан). Этот синдром (в отличие от синдрома Шерешевского–Тёрнера) может отмечаться как у девочек, так и мальчиков, характеризуется крипторхизмом у мальчиков (типичное проявление), более высоким ростом у детей обоего пола, пороками преимущественно правых (а не левых) отделов сердца и развитием слабоумия в 50% случаев. Лечение гормоном роста значительно улучшает ростовой прогноз. Другие редкие синдромы (LEOPARD, Уильямса и Уотсона, алкогольный плода), представляющие интерес для дифференциальной диагностики, рассмотрены в справочнике.

Лечение заключается в своевременном назначении анаболических стероидов, эстрогенов и рекомбинантного гормона роста.

• Анаболические стероиды необходимы для стимуляции физического развития. При изолированном назначении они вызывают лишь кратковременное увеличение скорости роста (конечный рост при этом изменяется незначительно). При сочетании с препаратами гормона роста вызывают более выраженную прибавку роста, чем при их изолированном назначении. Анаболические стероиды вызывают опережение костного созревания по сравнению с хронологическим возрастом, а также симптомы маскулинизации (при наличии стойких признаков вирилизации препараты отменяют).

‰ Метандростенолон назначают по 0,1 мг/кг/сут перорально, курсами по 1 мес с перерывами по 15 дней.

‰ Ретаболил назначают внутримышечно по 1 мг/кг 1 р/мес.

‰ За рубежом используют препарат оксандролон (анаболический стероид нового поколения), обладающий минимальным андрогенным эффектом, что позволяет считать его препаратом выбора. Его назначают в дозе 0,05 мг/кг/сут только девочкам старше 8 лет. В России этот препарат пока недоступен.

• Терпия эстрогенами необходима для коррекции задержки полового созревания и в дальнейшем носит заместительный характер. Эффективность лечения оценивают по появлению менструаций и вторичных половых признаков. Следует учитывать дозозависимое действие эстрогенов на рост скелета (в низких дозах они обладают стимулирующим действием, в высоких — тормозящим). Такую терапию следует назначать не ранее 12–13 лет (костный возраст должен быть не менее 12 лет) при отсутствии вторичных половых признаков. При возможности лечения гормоном роста терапию эстрогенами не следует начинать ранее 15–16 лет (во избежание преждевременного закрытия зон роста). Монотерапия эстрогенами проводится в прерывистом режиме в течение 20 дней каждого месяца на протяжении 12–18 мес в минимальных дозах (например, этинилэстрадиол в дозе 0,05 мкг/кг/сут) с последующим переходом на сочетанную циклическую эстроген-гестагенную терапию для имитации ежемесячного менструального цикла.

• Рекомбинантный гормон роста человека — препарат выбора для лечения низкорослости. Это единственное средство, позволяющее достоверно увеличить конечный рост (в среднем на 10–12 см). Дозы СТГ должны быть выше, чем для коррекции гипофизарного нанизма и составляют в среднем 0,125–0,15 ЕД/кг/сут. Инъекции следует делать ежедневно подкожно в вечерние часы с помощью одноразовых шприцов или шприц-ручек.

Рекомбинантный гормон роста — единственное средство, позволяющее достоверно увеличить конечный рост при синдроме Шерешевского–Тёрнера! При возможности проведения лечения гормоном роста его назначение должно предшествовать терапии эстрогенами (во избежание преждевременного закрытия зон роста)!

• Возможна косметическая хирургическая коррекция эпикантуса, ушных раковин.

• При мозаичных вариантах с наличием клона с Y-хромосомой показано удаление неполноценных гонад в связи с высоким риском злокачественного перерождения.

Диспансеризация. Пациентки с синдромом Шерешевского–Тёрнера должны находиться под наблюдением педиатра, эндокринолога и впоследствии гинеколога. После постановки диагноза необходимо в первую очередь исключить патологию ССС и моче-выделительной системы. Особенно тщательное наблюдение необходимо за пациентками, получающими терапию препаратами СТГ и половыми гормонами. Учитывая более высокую частоту развития сахарного диабета и аутоиммунного тиреоидита у больных с синдромом Шерешевского–Тёрнера необходимо каждые полгода исследовать содержание глюкозы в крови, раз в год исследовать функцию щитовидной железы (уровень тиреоидных гормонов и ТТГ, а также проводить УЗИ).

«Чистая» агенезия гонад

При этой патологии гонады выглядят также, как и при синдроме Шерешевского–Тёрнера (фактически это соединительно-тканные тяжи), матка определяется, однако типичные для этого синдрома соматические аномалии отсутствуют (отсюда название — «чистая» агенезия гонад). В связи с формированием наружных гениталий по женскому типу всем больным при рождении присваивают гражданский женский пол. Половой хроматин, как правило, отрицательный, но может быть и положительным, кариотип обычно мужской, женский или мозаичный. Вторичные половые признаки спонтанно не развиваются, поэтому начиная с пубертатного возраста (11-12 лет) больным показана терапия женскими половыми гормонами (циклическая заместительная терапия эстрогенами или эстрогенами в сочетании с прогестогенами), приводящая к выраженной феминизации, появлению менструаций и обеспечивающая в последующем возможность ведения половой жизни.

Смешанный дисгенез половых желёз

Смешанный дисгенез половых желёз наблюдают при кариотипе 45Х/46XY. Эффекты клеточной линии 45,Х могут имитировать фенотип синдрома Шерешевского–Тёрнера. Эта патология составляет 80% случаев мужского псевдогермафродитизма при достоверном (лапароскопическом) подтверждении наличия матки. Отмечают широкий спектр строения внешних половых органов — от полностью мужских до полностью женских. Половые железы могут выглядеть различно: от узнаваемых внешне яичников до дисгенетических яичек; часто наблюдают асимметричность гонад. В большинстве случаев обнаруживают нормально функционирующие яички, что предопределяет выбор мужского пола для ребёнка. Дисгенетические яички и яичнико-семенники должны быть удалены, поскольку высока вероятность их злокачественной трансформации.

Наличие нормально функционирующих яичек предопределяет выбор мужского пола для ребёнка!

Синдром Кляйнфелтера

Синдром КляйнфЌлтера (синдром КляйнфЌлтера–РЊйфенстайна–Олбрайта) — хромосомная болезнь (дисомия по Х-хромосоме у мужчин). У 80% мальчиков с синдромом КляйнфЌлтера найден кариотип 47ХХY (более редкие варианты — 46XY/47XXY, 48XXXY), половой хроматин при этом положительный. Начало проявлений обычно отмечают в пубертатном возрасте. Частота синдрома — 1 случай на 1 000 новорождённых мальчиков.

Клиническая картина. Отмечают незначительное отставание в умственном развитии, гипоспадию, маленькие размеры полового члена, расщеплённую мошонку, отсутствие семявыносящего протока, бесплодие, гинекомастию более чем у половины больных, иногда рак мужской грудной железы, непропорционально длинные ноги и высокий рост (рис. 18–4).

Диагностика. Характерны олигоспермия или азооспермия, при биопсии яичка — гиперплазия клеток Лейдига, гиалиноз канальцев и делящиеся герминативные клетки, не достигающие стадии сперматозоидов. Отмечают высокий уровень тестостерона и повышенное содержание в моче гонадотропинов.

Лечение. Обычно назначают андрогены при запаздывании развития вторичных половых признаков и импотенции. В большинстве случаев можно обойтись без гормональной терапии. Часто рекомендуют комбинацию андрогенов с хорионическим гонадотропином.

Нарушения синтеза тестостерона

Нарушения синтеза и метаболизма тестостерона наблюдают редко; известно несколько форм ферментной недостаточности (все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу). Три первые из них приводят также к нарушениям синтеза кортикостероидов (см. подраздел «Редкие дефекты» в разделе «Адреногенитальный синдром» в главе 17). В подавляющем большинстве случаев состояния, сопровождающиеся нарушением синтеза тестостерона, требуют выбора для ребёнка женского пола.

• Недостаточность 20,22-десмолазы. Диагноз подтверждают отрицательный половой хроматин, отсутствие матки, гиперплазия надпочечников, клиническая картина синдрома потери соли при отсутствии повышения уровней дегидроэпиандростерона и андростендиона. Выраженный дефицит кортикостероидов и андрогенов приводит к смерти в раннем детском возрасте, несмотря на заместительную терапию стероидными гормонами.

• Недостаточность 3†-дегидрогеназы. Характерно всё вышеперечисленное для недостаточности 20,22-десмолазы, кроме повышенных концентраций в крови дегидроэпиандростерона и андростендиона. Последнее часто диктует необходимость выбора мужского пола для ребёнка.

• Недостаточность 17Ѓ-гидроксилазы. Диагноз основан на отрицательном половом хроматине, отсутствии матки, гиперплазии надпочечников в сочетании с артериальной гипертензией, гипокалиемическим алкалозом.

• Недостаточность 17-оксидоредуктазы предупреждает превращение андростендиона в тестостерон. Матка отсутствует, а надпочечники не изменены. Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного отношения андростендиона (и дегидроэпиандростерона) к тестостерону. Ввиду повышенной концентрации промежуточных стероидов (андростендиона и дегидроэпиандростерона) ребёнку показан выбор мужского пола.

• Недостаточность 17,20-десмолазы — редкая причина мужского псевдогермафродитизма, возникающего в результате блока превращения прогестагенов в андрогены. Как и при недостаточности 17-оксидоредуктазы, матка отсутствует, а надпочечники не изменены. Дефект может быть выявлен по искажённому соотношению прогестагенов и андрогенов как на базальном уровне, так и после стимуляции ХГТ (концентрация андростендиона и дегидроэпиандростерона обычно в норме). Гениталии, как правило, нормальны, но не происходит полового созревания (поскольку эстрогены отсутствуют).

Синдромы дефицита андрогенов

Синдром тестикулярной феминизации (синдром Морриса) — вариант мужского псевдогермафродитизма: наружные половые органы и вторичные половые признаки формируются по женскому типу, внутренние половые протоки — по мужскому, присутствует только наружная треть слепо оканчивающегося влагалища, характерно уменьшение или отсутствие лобкового и подмышечного оволосения, часто определяются нормально сформированные яички в больших половых губах. Образуются как андрогены, так и эстрогены, но рецепторы в значительной степени рефрактерны к андрогенам. У больных нет полового хроматина, они имеют нормальный мужской кариотип. Диагноз может быть подтверждён при положительном результате пробы с ХГТ. При верификации диагноза таким детям показан выбор женского пола. Частота синдрома тестикулярной феминизации — 1:65 000.

Основа патогенеза при синдроме тестикулярной феминизации — резистентность андрогеновых рецепторов к андрогенам!

• При полной резистентности к андрогенам ребёнок генотипа 46XY (имеющий яички) внешне выглядит как девочка. Ключ к диагностике — обнаружение яичек в паховых утолщениях. В подростковом возрасте таких детей расценивают как девочек с первичной аменореей. Поскольку яички во внутриутробном периоде синтезировали МИФ, влагалище представляет собой неглубокий и слепо оканчивающийся карман. Если яички не были удалены до пубертата, из-за происходящего в них превращения тестостерона в эстрогены развиваются нормальные грудные железы.

• При частичной устойчивости к андрогенам XY-больной имеет гениталии переходного типа. Диагноз установить трудно. Поскольку патология наследуется по X-сцепленному рецессивному типу, мать ребёнка должна быть носителем генного дефекта, а половина её детей должны быть либо девочками (XY-генотип, также носители), либо больными мальчиками. Таким образом, в семейном анамнезе надо искать указания на бесплодие или крипторхизм.

Недостаточность 5Ѓ-редуктазы приводит к нарушению превращения тестостерона в ДГТ.

Рис. 18–5. 2 пациента с недостаточностью 5Ѓ-редуктазы. A, до пубертата пациент — фенотипически женщина. B, После пубертата пациент — фенотипически мужчина (маскулинизация происходит в ответ на выработку эндогенного тестостерона).

• Мальчики (кариотип 46XY) рождаются с наружными половыми органами неопределённой половой принадлежности. Некоторых новорождённых относят к девочкам в связи с минимальными проявлениями вирилизации при рождении.

• В период полового созревания происходят изменения, зависящие от тестостерона: перемещение яичек в окончательную позицию, увеличение мышечной массы, огрубение голоса.

• Имеется сообщение об одном изоляте, в котором многие дети воспитывались как девочки, но после пубертата они приобрели выраженные черты мужского фенотипа.

• Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного соотношения тестостерон/ДГТ после стимуляции ХГТ.

• Ввиду накопления повышенного количества тестостерона при точном установлении диагноза детям показан выбор мужского пола.

Женский псевдогермафродитизм

Дети генотипа 46,XX (имеются яичники и определяется половой хроматин), но, как правило, мужской фенотип при рождении. Повышенная чувствительность ХХ-плода к воздействию андрогенов во время критического периода (8-ая неделя внутриутробного развития) приводит к развитию разной степени выраженности губо-мошоночного сращения, формированию урогенитального синуса и увеличению клитора. Некоторые дети при рождении выглядят как мальчики с крипторхизмом. При верификации диагноза женского псевдогермафродитизма показан выбор женского пола.

Адреногенитальный синдром (см. главу 17) диагностируют по повышенной концентрации 17-КС, 17-ОКС и тестостерона. Составляет 75–80% хроматин-положительных лиц с бисексуальными гениталиями. В 95% адреногенитального синдрома случаев отмечают недостаточность 21-гидроксилазы. Оценка содержания 11-дезоксикортизола и дегидроэпиандростерона исключает возможность недостаточности 11†-гидроксилазы или 3†-дегидрогеназы. Даже заметно вирилизированные девочки с недостаточностью 21-гидроксилазы должны воспитываться как девочки, поскольку при адекватном лечении заболевания и косметическом восстановлении наружных половых органов они будут иметь полноценные репродуктивные возможности.

Ненадпочечниковая форма женского псевдогермафродитизма (влияние материнских андрогенов и прогестина). Содержание 17-КС и 17-ОКС обычно в норме. По мере осознания потенциальной опасности для развивающегося плода ЛС, принимаемых матерью во время беременности, андрогенные препараты становятся всё более редкой причиной женского псевдогермафродитизма. Изредка причиной развития этой патологии может быть вирилизирующая опухоль или заболевание матери во время беременности. Необходим тщательный сбор анамнестических данных (течение беременности, включая приём ЛС и сопутствующие заболевания).

Истинный гермафродитизм

В половых железах присутствует ткань как яичек, так и яичников. Кариотип: приблизительно в 80% — 46XX, остальные случаи — 46XY или мозаицизм.

• Обычно выражена значительная вирилизация, вследствие чего большинство истинных гермафродитов воспитываются как мужчины. Могут возникать гинекомастия и циклическая гематурия (как результат маточного кровотечения).

• Серьёзное подозрение в истинном гермафродитизме должно возникнуть, если у ребёнка гениталии переходного типа, ХХ-кариотип и нормальный уровень 17-гидроксипрогестерона (а также 17-КС и тестостерона), что исключает недостаточность 21-гидроксилазы. Окончательный диагноз основан на результатах лапароскопии с гистологическим исследованием гонад (обнаруживают половые железы, содержащие ткани как яичника, так и семенников).

• Лечение — хирургическая и гормональная (в зависимости от преобладания эстрогенной или андрогенной недостаточности) коррекция. Таким образом, пол при истинном гермафродитизме может быть выбран равноправно как мужской, так и женский.

Врождённые пороки наружных половых органов

Гипоспадия различной степени выраженности (отсутствие дистальной части мужского мочеиспускательного канала с локализацией его наружного отверстия в необычном месте). Регистрируют изолированно или в сочетании с другими врождёнными дефектами, особенно мочеполовой системы.

МикрофаллЋя (гипоплазия полового члена). Гениталии у мальчиков небольших размеров, но хорошо дифференцированные. Существуют стандарты оценки длины выпрямленного полового члена, начиная с раннего детского возраста до взрослого состояния. Рост гениталий определяют гормональной стимуляцией яичек плода гипофизарным гонадотропином.

• Этиология. МикрофаллЋя может указывать на постнатальный гипогонадотропный гипогонадизм (как при синдроме Кальманна) или может быть проявлением врождённого гипопитуитаризма.

• Лечение. Можно ожидать эффекта от применения тестостерона (25–50 мг каждые 3 нед в течение 3 мес), что приводит к положительному косметическому эффекту без значительного ускорения созревания скелета.

Синдром Рокитанского–Кюстера–Майера — врождённая аплазия влагалища и матки у генотипических и фенотипических женщин. Основа — инволюция мюллеровых протоков, вероятно, вследствие выделения яичниками МИФ. Наиболее часто синдром диагностируют в пубертатном периоде в связи с аменореей при нормальном развитии вторичных половых признаков. Лечение хирургическое (образование искусственного влагалища).

Ведение ребёнка с бисексуальными гениталиями

Полное диагностическое обследование должно быть предпринято в возможно более ранние сроки после рождения ребёнка с бисексуальными гениталиями. Необходимо убедить родителей отложить присвоение ребёнку имени и пола до окончания диагностических мероприятий. Необходимы тщательный сбор семейного анамнеза, детали течения беременности и общий осмотр.

Осмотр. Следует оценить размеры полового члена, расположение мочеиспускательного канала, наличие пальпируемых гонад (обычно яичек) и другие признаки (дисморфические и асимметричные).

Диагностические исследования включают хромосомный анализ, определение содержания электролитов (главным образом, калия и натрия), тестостерона, 17-гидроксипрогестерона и 17-КС, а также (при необходимости) дегидроэпиандростерона, андростендиола и дигидротестостерона. Радиографическое контрастное исследование урогенитальных синусов часто помогает обнаружить влагалище и шейку матки, иногда удаётся рассмотреть маточные трубы. УЗИ органов таза позволяет выявить наличие яичников и матки, а УЗИ надпочечников — их гиперплазию (или её отсутствие).

• Первым этапом необходимо провести определение полового хроматина. В случае положительного результата можно достоверно исключить все варианты мужского псевдогермафродитизма (кроме синдрома Кляйнфелтера). При кариотипе 46,XX и повышенном содержании 17-гидроксипрогестерона (а также 17-КС и тестостерона) наиболее вероятна недостаточность 21-гидроксилазы (в рамках адреногенитального синдрома). При нормальном уровне 17-гидроксипрогестерона наиболее вероятен истинный гермафродитизм (однако нельзя исключать и ненадпочечниковую форму женского псевдогермафродитизма).

• При установлении отрицательного результата полового хроматина вторым этапом обязательно проведение УЗИ органов малого таза.

‰ При наличии матки наиболее вероятен смешанный дисгенез гонад, менее вероятен синдром Шерешевского–Тёрнера, ещё менее вероятны синдром рудиментарных яичек и «чистая» агенезия гонад.

‰ При отсутствии матки необходимо проведение УЗИ надпочечников.

Љ При гиперплазии надпочечников возможны недостаточность 20,22-десмолазы, 3†-дегидрогеназы и 17Ѓ-гидроксилазы (редкие формы адреногенитального синдрома). Для дифференциальной диагностики первых двух форм от третьей необходимо определение уровней электролитов (главным образом, калия и натрия) и кислотно-щелочного равновесия, а для различения первых двух форм между собой — определение концентрации промежуточных стероидов (дегидроэпиандростерона и андростендиона).

Љ При неизменённых надпочечниках необходимо проведение пробы с ХГТ. При отрицательном результате пробы возможны недостаточность 17-оксидоредуктазы и 17,20-десмолазы, отличающиеся между собой по концентрации промежуточных стероидов (в первом случае повышены, во втором — снижены). При положительном результате пробы с ХГТ необходимо проведение дифференциальной диагностики между синдромом тестикулярной феминизации и недостаточностью 5Ѓ-редуктазы. С этой целью проводят определение дигидротестостерона (в первом случае его содержание в норме, во втором — снижено) и пробу с тестостероном (в первом случае отрицательная из-за нечувствительности рецепторов к андрогеном, во втором — положительная).

Лечение

• Адекватная заместительная гормональная терапия, как правило, должна назначаться в период полового созревания.

• Генетическое консультирование (в т.ч. по вопросам полового поведения) семей и детей — важный момент медицинской помощи.

• Полное, но тактичное информирование о результатах всех анализов (в соответствии с возрастом пациента) должно привести к успешной психосексуальной адаптации.

• Удаление гонад. Нет необходимости удаления гонад у больных ни при синдроме Шерешевского–Тёрнера (кроме случаев с мозаичным вариантом с появлением Y-хромосомы), ни при синдроме КЊльманна, поскольку нет потенциальной возможности малигнизации гонад (при синдроме Шерешевского–Тёрнера хр.Y нет в большинстве случаев, а при синдроме Кальманна хромосомы нормальные). Для синдрома тестикулярной феминизации характерно наличие гонад типа ХY; гонады не надо удалять до завершения полового развития, поскольку риск развития новообразований гонад низок до 20-летнего возраста.

• Изменение пола производят при гермафродитизме по медицинским показаниям, а также по желанию транссексуала, когда больной убеждён, что имеющиеся у него половые признаки не соответствуют его полу. После тщательной предоперационной подготовки (консультация психиатра, заместительная гормональная терапия) выполняют разрушающую операцию с последующей реконструкцией органов при помощи различных лЏскутов и кожных трансплантатов.

Половое созревание (пубертат) и его нарушения

Нормальное половое созревание происходит при переходе от половой незрелости к взрослому состоянию половой зрелости. В этот период вызванная ФСГ и ЛГ секреция половых стероидных гормонов ведёт к развитию вторичных половых признаков и репродуктивной способности. Синтез и секрецию половых гормонов регулирует гормональная цепочка «гонадолиберин гипоталамуса — гонадотропины гипофиза» (см. раздел «Гонадотропные гормоны» в главе 11). Один из критериев пубертата — лобковое оволосение (табл. 18–2).

Таблица 18–2. Стадии формирования лобкового оволосения (Из: Педиатрия. М.: ГЭОТАР, 1996).

Пубертатный период у девочек

Характерные изменения начинаются в возрасте от 8 до 13 лет и происходят в течение 3–4 лет. Развитие молочных желёз (табл. 18–3), как правило, предшествует формированию лобкового оволосения. Сроки полового созревания у девушек (средние значения) и длительность стадий отражены на рис. 18–6.

• Менархе (начало менструальной функции). Менструации появляются в среднем в возрасте 12,5 лет, кровотечения обычно длятся 4–5 дней. В течение первых двух лет менструальный цикл может быть нерегулярным. У 20% девушек овуляций нет до 17–18 лет.

• Развитие молочных желёз может быть несимметричным.

• ГалакторЌя — выделения из молочных желёз вне периода лактации (см. также раздел «Лактотропные опухоли» в главе 11). Необходимо исключить пролактиному и гипотиреоз.

Рис. 18–6. Сроки полового созревания у девушек (средние значения) и длительность стадий (в годах). Скачок роста начинается в возрасте 10,5 лет, достигает пика к 12 годам и заканчивается в 14 лет. 2-я стадия развития лобковых волос начинается примерно в 11 лет. Стадия 3 наступает в 12 лет, стадия 4 — в 13 лет. Стадия 5, при которой развитие лобковых волос соответствует таковому у взрослых, наступает в 15 лет. Молочные железы достигают 2-й стадии развития в 11 лет, 3-й — в 12 лет, 4-й стадии — в 13 лет. Стадия 5 наступает в 15 лет. Менархе наступает в среднем в возрасте 13 лет (Из: Педиатрия. М.: ГЭОТАР, 1996).

Таблица 18–3. Стадии развития молочных желёз (Из: Педиатрия. М.: ГЭОТАР, 1996).

Пубертатный период у мальчиков

Характерные изменения начинаются в возрасте от 9,5 до 13,5 лет и происходят в течение 3 лет. Увеличение яичек — обычно первый признак полового созревания (табл. 18–4). Сроки полового созревания у девушек (средние значения) и длительность стадий отражены на рис. 18–7.

Пубертатная гинекомастЋя — развитие молочных желёз у подростков (как правило, одностороннее и в виде субареолярного утолщения, протекает бессимптомно) — встречается у 60% подростков и обычно длится от 6 мес до двух лет (см. также ниже раздел «Молочная железа и её патология»).

Рис. 18–7. Начало полового созревания (средние значения) у юношей и длительность стадий (в годах). Скачок роста начинается в возрасте 12,5 лет, достигает пика к 14 годам и заканчивается в 16 лет. 2-я стадия развития лобковых волос начинается примерно в 12 лет. Стадия 3 достигается в 13 лет, стадия 4 — в 14 лет. Стадия 5, при которой развитие лобковых волос соответствует таковому у взрослых, наступает в 15–16 лет. Яички начинают развиваться в возрасте 11,5 лет. Созревание продолжается до 15 лет. Развитие пениса: от 12,5 лет до 14,5 лет (Из: Педиатрия. М.: ГЭОТАР, 1996)

Таблица 18–4. Стадии развития мужских половых органов (Из: Педиатрия. М.: ГЭОТАР, 1996)

Задержка полового созревания

Разновидности у девочек

По определению, задержкой считается отсутствие вторичных половых признаков к 14-летнему возрасту, а также отсутствие менструаций к 16-летнему возрасту при наличии вторичных половых признаков (первичная аменорея).

Конституциональная задержка полового созревания у девочек диагностируется реже, чем у мальчиков.

• Этиология. Понятие «конституциональная задержка полового созревания» применяют по отношению к детям, в остальном здоровым. Задержка полового созревания может развиваться и вторично по отношению к различным эндокринным и системным заболеваниям (например, гипотиреоз, серповидно-клеточная анемия, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания толстой кишки, ХПН).

• Клиническая картина. Девочки с конституциональной задержкой полового созревания часто низкорослы, хотя и растут со скоростью, свойственной подростковому возрасту. Костный возраст (табл. 18–5) ниже возрастной нормы, но отсутствуют проявления каких-либо других (эндокринных или системных) заболеваний. В семейном анамнезе часто имеются упоминания об отсроченных половом созревании или менЊрхе.

Первичная недостаточность яичников. У девочек с первичной недостаточностью яичников обнаруживается т.н. посткастрационный (высокий) уровень гонадотропинов, что связано с отсутствием обратного влияния половых стероидов на гипофиз (см. ниже раздел «Гипофункция яичников»).

Гипогонадотропный гипогонадизм (часто проявление других синдромов).

Разновидности у мальчиков

Отсутствие признаков полового созревания к 14-летнему возрасту считается задержкой.

Конституциональная задержка полового созревания — наиболее распространённая причина задержки полового созревания у мальчиков. Часта низкорослость, но мальчики растут со скоростью, находящейся на нижней границе нормы подросткового периода. Костный возраст незначительно снижен. Данные общего осмотра находятся в пределах нормы, за исключением половой незрелости. Выделяют несколько форм задержки полового развития у мальчиков. Общее для всех форм — положительная однодневная проба со стимуляцией гонадотропинами, отсутствие необходимости в гормональной терапии.

Конституциональная задержка полового созревания — наиболее распространённая причина задержки полового созревания у мальчиков!

• Формы задержки полового развития — синдромы неправильного пубертата и позднего пубертата, микрофаллия, а также ложная адипозо-генитальная дистрофия (см. раздел «Класификации ожирения» в главе 3).

• Лечение

‰ Показана гипокалорийная диета для мальчиков с ожирением, полноценная по белку, витаминам, минеральным веществам, содержанию йода.

‰ Необходима санация очагов хронических инфекции.

‰ Рекомендованы неспецифические стимуляторы: витамины А, Е, оротат калия, глицерофосфат кальция, комплексы поливитаминов, апилак, прополис, элеутерококк.

‰ При наличии скрытого гипотиреоза назначают L-тироксин.

Первичная недостаточность яичек. У мальчиков с первичной недостаточностью яичек уровень гонадотропинов повышен до посткастрационного уровня.

• Врождённая двусторонняя анорхЋя (синдром «исчезнувших яичек»). Мальчики имеют нормальный мужской фенотип, но с явным крипторхизмом. При исследовании не обнаруживают яичек и нет ответа тестостерона на стимуляцию ХГТ. Поскольку имеются нормальные мужские наружные половые органы и не обнаруживаются остатки мњллерова протока, предполагают, что яички существовали в раннем плодном периоде, а затем «исчезли».

• К тестикулярной недостаточности могут приводить химиотерапия, облучение, хирургическое удаление, травма и инфекция у мальчиков в допубертатный период.

• Первичная тестикулярная недостаточность может наблюдаться и при нормальных сроках начала полового созревания. При синдроме КляйнфЌлтера половое созревание начинается в обычном возрасте, развиваются нормальные вторичные половые признаки. Однако у этих больных маленькие плотные яички, стерильность и часто гинекомастия.

Гипогонадотропный гипогонадизм. Как и у девочек, гипогонадотропный гипогонадизм у мальчиков может встречаться в сочетании с другими заболеваниями или изолированно.

Диагностика

• Тщательный анамнез и осмотр, включая измерения роста и веса, определение стадии полового созревания по ТЊннеру (табл. 18–3, 18–4), тестирование обоняния, наличие дисморфических черт или признаков других (эндокринных или системных) заболеваний.

• Лабораторные исследования: оценка костного возраста, а также содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, Т₄, ТТГ и тестостерона или эстрогенов. Для исключения системных заболеваний могут понадобиться общий анализ крови, определение СОЭ, электролитов крови, мочевины и креатинина. Показаны КТ или ЯМР-сканирование головного мозга, исследование других гормонов гипофиза, проба со стимуляцией ХГТ.

Лечение

• Подросткам с задержкой полового созревания должна быть назначена общеукрепляющая терапия: коррекция диеты, санация очагов инфекции, витамины А, Е, оротат калия, комплексы витаминов с микроэлементами. Только при микрофаллии можно назначить один курс стимуляции ХГТ по 1000 ЕД 2 р/нед, 10 инъекций. Перед назначением курса необходимо однократно ввести ретаболил внутримышечно.

• Подросткам с гипогонадотропным гипогонадизмом показаны ежегодные курсы стимуляции ХГТ.

• Подросткам с гипергонадотропным гипогонадизмом должна быть назначена заместительная терапия соответствующими половыми гормонами.

Преждевременное половое созревание

Половое созревание считается преждевременным, если какой-либо из вторичных половых признаков появляется у девочек ранее 7,5 лет, а у мальчиков ранее 9 лет. Истинное (центральное) преждевременное половое созревание, зависящее от гонадотропинов, чаще отмечают у девочек, чем у мальчиков.

Преждевременное развитие молочных желёз

Преждевременное развитие молочных желёз (см. также ниже раздел «Молочная железа и её патология») выявляют довольно часто. Обычный возраст их возникновения — 12–24 мес.

Этиология. Преждевременное развитие молочных желёз связано с транзиторным выбросом эстрогенов из яичников препубертатного периода или в связи с повышенной чувствительностью к низким дозам эстрогенов.

Клиническая картина. Уровень гонадотропинов и сывороточных эстрогенов находится на препубертатном уровне. Нет ускорения роста или созревания костей скелета. Развитие молочных желёз не прогрессирует, не развиваются другие признаки полового созревания.

Диагностика. Непрогрессирующее доброкачественное состояние может быть отдифференцировано от истинного преждевременного полового созревания по нормальному темпу роста и костному возрасту.

Преждевременное формирование вторичных половых признаков

В первую очередь отмечают раннее появление оволосения на лобке (у девочек — до 8 лет, у мальчиков — до 9 лет).

Этиология. Данное доброкачественное состояние связывают с ранним созреванием секреции андрогенов надпочечниками (адренЊрхе) у некоторых детей.

Клиническая картина. Уровни надпочечниковых андрогенов нормальны для пубертатного возраста, но повышены для истинного возраста. Костный возраст может быть незначительно повышен.

Диагностика. Дети с преждевременным адренархе должны быть обследованы для исключения прочих причин повышения продукции андрогенов (адреногенитальный синдром из-за дефицита 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 3†-дегидрогеназы или опухоль надпочечников). При наличии у ребёнка признаков выраженного андрогенного воздействия (ускорение костного возраста, повышение темпов роста, угревая сыпь) надо определить уровень кортикостероидов надпочечников и андрогенов до и после введения АКТГ, что поможет выявить пациентов с адреногенитальным синдромом.

Преждевременное изосексуальное половое созревание

Различают два подтипа — гонадотропин-зависимое и гонадотропин-независимое. К преждевременному изосексуальному половому созреванию может также приводить эктопическая секреция ХГТ и первичный гипотиреоз.

Гонадотропинзависимое преждевременное половое созревание (ГЗПС) — нормальное половое созревание, начавшееся в необычно ранние сроки.

• Этиология. ГЗПС может быть идиопатическим, или конституциональным (как у большинства девочек) или вторичным по отношению к структурным или функциональным нарушениям ЦНС, дающим начало преждевременному половому созреванию. Однако, с ГЗПС связан ряд заболеваний ЦНС, включая опухоли (глиома, пинеалома, гамартома), гидроцефалию, черепно-мозговую травму, врождённые аномалии и инфекционные заболевания.

• Клиническая картина

‰ Преждевременное развитие вторичных половых признаков, начавшееся у девочек раньше 7,5 лет и у мальчиков раньше 9 лет, сопровождающееся резким ускорением роста.

‰ Если ГЗПС вторично по отношению к заболеванию ЦНС, при общем осмотре необходимо уделить пристальное внимание неврологическому обследованию.

‰ Поскольку половые стероиды стимулируют рост, ускоряя закрытие эпифизов, преждевременное половое созревание вызывает преждевременное закрытие эпифизов и последующую низкорослость.

‰ Возможны проблемы поведения, связанные с ранним половым развитием и высоким ростом в детском возрасте.

• Диагноз основан на наличии ускоренного роста, значительно ускоренного костного возраста и пубертатных уровней гонадотропинов, эстрогенов или тестостерона. В связи с эпизодическим характером секреции гонадотропинов и половых стероидов в ранние сроки ГЗПС данные, полученные в результате случайных измерений в дневное время, могут оказаться заниженными. Пубертатный вариант повышения уровня гонадотропинов после внутривенной инъекции гонадолиберина — показатель ГЗПС.

• Лечение. Хотя подавление менструаций и уменьшение выраженности вторичных половых признаков с помощью инъекций медроксипрогестеронацетата использовали в течение многих лет, это не предотвращает преждевременного закрытия эпифизов и низкорослости во взрослом состоянии. Недавно стали доступны некоторые аналоги гонадолиберина длительного действия, тормозящие секрецию гонадотропинов. Были проведены клинические испытания по лечению детей с ГЗПС, давшие многообещающие результаты как по уменьшению выраженности вторичных половых признаков, так и по замедлению роста и созреванию скелета.

Гонадотропиннезависимое преждевременное половое созревание (ГНПС) — редкая причина преждевременного полового развития. ГНПС наблюдается при синдроме МакКьњна–Улбрайта, некоторых семейных формах преждевременного полового созревания у мальчиков (тестотоксикоз), рассмотренных в справочнике, а также при опухолях и гиперплазии клеток ЛЌйдига. Уровни гонадотропинов низки и на введение гонадолиберина ответа нет. ГНПС не поддаётся лечению аналогами гонадолиберина.

Эктопическая секреция ХГТ новообразованиями (например, гепатобластома, пинеалома, карцинома забрюшинного пространства, см. также главу 20) может стимулировать рост клеток ЛЌйдига и гиперсекрецию тестостерона и эстрогенов, что клинически проявляется преждевременным половым созреванием мальчиков и гинекомастией (см. также ниже раздел «Молочная железа и её патология»). Показатель эктопической продукции ХГТ — высокий уровень ЛГ (благодаря перекрёстной реакции с ХГТ при иммуноферментном исследовании) и низкий уровень ФСГ.

Первичный гипотиреоз может быть парадоксально связан с преждевременным половым созреванием. Повышены уровни как пролактина, так и гонадотропинов. Возможна галакторея. В отличие от других форм преждевременного полового созревания, при гипотиреозе рост останавливается и костный возраст замедляется. Адекватная коррекция гипотиреоза может привести к остановке преждевременного полового созревания.

Женская половая система

Общие представления

Женская половая система состоит из парных яичников и маточных труб, матки, влагалища, наружных половых органов, а также молочных желёз. Функция женской половой системы — репродуктивная. Разные органы системы специализированы для выполнения конкретных задач. В частности, яичники выполняют как герминативную (овогенез, овуляция), так и эндокринную (синтез и секреция эстрогенов и прогестерона) функции. Цикличность функционирования половой системы женщины детородного возраста вне беременности — существенная характеристика всех органов системы. Овариально-менструальный цикл в среднем продолжается 28 дней.

• Овариальный цикл — продолжение овогенеза (фазы роста и созревания), овуляция, формирование жёлтого тела. Овариальный цикл регулируют гипофизарные гонадотропины — ФСГ и ЛГ (см. также раздел «Гонадотропные гормоны» в главе 11).

• Менструальный цикл — характерные изменения слизистой оболочки матки, имеющие целью возможность имплантации и без наступления последней заканчивающиеся отторжением части эндометрия (менструация). Все фазы менструального цикла контролируют гормоны яичника — эстрогены и прогестерон.

• Другие органы системы (маточные трубы, влагалище, молочные железы) также подвергаются изменениям в рамках овариального цикла.

Женские половые гормоны

Женские половые гормоны — стероиды (эстрогены и прогестины).

Эстрогены (рис. 18–8).

Рис. 18–8.ИЗ:ГИСТОЛОГИЯ15-23. Эстрогены [по Merck Index, 12 издание, 1996]

• Эстрадиол (17†-эстрадиол, Е₂) — 17†-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол — образуется из тестостерона (рис. 18–9) путём его ароматизации под влиянием ароматазы (более подробно этот фермент рассмотрен в справочнике), обладает выраженной эстрогенной активностью.

• Эстрон (Е₁) — 3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он — метаболит 17†-эстрадиола, он также образуется путём ароматизации андростендиона (рис. 18–9). Имеет небольшую эстрогенную активность, выделяется с мочой беременных, обнаружен в фолликулярной жидкости растущих фолликулов яичника, плаценте.

• Эстриол — 16Ѓ,17†-эстри-1,3,5(10)-триен-3,16,17-триол — образуется из эстрона, экскретируется с мочой у беременных, в значительном количестве присутствует в плаценте.

Рис. 18–9. Синтез эстрогенов [из Марри Р. и др., Биохимия человека, М.: Мир, 1993, т. 2, с. 236]

Прогестины (прогестогены, гестагены). Реально к ним относят только прогестерон — активное начало жёлтого тела яичника, секретируемое преимущественно во второй половине менструально-овариального цикла, а также при наступлении беременности (при этом он синтезируется и в плаценте). Лютропин и хорионический гонадотропин стимулируют синтез прогестерона. Рецептор прогестерона, а также состояния, сопровождающиеся нечувствительностью к действию прогестерона, рассмотрены в справочнике.

Овариальный цикл

Первая половина цикла — фолликулярная (под влиянием ФСГ происходит развитие части примордиальных фолликулов), вторая половина — лютеиновая (под влиянием ЛГ из клеток овулировавшего граЊфова пузырька формируется эндокринная железа — жёлтое тело). Овуляция приходится примерно на середину цикла.

Развитие фолликулов (рис. 18–10) происходит по схеме: примордиальный  первичный  вторичный  третичный (граЊфов пузырёк).

• Примордиальный фолликул покрыт одним слоем фолликулярных клеток (клетки гранулёзы) и окружён базальной мембраной. 98% примордиальных фолликулов в течение репродуктивного периода погибает, около 2% достигает стадии первичного и вторичного фолликулов, не более 400 развивается в граЊфов пузырёк и подвергается овуляции (каждый цикл — 1, много реже — 2). Все начавшие развитие, но не достигшие стадии овуляции фолликулы подвергаются атрезии (атретические тела). Риск генных дефектов плода увеличивается с возрастом матери, что объясняют чрезвычайно большой продолжительностью жизни овоцита до его оплодотворения (до 40–50 лет). Каждый цикл от 3 до 30 примордиальных фолликулов под влиянием ФСГ вступает в фазу роста и формирует первичный фолликул.

• Первичный фолликул (рис. 18–10). Фолликулярные клетки имеют рецепторы к ФСГ, эстрогенам и тестостерону. ФСГ индуцирует синтез ароматазы. Из тестостерона и других стероидов образуются эстрогены. Эстрогены (преимущественно 17†-эстрадиол) в свою очередь стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток (количество клеток гранулёзы стремительно увеличивается, фолликул растёт) и экспрессию новых рецепторов ФСГ и стероидов. Тестостерон угнетает пролиферацию фолликулярных клеток, а инсулиноподобный фактор роста I (соматомедин С) стимулирует рост фолликулов.

Рис. 18–10. Дифференцировка фолликула. А — стадии развития [из Junqueira LC, Carneiro J (1991)]: 1 — примордиальный фолликул; овоцит покрыт одним слоем фолликулярных клеток; даже без стимуляции фоллитропином некоторые фолликулы развиваются до стадии первичного фолликула; это происходит как при ановуляторном (до периода полового созревания, при беременности, при использовании пероральных контрацептивов), так и во время овуляторного цикла. 2 — первичный фолликул; под влиянием ФСГ увеличивается количество фолликулярных клеток; параллельно увеличивается секреция эстрогенов, которые стимулируют рост первичного фолликула, усиливают действие фоллитропина на фолликулярные клетки, предотвращают атрезию фолликула; вокруг фолликула формируется оболочка (theca); 3 — вторичный фолликул; внутренняя оболочка (theca interna) представлена клетками, синтезирующими андрогены; наружная оболочка (theca externa) образована соединительной тканью; между фолликулярными клетками образуются полости, заполненные фолликулярной жидкостью; усиливается продукция эстрогенов, которые увеличивают плотность распределения рецепторов фоллитропина в мембране фолликулярных клеток; ФСГ стимулирует появление в мембране фолликулярных клеток рецепторов лютропина; высокое содержание эстрогенов блокирует секрецию ФСГ, что тормозит развитие других первичных фолликулов; высокое содержание эстрогенов стимулирует секрецию лютропина; уровень лютропина поднимается в конце фолликулярной стадии цикла; лютропин стимулирует продукцию андрогенов в клетках внутренней оболочки; андрогены используются как субстрат для образования эстрогенов. 4 — третичный фолликул (преовуляторный, граафов пузырёк); сливаются отдельные пространства между фолликулярными клетками; образуется единая полость, заполненная фолликулярной жидкостью, яйцеклетка оттесняется к стенке фолликула; пик эстрогенов наблюдают за 24–36 ч до овуляции; пик лютропина регистрируют за 12 ч до овуляции; лютропин инициирует лютеинизацию фолликулярных клеток и продукцию прогестерона; преовуляторный синтез прогестерона облегчает положительное обратное действие эстрогенов (синтез и секреция лютропина), а также индуцирует преовуляторный пик фоллитропина. Б — связь фолликулярных клеток и яйцеклетки. Цитоплазматические отростки фолликулярных клеток проникают через прозрачную оболочку и достигают плазматической мембраны яйцеклетки [по Baker TG (1972) из Ham AG, Veomett MJ, 1980]

• Вторичные фолликулы характеризуются дальнейшим ростом, появляется доминантный фолликул (один из фолликулов, опережающий в росте остальные), и в его составе формируется выраженная оболочка (theca), а между фолликулярными клетками (гранулёза) появляются полости. В составе оболочки доминантного фолликула различают внутреннюю часть (theca interna, образована синтезирующими андрогены интерстициальными клетками) и наружную часть (theca externa, образована соединительной тканью). В theca появляются рецепторы ЛГ. ЛГ стимулирует синтез андрогенов (андростендион и тестостерон) в клетках theca.

‰ Андрогены из theca через базальную мембрану диффундируют вглубь фолликула в клетки гранулёзы, где конвертируются при помощи ароматазы в эстрогены. На этой стадии в крови значительно увеличивается содержание эстрогенов.

‰ Увеличение содержания эстрадиола в крови усиливает секрецию ЛГ в аденогипофизе и подавляет секрецию ФСГ (считают, что при низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие ФСГ, а при высоком содержании эстрогенов — клетки, синтезирующие ЛГ). Усиление секреции ЛГ при гиперэстрогенемии — классический, но, пожалуй, единственный пример истинно положительной обратной связи в эндокринологии, когда повышение концентрации гормона-мишени приводит к повышению содержания тропного гормона, в связи с чем многие эндокринологи на практике используют термин «положительная обратная связь» в более широком смысле (см. главу 10).

Повышение секреции ЛГ при гиперэстрогенемии — классический пример истинно положительной обратной связи в эндокринологии!

‰ Уменьшение секреции ФСГ и увеличение секреции ЛГ в конечном итоге блокирует рост фолликулов.

• Третичный фолликул (преовуляторный, граЊфов пузырёк) быстро растёт от 200 мкм до 1–2,5 см в диаметре прежде всего за счёт накопления жидкости в его полости. На поздних стадиях развития происходят характерные изменения содержания гормонов в крови (рис. 18–11). ФСГ стимулирует транспорт жидкости в полость фолликула, а также индуцирует экспрессию рецепторов ЛГ. ЛГ стимулирует лютеинизацию фолликулярных клеток и синтез прогестерона. Уровень эстрогенов быстро увеличивается, достигая пика приблизительно за 24–36 ч до овуляции. Преовуляторное повышение уровня прогестерона вызывает выброс ФСГ в середине цикла за счёт усиления гипофизарного ответа на гонадолиберин. Содержание же ЛГ увеличивается постепенно до середины цикла, затем происходит резкий подъём его уровня. Это объясняют тем, что при высокой концентрации эстрогенов под влиянием гонадолиберина аденогипофиз усиливает секрецию ЛГ.

Рис. 18–11.. Овариально-менструальный цикл. Циклические изменения содержания в крови гонадотропных гормонов регулируют созревание очередного фолликула и овуляцию (А и Б). По мере развития фолликула в крови повышается уровень эстрогенов, а с момента овуляции и образования жёлтого тела увеличивается концентрация прогестерона (Б и В). Эстрогены и прогестерон вызывают характерные изменения в эндометрии матки в зависимости от стадии цикла (В и Г) [из Gilbert SF, 1985]

Овуляция происходит примерно через 10–12 ч после достижения пика ЛГ и через 24–36 ч после пика эстрадиола; подъём уровня ЛГ, начинающийся за 28–36 ч до овуляции, — наиболее надёжный её признак (рис. 18–11).

• Сроки овуляции. Овуляция происходит приблизительно через 2 нед от начала цикла (чаще — 11-й, 12-й или 13-й дни 28-дневного цикла). Однако, следует помнить, что при 28-дневном цикле овуляция возможна между 8-м и 20-м днями.

• Деления мейоза. Первое деление завершается в течение 36 ч от достижения пиковых концентраций ЛГ и ФСГ, а второе — не ранее оплодотворения.

• Выброс ЛГ стимулирует также синтез прогестерона и простагландинов в клетках фолликула. Истончение и разрыв стенки фолликула происходят под влиянием простагландинов и протеолитических ферментов.

Жёлтое тело синтезирует прогестерон и эстрогены. Прогестерон оказывает существенные эффекты на эндометрий и миометрий.

• Менструальное жёлтое тело функционирует до завершения цикла (имплантации нет).

‰ Уровень прогестерона достигает пика через 8–9 дней после овуляции, что приблизительно соответствует времени имплантации.

‰ Термогенный эффект прогестерона приводит к повышению базальной температуры тела как минимум на 0,33 °C (эффект длится до завершения лютеиновой фазы).

• Жёлтое тело беременности активно функционирует в течение первой половины беременности, позднее начинается его инволюция (см. ниже раздел «Гормональные изменения при беременности»). Расцвет (значительное увеличение размеров) жёлтого тела обеспечивает посредством рецепторов ЛГ хорионический гонадотропин.

Примечание. Белое тело — соединительнотканный рубец на месте завершившего функцию и дегенерировавшего жёлтого тела.

Гормональная регуляция. Менструально-овариальный цикл контролируют гипофизарные гонадотропины — ФСГ и ЛГ. Эндокринную функцию передней доли гипофиза регулирует гипоталамический люлиберин. В свою очередь гормоны яичника (эстрогены, прогестерон, а также ингибин) вовлечены в регуляцию синтеза и секреции гонадотропинов гипофиза и люлиберина. Таким образом, циклические изменения яичника и эндометрия — иерархическая (гипоталамус  гипофиз  яичники  матка) и саморегулируемая (яичники  гипоталамус и гипофиз) система, функционирующая в течение репродуктивного периода (от менархе до наступления климактерических изменений — менопаузы).

• Гонадолиберин стимулирует секреторную активность гонадотрофов аденогипофиза (см. раздел «Гипоталамические рилизинг гормоны» в главе 11).

• ФСГ и ЛГ (см. раздел «Гонадотропные гормоны» в главе 11).

• Эстрогены. Уровень эстрогенов определяет избирательную активность конкретных эндокринных клеток, а также клеток слизистой оболочки матки, маточных труб и влагалища. При низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие фоллитропин. При высоком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие лютропин. В начале каждого нового цикла низкий уровень эстрогенов в гипоталамусе увеличивает секрецию гонадолиберина, а в гипофизе стимулирует секреторную активность клеток, синтезирующих фоллитропин.

• Прогестерон. Основной источник прогестерона — жёлтое тело яичника. Во второй фазе овариального цикла (лютеиновая, или фаза жёлтого тела) синтез прогестерона значительно усиливается (секреция прогестерона достигает 25 мг/сут). Прогестерон контролирует секреторную фазу менструального цикла и подготовка эндометрия к имплантации, уменьшает порог возбудимости ГМК миометрия и поддерживает тонус ГМК шейки матки.

• Ѓ-Ингибин (см. раздел «Гонадотропные гормоны» в главе 11).

Менструальный цикл

Изменения гормонального фона (содержание в крови эстрогенов и прогестерона в разные дни овариального цикла) прямо влияют на состояние эндометрия, а также слизистой оболочки маточных труб, цервикального канала и влагалища. Слизистая оболочка матки подвергается циклическим изменениям (менструальный цикл). В каждом цикле эндометрий проходит менструальную, пролиферативную и секреторную фазы. В эндометрии различают функциональный слой (отпадающий при менструации) и базальный слой (сохраняющийся при менструации).

Нормальная продолжительность цикла (от первого дня наступившей до первого дня следующей менструации) — 28±7 дней. Если не происходит оплодотворения и имплантации бластоцисты, текущий цикл завершает менструация, и начинаются события нового цикла. Этот биоритм сохраняется на протяжении всего репродуктивного периода.

Регулярность цикла. Как правило, менструальный цикл нерегулярен в течение двух лет после менархе (первая менструация) и в течение 3 лет перед менопаузой. В этих ситуациях часты ановуляторные циклы (овуляции не происходит). Беременность блокирует овариально-менструальный цикл (см. раздел «Гормональные изменения при беременности»).

Фазы цикла

• Пролиферативная (фолликулярная) — первая половина цикла — длится от первого дня менструации до момента овуляции; в это время под влиянием эстрогенов (в основном эстрадиола) происходят пролиферация клеток базального слоя и восстановление функционального слоя эндометрия. Длительность фазы может варьировать. Базальная температура тела нормальна.

• Секреторная (лютеиновая) фаза — вторая половина — продолжается от овуляции до начала менструации (12–16 дней). Высокий уровень секретируемого жёлтым телом прогестерона создаёт благоприятные условия для имплантации зародыша. Базальная температура тела выше 37 °С.

• Менструальная фаза — отторжение функционального слоя эндометрия. При длительности цикла 28 дней менструация продолжается 5±2 дня.

Изменения в шейке матки и влагалилище в зависимости от фазы цикла

• Шейка матки

‰ Фолликулярная фаза. Увеличивается кровоток, секреция шеечной слизи увеличивается в десятки раз, развивается отёк слизистой оболочки. Непосредственно перед овуляцией наблюдают фенЏмен папоротника — образование при высушивании слизи шейки матки кристаллов, расположение которых напоминает лист папоротника (наблюдают с 6–8-го дня до 21–22-го дня менструального цикла).

‰ Овуляция. Наружное отверстие цервикального канала открывается до 3 мм.

‰ Лютеиновая фаза. Наружное отверстие цервикального канала около 1 мм. Количество слизи уменьшается, слизь становится гуще, исчезает фенЏмен папоротника.

• Влагалище

‰ Фолликулярная фаза. В начале фазы влагалищный эпителий тонкий и бледный. Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация эпителия, он утолщается, появляются признаки частичной кератинизации.

‰ Лютеиновая фаза. На поверхности эпителия появляются лейкоциты и роговые чешуйки.

Клинические проблемы менструального цикла

Дисменорея

Дисменорея (болезненные менструации) — боль в надлобковой области, возникающая незадолго до менструации и во время неё. Часто возникает у молодых женщин и обычно начинается с наступлением овуляторных циклов. При ановуляторных циклах дисменорея не развивается. Менструальные боли — следствие сокращений миометрия под влиянием простагландинов, синтезируемых в клетках эндометрия. Уровень простагландинов в первый день менструальной фазы увеличивается в несколько раз по сравнению с лютеиновой фазой. Комбинированные (эстрогены и прогестины) пероральные контрацептивы предупреждают овуляцию, а ингибиторы простагландинсинтетазы (например, НПВС) блокируют синтез простагландинов.

Предменструальный синдром

Предменструальный синдром — комплекс различных симптомов, возникающий с приближением менструации и обычно резко исчезающий с началом выделения крови.

Этиология. Синдром обусловлен дисбалансом содержания прогестерона, эстрогенов, пролактина, альдостерона и минералокортикоидов, а также изменением активности моноаминоксидазы.

Факторы риска — депрессия и стресс, кофеин и приём большого количества жидкостей, а также возраст.

Клиническая картина разнообразна. Возможны вздутие живота, беспокойство, тревога, нагрубание молочных желёз, головные боли, нарушения сна, плаксивость, депрессия, утомляемость и раздражительность, увеличение массы тела и отёки.

Диагностика. Необходимо подтвердить предменструальное обострение симптомов и их отсутствие в фолликулярной стадии овариально-менструального цикла. Для этого применяют анкетирование пациенток в течение двух и более месяцев.

Лечение

• Общие мероприятия заключаются в проведении регулярных физических упражнений и психотерапии.

• Диета. Исключение из рациона соли, уменьшение приёма жидкостей и кофеина, употребение продуктов, содержащих калий (изюм, курага, капуста, картофель).

• Лекарственная терапия

‰ Диуретики (например, гидрохлортиазид по 50–100 мг/сут) — за несколько дней до появления клинической картины.

Љ Пероральные контрацептивы (см. раздел «Гормональная контрацепция»).

Љ Прогестерон по 200–400 мг/сут интравагинально или 5–10 мг в/м в течение 10–12 дней перед менструацией.

Љ Прогестины длительного действия, например медроксипрогестерона ацетат по 200 мг в/м каждые 2–3 мес.

‰ При повышенной раздражительности, нервозности — транквилизаторы перед сном.

Гормональные изменения при беременности

На разных сроках беременности существенно изменяется эндокринный профиль, начинает функционировать такой эндокринный орган, как плацента. В ней вырабатывается ряд гормонов и других биологически активных веществ, имеющих важное значение для нормального протекания беременности и развития плода.

Хорионический гонадотропин человека (ХГТ, см. раздел «Гонадотропные гормоны» в главе 11). Активность ХГТ, начиная примерно с 10–12 дня после оплодотворения, быстро возрастает, удваиваясь каждые 2–3 дня и достигая пика на 80-й день, затем несколько уменьшается и сохраняется на примерно одинаковом уровне до окончания беременности. С 28-го дня от начала беременности использование иммунологических методов позволяет обнаружить ХГТ в моче (поэтому ХГТ расценивают как маркёр беременности).

Прогестерон. В первые 6–8 нед беременности главный источник прогестерона — жёлтое тело. В плаценте вырабатывается в количестве, которое обеспечивает нормальное протекание беременности (начиная со второй её трети) даже при полном отсутствии яичников. Жёлтое тело продолжает синтезировать прогестерон (особенно активно в первой половине беременности), но в последнем триместре беременности плацента вырабатывает в 30–40 раз больше прогестерона.

• В поздней лютеиновой фазе уровень прогестерона начинает медленно увеличиваться в результате ХГТ-стимуляции.

• Когда начинается синтез плацентарного прогестерона, его концентрация увеличивается быстрее.

• Концентрация прогестерона в крови продолжает увеличиваться вплоть до конца беременности, когда плацента синтезирует 250 мг прогестерона в сутки.

Хорионический соматомаммотропин, или плацентарный лактоген (см. раздел «Тропные гормоны» в главе 11) может быть определён в сыворотке крови у беременной с 6 нед беременности. Его уровень постоянно возрастает в течение I и II триместров. Гормон стимулирует развитие молочных желёз.

Пролактин (см. также раздел «Пролактин» в главе 11) и релаксин. Одни и те же клетки париетальной и базальной частей децидуальной оболочки могут содержать оба гормона. В цитотрофобласте выявлен релаксин, но не пролактин, а в синцитиотрофобласте — пролактин и/или плацентарный лактоген. Во время беременности существует три потенциальных источника пролактина: передняя доля гипофиза матери и плода, децидуальная ткань матки. Биологическое значение ïðîëàêòèíà çàêëþ÷àåòñÿ â подготовке молочных желёз к лактации и участии в регуляции водно-солевого обмена плода.

Эстрогены. Для беременности характерен повышенный уровень циркулирующих эстрогенов. При этом эстриол составляет 90% всех эстрогенов. К концу беременности содержание эстриола в моче достигает 25–30 мг/сут. БЏльшее количество эстриола синтезируется при многоплодной беременности и в результате Rh-изоиммунизации. Эстриол — показатель нормальной жизнедеятельности плода.

Эстриол — показатель нормальной жизнедеятельности плода!

Менопауза и менопаузальный синдром

Менопауза — аменорея длительностью 6–12 мес у женщин старше 45 лет, отражающая естественные возраcтные изменения половой системы; последняя менструация в среднем наступает в возрасте 51 года, но нормально может произойти и в 40 лет. Ведущий механизм — уменьшение содержания эстрогенов в крови при увеличенном содержании гонадотропинов. Совокупность возникающих при этом изменений определяют термином «менопаузальный (климактерический) синдром». Более широкий термин «перименопаузальный период» охватывает пременопаузальный период (от 45 лет до наступления менопаузы), собственно менопаузу и 2 года постменопаузального периода (начинающегося после менопаузы и продолжающегося вплоть до смерти женщины).

Физиология

• Ускорение гибели овоцитов и атрезия примордиальных фолликулов. Малое количество созревающих фолликулов ведёт к увеличению интервалов между циклами или выпадению циклов с олигоменореей. Не происходит овуляторного выброса ФСГ и ЛГ, и овуляторные циклы сменяются циклами с недостаточностью жёлтого тела, затем — ановуляторными.

• Изменения гормональной регуляции

‰ Снижение выработки эстрогенов, хотя эстрогенную активность выявляют в течение многих лет после менопаузы (эстрогены в основном поступают из надпочечников, значительно меньшую часть вырабатывает строма яичников). Считают, что с возрастом постепенно уменьшается абсолютное количество примордиальных фолликулов, поэтому к моменту менопаузы они практически отсутствуют, развитие очередного фолликула замедлено или не происходит, что сопровождается снижением или отсутствием выработки эстрогенов. У женщин с ожирением происходит усиленное образование эстрона из его предшественника андростендиона.

‰ Увеличение выработки гонадотропинов (ФСГ с 40 лет, ЛГ с 45 лет). После менопаузы содержание ЛГ возрастает в 3 раза, а ФСГ — в 14 раз.

‰ Гормональная активность стромы яичника не изменяется — происходит секреция андростендиона (предшественника эстрона) и небольшого количества тестостерона.

• Количества эстрогенов недостаточно для пролиферативных изменений эндометрия, поэтому менструации обычно прекращаются в возрасте 50–52 лет.

• При отсутствии жёлтого тела резко снижается синтез прогестерона. Недостаток прогестерона — одна из причин дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) и гиперплазии эндометрия.

• В возрасте между 40 и 55 годами у некоторых женщин возникает избыток эстрогенов, проявляющийся ДМК. Избыток эстрогенов не связан с овуляцией. Причины повышения уровня эндогенных эстрогенов:

‰ Увеличение содержания андростендиона при функционально активных и неактивных эндокринных опухолях, заболеваниях печени и стрессе

‰ Усиление выработки эстрона при ожирении, гипертиреозе и заболеваниях печени

‰ Увеличение секреции эстрогенов опухолями яичников

Реакция органов-мишеней на сниженное содержание эстрогенов

• Влагалище становится менее растяжимым, особенно в верхних отделах, слизистая оболочка — бледной, истончённой и сухой.

• Малые половые губы выглядят бледными и сухими, уменьшается содержание жировой ткани в больших половых губах.

• Мышцы и связки малого таза, поддерживающие матку и влагалище, теряют тонус, что нередко приводит к выпадению матки.

• Эндометрий становится рыхлым, атрофичным, с множественными петехиальными кровоизлияниями; количество эндометриальных желёз значительно уменьшается. Миометрий атрофируется, матка уменьшается в размере. Фибромиомы, если они имеются, уменьшаются в размерах, но полностью не исчезают.

• Молочные железы теряют упругость и форму вследствие отложения жировой ткани и атрофии железистой ткани.

• Костное вещество постепенно теряет кальций, в результате чего возникает остеопороз, часто сопровождающийся болями, искривлением позвоночника и частыми переломами костей.

• Смена типа оволосения на мужской за счёт относительного преобладания андрогенов.

Клинические признаки

По характеру проявлений менопаузальные расстройства можно разделить на несколько групп.

Вазомоторные симптомы у большинства женщин продолжаются 1–2 года, но могут длиться и 5 лет.

• Приливы жара вследствие пароксизмального расширения сосудов кожи на фоне повышения тонуса норадренергических и допаминергических структур ЦНС.

‰ Неожиданное покраснение кожи лица, шеи и груди, сопровождающееся ощущением сильного жара и потоотделением. Продолжительность от нескольких секунд до нескольких минут. Чаще возникают и более выражены ночью или во время стрессовых ситуаций.

‰ По количеству приливов определяют тяжесть течения менопаузального синдрома:

Љ Лёгкая форма — до 10 приливов в сутки, общее состояние и работоспособность не нарушены;

Љ Средней тяжести — 10–20 приливов, головная боль, головокружение, боль в области сердца, ухудшение общего состояния и снижение работоспособности;

Љ Тяжёлая форма — более 20 приливов в сутки, значительная или полная потеря трудоспособности.

‰ Приливы жара сопровождаются повышением уровней ЛГ и ТТГ при отсутствии изменений в уровнях ФСГ, пролактина и тиреоидных гормонов (базальные уровни Т₄ повышены, что обусловливает повышение чувствительности периферических тканей к катехоламинам и характерные вазомоторные реакции).

‰ Лечение эстрогенами снижает частоту и выраженность приливов.

• Другие симптомы — гипергидроз, изменения АД, головные боли, ознобы, сердцебиения.

Эмоционально-психические. Раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение лЋбидо.

Кожные. Сухость кожи, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос.

Изменения менструального цикла

• Олигоменорея с последующей аменореей.

• Если влагалищное кровотечение наступает после 12-месячного периода аменореи, необходимо исключить патологию эндометрия (полипы, гиперплазию или неоплазию).

Остеопороз — одно из серьёзных последствий снижения содержания эстрогенов (см. главу 9). Усиление резорбции кости сохраняется в течение 3–7 лет после менопаузы.

Урогенитальные расстройства

• Атрофический вагинит (клинически проявляющегося сухостью влагалища), зуд вульвовагинальной области, диспареуния (общее название половых расстройств у женщин).

• Дизурия, частые и сильные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи с неполным опорожнением мочевого пузыря, никтурия.

• Цистит и рецидивирующие влагалищные инфекции вследствие снижения продукции гликогена в эпителиальных клетках, уменьшения количества лактобацилл и возрастания рН влагалищного содержимого, что способствует снижению защитных его свойств и появлению в мочеполовой системе разнообразной анаэробной и аэробной патогенной флоры.

Атеросклероз и ИБС — ведущие причины заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. Их развитие связывают с увеличением уровня ЛНП, ЛОНП и холестерина и снижением концентрации ЛВП вследствие дефицита эстрогенов. Особенности клинической картины — клинико-лабораторная диссоциация (отсутствие болевого синдрома при ЭКГ-изменениях или отсутствие ЭКГ-изменений на фоне болевого синдрома) и отсутствие ожидаемой реакции на обычные антиангинальные, противоаритмические и антигипертензивные препараты. Терапия эстрогенами нормализует липидный спектр, снижает клинические проявления и риск развития инфаркта миокарда.

• Прямое действие дефицита эстрогенов на ССС

‰ Повышение общего периферического сосудистого сопротивления

‰ Снижение сердечного выброса и развитие гипертрофии левого желудочка

• Непрямое действие дефицита эстрогенов на ССС — развитие инсулинорезистентности (фактор риска как артериальной гипертензии, так и ИБС).

Различные эндокринные нарушения — тиреоидная дисфункция, ожирение, сахарный диабет.

Лечение

Тактика ведения

Гормональная терапия

• Заместительная терапия эстрогенами показана каждой женщине в менопаузальном периоде. Терапия эстрогенами способствует сохранению тургора кожи, но не восстанавливает тонус мышц влагалища и тазового дна. Иногда назначают прогестерон в сочетании с эстрогенами.

Заместительная терапия эстрогенами показана каждой женщине в менопаузальном периоде!

• При избытке эндогенных эстрогенов возникают дисфункциональные маточные кровотечения и неоплазия эндометрия. При каждом патологическом кровотечении у женщин старше 35 лет необходимо проводить биопсию эндометрия для исключения аденоматозной гиперплазии и рака эндометрия.

Психотерапия показана всем женщинам, особенно при патологическом течении менопаузального периода.

Лечебная физкультура, тёплые хвойные ванны, прогулки на свежем воздухе, санаторно-курортное лечение.

Диета — необходимо исключение острого, солёного, рекомендована растительная пища (овощи, фрукты).

Другие мероприятия — седативная терапия, витаминотерапия, профилактика и лечение остеопороза, сердечно-сосудистых осложнений.

Гормональная заместительная терапия

С точки зрения активности натуральные эстрогены (например, эстрадиол и эстриол) предпочтительнее для проведения гормональной заместительной терапии, чем синтетические эстрогены (например, этинилэстрадиол). Конъюгированные эстрогены имеют сходный с натуральными эстрогенами профиль.

Монофазные препараты применяют у женщин с удалённой маткой в качестве монотерапии и в сочетании с прогестогенами у женщин с интактной маткой. Исключение составляет тиболон — синтетический стероид с эстрогенным, прогестогенным и слабым андрогенным эффектом, назначаемый в качестве монотерапии женщинам более старшей возрастной группы в постменопаузе.

Двухфазные препараты имеют наибольшее распространение и характеризуются включением прогестогена в последние 10–12 таблеток, который предотвращает развитие гиперплазии эндометрия и эпителия молочных желёз. На фоне применения этих средств, как правило, ежемесячно возникает менструальноподобная реакция. Двухкомпонентные препараты (например, цикло-прогинова) содержат эстроген и прогестоген, но в монофазном режиме, менструальная реакция на приём бывает не более, чем в 8% случаев, поэтому эти препараты предпочтительны у женщин старшей возрастной группы или у пациенток с отрицательной реакцией на возможность возобновления менструаций.

В последние годы многие женщины предпочитают пользоваться эстрогенами для наружного применения (гелями или пластырями), которые обладают такими же эффектами эстрогенов, как и средства для применения внутрь; эти препараты также предпочтительнее у женщин с гепатобилиарной патологией, т.к. они всасываются через кожу, минуя воротную вену. У женщин с интактной маткой необходимо добавление к терапии прогестогенов.

Абсолютные противопоказания

• Острые и хронические заболевания печени

• Острые тромбозы сосудов

• Нейроофтальмологические сосудистые заболевания

• Миома матки

• Опухоли и кисты яичников

• Кистозные мастопатии

• Рецидивирующий полипоз эндометрия

• Злокачественные новообразования любой локализации

Относительные противопоказания

• Судорожный синдром

• Артериальная гипертЌнзия

• Наследственная гиперлипидемия

• Мигрень

Побочные эффекты. Задержка жидкости в организме, тошнота и рвота, тромбофлебит, артериальная гипертензия, колебания массы тела, холестатическая желтуха, мигрень, депрессия.

Меры предосторожности

• Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов при сопутствующем сахарном диабете, эпилепсии или мигрени.

• Курение (особенно у женщин старше 35 лет) повышает риск развития тяжёлых побочных эффектов со стороны ССС и ЦНС, например ишемии мозга, приступов стенокардии, тромбофлебита, тромбоэмболии лёгочной артерии.

• На фоне длительного приёма эстрогенов увеличивается риск развития рака молочной железы и рака эндометрия. При необходимости длительной гормональной терапии к эстрогенам следует подключить прогестогены (в течение 10–13 последних дней менструального цикла) для снижения риска кистозной трансформации эндометрия в рак (альтернативный вариант — использование комбинированных препаратов, сочетающих эстрогенную и прогестогенную активность). Добавление прогестогенов не требуется у женщин с удалённой маткой или при приёме тиболона.

• Гормональная заместительная терапия не обеспечивает контрацепции (женщина считается потенциально фертильной в течение 2 лет после последней менструации до возраста 50 лет и в течение 1 года после последней менструации старше 50 лет).

Мониторинг терапии эстрогенами. Каждые полгода необходимы осмотр гинеколога и исследование биохимического анализа крови (липиды, трансаминазы, коагулограмма); 1 раз в год — УЗИ органов малого таза с определением толщины эндометрия, маммография.

Гормональная терапия у пациенток после овариэктомии в возрасте моложе 40 лет или с дисгенезом гонад. Продолжительная циклическая терапия малыми дозами эстрогенов (0,625 мг эстрогенов ежедневно с 1 по 25 число каждого календарного месяца) и прогестина (медроксипрогестеронацетата) по 10 мг ежедневно с 16-го по 25-ое число каждого календарного месяца. Меры предосторожности — биопсия эндометрия периодически на протяжении всего курса лечения.

Дисфункциональные маточные кровотечения во время перименопаузы. Циклическая терапия прогестином рекомендована для предотвращения действия избытка эстрогена на эндометрий; меры предосторожности — периодическая биопсия эндометрия. Для лечения вегето-сосудистых проявлений у женщин с продолжающимися менструациями применяют негормональные методы, поскольку дополнительный приём эстрогенов может ухудшить состояние эндометрия.

Менопауза

• Последовательное применение эстрогенов и прогестина у женщин в менопаузе (как и у женщин моложе 40 лет). Рекомендуют начинать с малой дозы эстрогенов и увеличивать дозу по мере необходимости для снятия симптомов; прогестин принимают с 16 по 25 число календарного месяца.

• Комбинированная схема (0,625 или 1,25 мг эстрогенов и 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата ежедневно с 1 по 25 число)

‰ Терапия эстрогенами способствует повышению содержания ЛВП.

‰ Терапия прогестинами эффективно снижает концентрацию ЛНП.

‰ Местные средства (эстрогеновый крем) или низкие дозы пероральных эстрогенов эффективны для лечения атрофии слизистой оболочки преддверия влагалища, влагалища и мочеиспускательного канала в поздней менопаузе.

• Альтернатива терапии эстрогенами — медроксипрогестерона ацетат достаточно эффективен для облегчения приливов жара (если эстрогены противопоказаны).

Профилактика и лечение остеопороза

Профилактика и лечение остеопороза рассмотрены в главе 9. Механизмы защитного действия эстрогенов на костную ткань:

• Активация синтеза кальцитонина

• Блокирование активности ПТГ в результате снижения его синтеза или снижения чувствительности остеокластов

• Снижение чувствительности костной ткани к рассасывающему действию активных форм витаминов D

• Активация процессов гидроксилирования витамина D₃ в почках и превращение его в 1,25-дигидроксихолекальциферол

• Усиление всасывания кальция в кишечнике

• Снижение катаболического действия тироксина за счёт усиления синтеза тироглобулина

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Риск инфаркта миокарда у женщин до менопаузы значительно ниже, чем у мужчин того же возраста. У женщин после менопаузы этот риск повышен. Приём эстрогенов во время менопаузы значительно снижает содержание ЛНП, сывороточного холестерина и увеличивает концентрацию ЛВП. Рекомендуют применение комбинированных препаратов, содержащих эстрогены с гестагенами (прогинова, цикло-прогинова).

Заболевания женских половых желёз

В эту группу расстройств включают состояния, сопровождающиеся гипофункцией или гиперфункцией яичников.

Гипофункция яичников

Основное проявление гипофункции — истинная аменорея, которая может быть первичной (т.е. когда менструаций никогда не было) или вторичной (т.е. когда менструальный цикл сохранялся в течение какого-то времени, а затем прекратился). Аменорея также может быть ложной (отсутствие периодического выделения крови из влагалища при наличии циклических изменений в яичниках, матке и во всём организме, например, при атрезии влагалища или заращении девственной плевы) и физиологической (отсутствие менструаций перед или сразу после менархе, во время беременности и лактации, после менопаузы). В зависимости от функции аденогипофиза выделяют также нормогонадотропную (эугонадотропную), гипергонадотропную и гипогонадотропную аменорею.

Типы

Первичная аменорея

• Поражение гонад

‰ Синдром резистентных яичников (синдром СавЊж) — неспособность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами; может быть как результатом аутоиммунного поражения яичников, так и дефекта рецепторов. Обычно его наблюдают у женщин моложе 35 лет с кариотипом 46,ХХ при наличии аменореи и дефекта мембранных рецепторов яичников. Клинически проявляется аменореей в сочетании с нормальными овариальными фолликулами и бесплодием на фоне нормального развития вторичных половых признаков. Содержание гонадотропинов повышено, поскольку яичники нечувствительны к действию гонадотропинов, не секретируют гормонов и не угнетают функцию гипофиза. Вследствие возможной малигнизации, ХY-гонаду необходимо удалить до полового созревания или сразу после диагностики. Синдром нечувствительности к андрогенам необходимо диагностировать как можно раньше, но овариэктомию производят только после полного развития вторичных половых признаков.

‰ Другие заболевания — синдром Шерешевского–Тёрнера (наиболее частая причина первичной аменореи), синдром тестикулярной феминизации, аномалии развития матки и яичников рассмотрены в разделе «Нарушения половой дифференцировки».

Синдром Шерешевского–Тёрнера — основная причина первичной аменореи!

‰ Предпубертатное хирургическое удаление или облучение яичников с целью лечения рака также может вызвать первичную яичниковую недостаточность.

‰ Аутоиммунная недостаточность яичников может развиваться в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, надпочечниковой недостаточностью, тиреоидитом, гипопаратиреозом и ИЗСД.

• Внегонадная патология: гипопитуитаризм (в т.ч. синдром КЊльманна), задержка менархе, адреногенитальный синдром.

Вторичная аменорея

• Гипоталамическая (психогенная, функциональная, идиопатическая) аменорея — наиболее частая форма. Уровни ЛГ и ФСГ в некоторых случаях низки, в других нормальны.

• Нарушения питания. Видимо, менархе наступает при достижении критической массы тела, а менструации часто прекращаются, когда женщина с нормальным ранее менструальным циклом худеет, её масса становится ниже критической вследствие голодания, хронического заболевания, стрессов, чрезмерного увлечения диетой или развития нервно-психической анорексии.

• Физическая активность. Аменорею наблюдают почти у 50% балерин и спортсменок. Частично за это ответственна потеря массы тела, связанная с тренировками; риск аменореи значительно выше у женщин, потерявших более 15% массы.

• Гипофизарная форма. Сюда относят гиперпролактинемию (функциональную и органические формы), а также все случаи гипопитуитаризма, сопровождающиеся снижением гонадотропной функции гипофиза (в т.ч. синдром ШЌена).

• Надпочечниковая форма. Сюда относят адреногенитальный синдром, а также вирилизирующие опухоли коры надпочечников.

• Яичниковая форма (различные опухоли яичников).

• Маточная форма — синдром Ашермана (внутриматочные синехии) и специфический эндометрит (например, туберкулёзный).

• Прекращение приёма пероральных контрацептивов (см. раздел «Гормональная контрацепция»).

• Приём ЛС (пероральные глюкокортикоиды, даназол, аналоги гонадотропин-рилизинг гормона, химиотерапевтические препараты).

• Декомпенсированные эндокринопатии: сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз.

Клиническая картина

• Отсутствие менструаций. При задержке менархе важно оценить степень развития вторичных половых признаков, определить наличие влагалища, состояние девственной плевы.

• Утрата фертильности (см. также ниже раздел «Женское бесплодие»).

• Вегетативная дисфункция.

• Ожирение отмечают у 40% пациенток.

• Признаки дефеминизации, маскулинизации, дисфункций щитовидной железы или надпочечников и соматических нарушений

• Признаки избытка андрогенов (повышенная жирность кожи, Њкне, гирсутизм).

Диагностика

• Тестирование на беременность (определение уровня ХГТ в сыворотке крови)

• Пролактин в плазме крови

‰ Нормальная концентрация пролактина (обычно ниже 20 мкг/л) при наличии кровотечения после отмены прогестерона и при отсутствии галактореи исключает опухоль гипофиза

‰ При гиперпролактинемии необходимо обследование гипофиза (КТ или МРТ)

• Определние ФСГ и ЛГ

‰ Если причина аменореи — дисгенез гонад, уровень ФСГ будет высоким (более 40 МЕ/л). Необходимо исследовать кариотип для исключения Y-хромосомы.

‰ Низкая концентрация ФСГ (ниже 5 МЕ/л) свидетельствует о гипофункции гипофиза, возможно, вследствие дисфункции гипоталамуса.

‰ Увеличенное соотношение ЛГ/ФСГ (не меньше 2) — важный диагностический признак поликистоза яичников. Содержание ЛГ обычно повышено, а концентрация ФСГ — на нижней границе нормы.

• Определение Т₄, ТТГ (для исключения патологии щитовидной железы).

• Определение уровня глюкозы крови и проведение теста на толерантность к глюкозе (для исключения сахарного диабета).

• Прогестероновая проба (10 мг/сут медроксипрогестерона в течение 5 дней).

‰ Отрицательная: менструальноподобного кровотечения не возникает при отсутствии эстрогенного воздействия на эндометрий или при патологических изменениях эндометрия.

‰ Положительная: при ановуляции с сохранённой секрецией эстрогенов возникает кровотечение.

• Лапароскопия показана для определения дисгенеза мњллеровых протоков и яичников, а также при подозрении на поликистоз яичников.

• УЗИ позволяет выявить кисты.

• Рентгенологическое исследование турецкого седла при подозрении на пролактиному.

• Оценка состояния эндометрия:

‰ Последовательное применение эстрогенов и прогестерона (по 2,5 мг/сут эстрогенов в течение 21 дня, а в последние 5 дней — по 20 мг/сут медроксипрогестерона).

‰ Последующее кровотечение — признак гипо- или гипергонадотропной аменореи.

‰ Отсутствие кровотечения свидетельствует либо об аномалии половых путей, либо о наличии нефункционирующего эндометрия.

‰ Наличие нефункционирующего эндометрия может быть подтверждено при гистеросальпингографии или гистероскопии.

• Внутривенная пиелография необходима всем пациенткам с дисгенезом мњллеровых протоков, часто сочетающейся с аномалиями почек.

Лечение

Тактика ведения. Эффективность лечения зависит от выявления этиологических факторов. Заместительную гормонотерапию начинают после 6 мес аменореи для предупреждения развития остеопороза и гиперхолестеринемии.

Эугонадотропная аменорея

• Врождённые аномалии

‰ Рассечение заращённой девственной плевы или поперечной перегородки влагалища.

‰ Создание искусственного влагалища при его отсутствии.

• Приобретённые аномалии

‰ Выскабливание шеечного канала и полости матки с гистероскопией или без неё

‰ Введение в матку детского катетера-баллона ФолЌя или внутриматочных средств

‰ Применение антибиотиков широкого спектра действия в течение 10 дней для предупреждения инфицирования

‰ Циклическая гормонотерапия высокими дозами эстрогенов (10 мг/сут эстрогенов в течение 21 дня, 10 мг/сут медроксипрогестерона ежедневно в последние 7 дней цикла на протяжении 6 мес) для регенерации эндометрия.

• Поликистоз яичников (см. ниже раздел «Гиперфункция яичников»). Две главные цели лечения — уменьшение выраженности симптомов избытка андрогенов и восстановление овуляции и фертильности. Достижение первой цели (например, пероральными контрацептивами) может предшествовать достижению второй.

• При гипертекозе и андрогенсекретирующих опухолях яичников показана овариэктомия (см. раздел «Гиперфункция яичников»).

• Адреногенитальный синдром (см. главу 17).

Гиперпролактинемия. При аменорее этого типа эффективной терапии нет.

• Заместительная терапия эстрогенами показана при генетических нарушениях с целью формирования вторичных половых признаков (2,5 мг эстрогенов в течение 21 дня и медроксипрогестерона по 10 мг/сут ежедневно в последние 7 дней цикла). При назначении эстрогенов с прогестероном возникают регулярные менструальные кровотечения, но фертильность не достигается.

• Бромокриптин рекомендуют больным с гиперпролактинемией при нормальном гипофизе или микроаденоме в непрерывном режиме от 2,5 до 7,5 мг/сут. Через 30–60 дней восстанавливается менструальный цикл, у 70–80% пациенток при желании через 2–3 мес возникает беременность.

Гипогонадотропная аменорея. Терапия зависит от заинтересованности пациентки в наступлении беременности.

• Периодическую терапию прогестинами (медроксипрогестерон по 10 мг/сут в течение 5 дней каждые 8 нед) назначают женщинам, не заинтересованным в наступлении беременности.

• В последнее время стимуляция овуляции и даже наступление беременности стали возможными при применении синтетических аналогов гонадолиберинов (при потенциально активном гипофизе).

• Женщинам, желающим забеременеть, проводят стимуляцию овуляции с помощью кломифена цитрата или гонадотропинов.

• Хирургическое лечение показано при опухолях ЦНС.

• Лечение заболеваний щитовидной железы или надпочечников.

Меры предосторожности. Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов при сопутствующем сахарном диабете, эпилепсии или мигрени. Курение (особенно у женщин старше 35 лет) повышает риск развития тяжёлых побочных эффектов со стороны ССС и ЦНС, например ишемии мозга, приступов стенокардии, тромбофлебита, тромбоэмболии лёгочной артерии. При применении эстрогенов возможны побочные эффекты: задержка жидкости в организме и тошнота, тромбофлебит и артериальная гипертЌнзия. Заместительную терапию рекомендуют прекратить через 6 мес для самостоятельного возобновления менструаций.

Лекарственное взаимодействие. Барбитураты, фенитоин (дифенин), рифампицин ускоряют биотрансформацию прогестинов. Эстрогены замедляют метаболизм глюкокортикоидов, усиливая их терапевтические и токсические эффекты. Эстрогены ослабляют эффект пероральных антикоагулянтов.

Течение и прогноз

Течение и прогноз зависят от причины аменореи. При гипоталамо-гипофизарной этиологии аменореи появление менструаций в течение 6 мес отмечено у 99% пациенток, особенно после коррекции массы тела. Необходимо сообщить пациентке об ожидаемой продолжительности аменореи (временная или постоянная), её влиянии на возможность иметь детей и описать отдалённые последствия нелЌченой аменореи, обусловленной эндокринными нарушениями. Также необходимы рекомендации по контрацепции, поскольку оплодотворение яйцеклетки становится возможным до появления первой менструации.

Гиперфункция яичников

Синдром поликистоза яичников

Синдром поликистоза яичников характеризуется хроническим отсутствием овуляции, связанным с избытком андрогенов и ожирением (не всегда). Синдром находят у 3–7% женщин репродуктивного возраста. Яичник вырабатывает избыточное количество андрогенных стероидов (преимущественно андростендион). Повышенное содержание андростендиона и других андрогенов препятствуют созреванию фолликулов, следствие этого — ановуляция.

Этиология. Врождённая или приобретённая недостаточность ферментных систем, катализирующих превращение андрогенов в эстрогены с повышением уровня первых.

Генетические аспекты. Недостаточность 17†-гидроксистероид дегидрогеназы — семейная форма поликистозной болезни яичника (также нарушения половой дифференцировки в виде мужского псевдогермафродитизма с гинекомастией). Идентификация генных дефектов и конкретной клинической формы затруднена.

Патогенез. Основное звено — увеличение содержания в крови андрогенов.

• Предполагают, что основное нарушение локализовано в гипоталамо-гипофизарной системе (постоянная, а не циклическая гиперпродукция ЛГ) или же происходит избыточная секреция андрогенов в яичниках. Обнаружены отклонения синтеза андрогенов в надпочечниках, что может быть пусковым моментом; есть сообщения об исчезновении синдрома поликистоза яичников после удаления андрогенсекретирующей аденомы надпочечников.

‰ Повышенное содержание андростендиона (превращается в жировой и других тканях в эстрон) и других андрогенов препятствуют созреванию фолликулов, вследствие чего возникает ановуляция.

‰ Повышенный уровень циркулирующего эстрона приводит к секреции гипофизом избытка ЛГ и снижает образование ФСГ.

Љ Повышенный уровень ЛГ вызывает гиперплазию тека- и стромальных клеток яичников, а также дополнительно повышенную продукцию андрогенов.

Љ Пониженный уровень ФСГ препятствует созреванию фолликулов.

• Ожирение увеличивает и без того повышенные уровни половых стероидов как за счёт уменьшения содержания связывающего половые гормоны глобулина, что повышает уровень свободного тестостерона, так и за счёт увеличения превращения андростендиона в эстрон.

• Прекращение развития фолликулов приводит к увеличению яичников, утолщению капсулы, появлению множественных мелких фолликулярных кист.

Патоморфология. Яичники имеют характерный внешний вид — гладкая утолщённая капсула перламутрового цвета с множественными мелкими кистами (образованы атретическими фолликулами), хорошо видимыми на разрезе. Белочная оболочка яичника утолщена.

Клиническая картина. Выделяют первичный поликистоз яичников (болезнь поликистозных яичников, синдром СтЌйна–ЛевентЊля) и вторичный поликистоз яичников (синдром поликистозных яичников). Ожирение наблюдают у 40% пациенток независимо от вида поликистоза.

• Первичный поликистоз яичников

‰ Бесплодие и нарушения менструального цикла (аменорея или олигоменорея) в результате хронической ановуляции.

‰ Функциональные кровотечения вследствие длительной и нециклической эстрогенной стимуляции эндометрия.

‰ Гиперпластические процессы в эндометрии (25% пациенток), увеличение риска развития рака эндометрия.

‰ Двустороннее увеличение яичников в 2–6 раз по сравнению с нормой.

• Вторичный поликистоз яичников

‰ Повышенная жирность кожи, Њкне и гирсутизм вследствие избытка андрогенов

‰ Признаки истинной вирилизации (огрубение голоса, увеличение клитора) возникают редко

‰ Менструальный цикл нарушен по типу олигоменореи, часто возникают ановуляции и недостаточность лютеиновой фазы цикла

‰ Беременность наступает редко, часто заканчивается выкидышем на ранних сроках.

Диагностика

• Увеличенное соотношение ЛГ к ФСГ (не менее 2). Содержание ЛГ обычно увеличено, ФСГ — на нижней границе нормы.

• Содержание тестостерона и андростендиона в крови чаще повышено. Реже наблюдают повышенное содержание андрогенов, преимущественно надпочечникового генеза (дегидроэпиандростерон и сульфат дегидроэпиандростерона).

• Концентрация эстрона в крови обычно высокая, эстрадиола — в пределах нормы.

• УЗИ органов таза позволяет выявить увеличенные яичники с многочисленными мелкими кистами фолликулов.

Лечение

• Уменьшение выраженности проявлений гиперандрогенемии

‰ Пероральные контрацептивы (сочетание эстрогенов с прогестином).

‰ Препараты глюкокортикоидов, например дексаметазон по 0,5 мг на ночь (т.к. пик выброса АКТГ приходится на раннее утро).

‰ Спиронолактон по 100 мг 1–2 р/сут — уменьшает синтез андрогенов в яичниках и надпочечниках и ингибирует связывание андрогенов с рецепторами в волосяных фолликулах и других мишенях.

‰ Эффекты гормональной терапии в отношении нежелательного роста волос на лице и теле редко развиваются быстро — улучшение наблюдают не ранее чем через 3–6 мес. Часто необходимо искусственное удаление волос (выбривание, электролиз, химическая эпиляция).

• Восстановление овуляции и фертильности

‰ Кломифена цитрат (кломифенцитрат) по 50 мг 1–2 р/сут с 5 по 9 день от начала менструального цикла, индуцированного прогестероном, блокируя связывание эстрогена с рецепторами в клетках-мишенях (гипоталамус и гипофиз), стимулирует образование ЛГ и ФСГ и созревание фолликулов и овуляцию.

‰ Гонадотропин менопаузный по 75–150 ЕД/сут в/м ежедневно до повышения содержания эстрогенов в крови и подтверждения с помощью УЗИ созревания фолликулов в яичниках. Через 24–48 ч после окончания инъекций препарата далее для стимуляции овуляции вводят гонадотропин хорионический по 1 500–3 000 ЕД/сут в/м в течение 3 дней. Из-за риска гиперстимуляции яичников и возникновения многоплодной беременности подобную терапию проводят лишь при неэффективности других подходов.

‰ Гонадолиберин при назначении в/в или п/к в пульсовых дозах каждые 90–120 мин может вызвать овуляцию без гиперстимуляции яичников.

‰ При хронической ановуляции и аномальном менструальном кровотечении — прогестин (например, медроксипрогестерона ацетат 10 мг в течение 10 дней каждые 1–3 мес) или циклическая терапия эстрогеном-прогестином (прерывают персистирующую пролиферацию эндометрия).

Гормонально-активные опухоли яичников

Рак яичников, составляющий главную причину смертности в группе гинекологических опухолей, выявляют у одной из 70 женщин. Определение опухолевого маркёра СА 125 рекомендовано лицам, имеющим семейные случаи этого заболевания. Гормональной активностью обладают андробластома, арренобластома и гранулёзотекаклеточные опухоли.

Андробластома и арренобластома — редкие опухоли мезенхимного происхождения. Обычно они обладают андрогенной активностью. Классическое проявление андрогенсекретирующих опухолей — дефеминизация, включающая атрофию молочных желёз и матки с последующей маскулинизацией (гирсутизм, появление угрей, изменение линии оволосения, гипертрофия клитора и огрубение голоса).

Гранулёзотекаклеточные опухоли возникают у женщин как до первой менструации, так и в периоды менопаузы и постменопаузы; часто вызывают патологические кровотечения и преждевременное развитие молочных желёз. Опухоль состоит из клеток гранулёзы атрезирующегося фолликула и клеток стромы яичников, секретирует эстрогены.

Женское бесплодие

Женское бесплодие — неспособность женщины к зачатию в детородном возрасте. В 95% случаев у здоровой женщины, желающей иметь ребёнка, беременность наступает в течение 13 мес.

Терминология

• Абсолютное бесплодие — беременность исключена полностью (отсутствие или крайняя степень гипоплазии матки, отсутствие яичников, пороки развития половых органов и др.).

• Относительное бесплодие — женщина, живущая половой жизнью без применения противозачаточных средств, никогда не беременела.

• Инфертильность — бесплодие, обусловленное невынашиванием.

Основные причины

• Приблизительно в 15% случаев причина бесплодия остаётся невыясненной.

• Эндокринные причины (гипотиреоз, гирсутизм, введение диэтилстильбэстрола in utero, поликистоз яичников, недостаточность пролактина, синдром резистентных яичников, синдром Шерешевского–Тёрнера).

• Аномалии развития (например, агенезия влагалища, поперечная перегородка влагалища, заращение девственной плев, аномалии матки).

• Воспалительные заболевания органов малого таза с развитием непроходимости маточных труб (в т.ч. туберкулёзный сальпингит).

• Синдром Ашермана (внутриматочные синехии).

• Эктопическая беременность в анамнезе. Приблизительно 40% женщин не могут забеременеть повторно. Из 60% вновь забеременевших женщин у 12% повторно возникает внематочная беременность, а у 15–20% происходит самопроизвольный аборт.

• Эндометриоз — появление в различных органах участков ткани, сходных по строению со слизистой оболочкой матки и подвергающихся циклическим изменениям соответственно менструальному циклу (как правило, без десквамации). У 30–40% женщин с эндометриозом регистрируют бесплодие. Эндометриоз у женщин при бесплодии обнаруживают с помощью лапароскопии в 15–20% случаев.

Факторы, обеспечивающие наступление беременности

• Сперматогенез (мужской фактор)

• Овуляция (яичниковый фактор)

• Взаимодействие шеечной слизи и спермы (шеечный фактор)

• Целостность эндометрия, нормальные размеры и форма полости матки (маточный фактор)

• Проходимость маточных труб и анатомические взаимоотношения их с яичниками (трубный фактор)

• Осеменение (коитальный фактор)

Методы, используемые при обследовании

• Мужской фактор (см. ниже раздел «Мужское бесплодие»)

• Коитальный фактор

‰ Сбор сведений о частоте половых актов, технике их проведения, сексуальном удовлетворении обоих партнёров (отсутствие оргазма резко уменьшает частоту и качество половых сношений) и использовании адъювантов (кремы, гели, спринцевание).

‰ Определение анатомического положения шейки матки по отношению к влагалищу.

‰ Посткоитальное исследование (посткоитальная проба) — определение количества подвижных сперматозоидов в шеечной слизи через 2,5–3 ч после полового сношения за 1–2 дня до овуляции после трёхдневного полового воздержания. Туберкулиновым шприцем из шейки матки насасывают шеечную слизь, наносят её на стекло с градуировкой полей зрения и подсчитывают количество сперматозоидов (при увеличении в 400 раз). При отрицательном результате сперматозоидов нет, слабоположительный результат — 2–6 сперматозоидов, положительный — более 7 сперматозоидов.

• Шеечный фактор. Обычно сперматозоиды быстро проходят через шеечный канал и находятся в маточной трубе уже через 5 мин после попадания в шейку матки.

‰ Патологические изменения шейки матки или шеечной слизи, препятствующие продвижению сперматозоидов (аномалии положения матки, хронические воспалительные процессы в шейке матки, наличие АТ к сперматозоидам и т.д.).

Љ Определение рН слизи индикаторной бумагой (в норме рН равно 8,0).

Љ Определение характера слизи в середине цикла, степени её кристаллизации (фенЏмен папоротника).

Љ Проведение посткоитальной пробы (см. выше).

Љ Анализ поведения сперматозоидов в шеечной слизи: исследование слизи после искусственного помещения в неё спермы партнёра; микроскопическая оценка in vitro перемещения сперматозоидов в шеечной слизи; перекрёстный тест in vitro: поведение сперматозоидов в шеечной слизи донора сравнивают с поведением сперматозоидов в слизи пациентки, а поведение сперматозоидов партнёра сравнивают с поведением донорских сперматозоидов в шеечной слизи пациентки.

• Маточный фактор. Матка способствует продвижению сперматозоидов из шейки к маточной трубе. Способы оценки:

‰ Биопсия эндометрия: подтверждение факта овуляции — в биоптате обнаруживают признаки воздействия прогестерона (секреторная фаза эндометрия); определение продолжительности гормонального воздействия и нарушений секреции прогестерона жёлтым телом (недостаточность жёлтого тела); выявление инфекционного процесса (например, эндометрита).

‰ Посев внутриматочного содержимого для выявления микроорганизмов при эндометрите.

‰ Другие исследования — гистерография, гистероскопия и лапароскопия. Лапароскопия помогает выявить аномалии развития матки или наличие миом в брюшной и тазовой полостях. Поскольку при лапароскопии можно осмотреть только наружную часть матки, обычно её проводят одновременно с гистероскопией под общей анестезией.

• Трубный фактор. Маточные трубы осуществляют перенос гамет и способствуют их сближению. Методы оценки:

‰ Гистеросальпингография с использованием рентгеноконтрастных веществ позволяет определить проходимость маточных труб и полости матки (например, при пороках её развития)

‰ Лапароскопия позволяет провести непосредственный осмотр маточной трубы и выявить аномалии её структуры или локализации, обнаружить околотрубные спайки. Эту процедуру обычно проводят в сочетании с трансцервикальным лаважем с красителем (обычно индигокармином) для определения проходимости труб.

Љ Продувание труб двуокисью углерода и манометрическое измерение давления.

Љ Пневмосальпингография (гистеросальпингография в сочетании с диагностическим пневмоперитонеумом).

Љ Фенолсульфонфталеиновая проба — краситель вводят в полость матки и наблюдают его выведение с мочой после абсорбции и попадания в кровь из брюшной полости.

Љ Лаваж матки с метиленовым синим и выявление красителя в дђгласовом кармане.

• Яичниковый фактор — способность яичников к циклическому высвобождению яйцеклеток

Љ Прямые методы: наблюдение овуляции при лапароскопии или лапаротомии; получение яйцеклетки из маточной трубы или матки; по возникновению беременности

ЉНепрямые методы. Тесты функциональной диагностики, в т.ч. и измерение базальной температуры тела. После овуляции базальная температура поднимается до 37–37,2 °С и держится на этом уровне около 14 дней (т.н. плато подъёма), что объясняют термогенным эффектом прогестерона. Повышение уровня прогестерона в крови свыше 10 нмоль/л обычно обнаруживают после овуляции и формирования жёлтого тела. При биопсии эндометрия выявляют характерные гистологические изменения эндометрия, зависящие от уровня циркулирующего прогестерона (эндометрий находится в секреторной фазе)

‰ Синтез прогестерона жёлтым телом должен быть достаточным для подготовки эндометрия к имплантации и сохранению беременности. Возможны нарушения функции жёлтого тела: укорочение продолжительности жизни жёлтого тела (менее 12 дней) с соответствующим изменением базальной температуры тела; недостаточная секреция прогестерона во время лютеиновой фазы.

ЉГипоталамо-гипофизарная недостаточность: опухоли или деструктивные поражения; препараты, вызывающие дисфункцию гипоталамуса; гиперпролактинемия при аденоме гипофиза

ЉЗаболевания щитовидной железы: гипотиреоз, гипертиреоз

ЉЗаболевания надпочечников: недостаточность или гиперфункция надпочечников (избыток кортизола, избыток андрогенов)

ЉОжирение, нервная анорексия и нарушения питания

Лечение

Лечение может быть хирургическим или медикаментозным; основано на характере нарушения или нарушений, вызывающих бесплодие.

Коррекция мужского фактора (см. ниже раздел «Мужское бесплодие»).

Коррекция коитального фактора. Проводят психотерапию и лечение сексуальных нарушений, а также искусственное осеменение с использованием спермы партнёра.

Коррекция шеечного фактора заключается в лечении малыми дозами эстрогенов, адекватной антибиотикотерапии, внутришеечном или внутриматочном искусственном осеменении. Назначают глюкокортикоиды для предотвращения возможного образования АТ против спермы, а также гонадотропины. Проводят экстракорпоральное оплодотворение и трансплантацию концептуса.

Коррекция маточного фактора заключается в антибиотикотерапии эндометрита (лечение эндометрита также высокими дозами эстрогенов или эстроген-прогестинами после удаления внутриматочных спаек). Хирургическая коррекция заключается в миомэктомии при миоме, метропластики при врождённых или приобретённых аномалиях, удалении внутриматочных спаек. Также, как и при коррекции шеечного фактора, проводят экстракорпоральное оплодотворение и трансплантацию концептуса.

Коррекция трубного фактора заключается в антибиотикотерапии (по показаниям), анастомозе труб для восстановления их проходимости после стерилизации, сальпингопластике при непроходимости дистальных или проксимальных частей маточных труб, лизис околотрубных спаек. Также, как и при коррекции шеечного и маточного фактора, проводят экстракорпоральное оплодотворение и трансплантацию концептуса.

Коррекция яичникового фактора — индукция овуляции.

• Коррекция эндокринных расстройств (например, заболеваний щитовидной железы).

• При синдроме поликистоза яичников или хронической ановуляции — кломифена цитрат.

‰ Сначала вводят медроксипрогестерона ацетат 5–10 мг в течение 5–10 дней, затем, начиная с 5 дня менструального цикла, — кломифена цитрат по 50 мг/сут внутрь 1 р/сут (перед сном) в течение 5 дней.

‰ Овуляция наступает обычно через 5–10 дней после последнего введения препарата. Если овуляции нет, во время следующего менструально-овариального цикла дозу увеличивают до 100 мг/сут, а в следующий цикл — до 150 мг/сут или увеличивают длительность курса до 10 дней. Курсовая доза при этом не должна быть более 500 мг.

‰ При отсутствии эффекта лечение дополняют инъекциями хориогонина (во время II фазы цикла). После наступления овуляции курсовой приём той же дозы кломифена цитрата продолжают в течение 6 циклов (но не более в связи с возможным повышенным риском рака яичников).

• При нарушении лютеиновой фазы — кломифена цитрат по 50–100 мг/сут в течение 5 дней, начиная с 2–3-го дня менструального цикла, или суппозитории с прогестероном 25 мг 2 р/сут в течение 14 дней, начиная со 2 дня после овуляции. При наступлении беременности во время цикла лечение прогестероном продолжают до 10 нед беременности.

• При ановуляции вследствие избытка пролактина — бромокриптин по 1,25–2,5 мг/сут (при необходимости постепенно повышая дозу до 15 мг/сут) до нормализации менструального цикла и/или наступления овуляции.

• При недостаточности функций гипофиза или неэффективности кломифена цитрата назначают гонадотропин менопаузный или гонадотропин хорионический (или пергонал, метродин).

• При избытке андрогенов вследствие гиперплазии надпочечников — глюкокортикоиды.

• Прочие методы. Для стимуляции овуляции можно использовать физиотерапевтические методы: эндоназальный электрофорез витаминов группы В и новокаина, шейно-лицевая ионогальванизация с витаминами Е, В₆, ультразвуковое лечение, электростимуляция шейки матки.

• Меры предосторожности

‰ При лечении кломифена цитратом необходим постоянный врачебный контроль за состоянием пациентки. При нарушении функций печени дозу препарата следует снизить. Не рекомендовано назначать препарат в острую фазу заболевания печени. Кломифена цитрат вызывает повышенную возбудимость, бессонницу, преходящие нарушения зрения, приливы, гипертрофию и гиперстимуляцию яичников. Приём препарата повышает вероятность многоплодной беременности. При каждом курсе лечения необходимо выяснение степени его эффективности (подтверждение наступления овуляции). При наличии овуляции, если беременность не наступила, курс лечения повторяют. При отсутствии лечебного эффекта после трёх курсов дальнейшее применение препарата допустимо после трёхмесячного перерыва.

‰ Бромокриптин вызывает тошноту, рвоту, понижение АД, бессонницу; при сочетании с алкоголем — тетурам-подобную реакцию. Бромокриптин усиливает действие антигипертензивных препаратов; производные фенотиазина, ингибиторы МАО повышают его концентрацию в крови.

Бесплодие неясной этиологии

• Оплодотворение in vitro.

• Перенос гамет в маточную трубу.

• Вспомогательное оплодотворение.

Гормональная контрацепция

Пероральные контрацептивы предложены на основе понимания схемы гормональной регуляции овариально-менструального цикла. Ключевая позиция — ингибирование секреции гонадолиберина к середине цикла, что предупреждает увеличение содержания гипофизарных гонадотропинов и тем самым предупреждает овуляцию.

Основа действия пероральных контрацептивов — ингибирование секреции гонадолиберина к середине цикла!

Состав. Пероральные противозачаточные средства содержат комбинацию эстрогена и прогестина или только прогестин. Известны одно-, двух- и трёхфазные комбинированные эстроген-гестагенные препараты. К однофазным относят овулен, овидон, ригевидон, Диане-35, микрогинон; к двухфазным — антеовин, климен, дивин. Лучшими препаратами считают трёхфазные пероральные контрацептивы: триквилар, тризистон, трирегол, марвелон и др.

• Комбинированные таблетки содержат различное количество эстрогена (этинилэстрадиол или местранол) и прогестин. Современные препараты содержат низкие дозы эстрогена (обычно 20–50 мкг в одной таблетке). Их принимают в течение 21 дня с недельным перерывом между циклами.

• Таблетки, содержащие только прогестин, принимают без перерывов.

Способ действия. Подавление овуляции — основа механизма действия. Как эстрогены, так и прогестины подавляют синтез гонадотропинов и предотвращают овуляцию. Шеечная слизь становится густой, довольно вязкой, что препятствует продвижению сперматозоидов по цервикальному каналу. Эндометрий под действием прогестинов становится плоским и неактивным, т.е. не готовым к имплантации бластоцисты.

Побочное действие. При применении очень низких доз препарата часто наблюдают «кровотечения прорыва» либо аменорею. Иногда возникают тошнота, головные боли, увеличение массы тела и болезненность молочных желёз, обычно исчезающие после двух-трёх циклов применения таблеток.

Осложнения

• Тромбоэмболия. Эстрогены вызывают увеличение концентрации ряда факторов свёртывания плазмы крови, особенно фактора VII, предположительно за счёт действия на печень. Содержание антитромбина III падает в течение первых 10 дней после начала применения пероральных контрацептивов. Вероятность тромбоза как поверхностных, так и глубоких вен при употреблении пероральных контрацептивов повышена.

• Болезни ССС. Риск смерти от сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний у женщин во время применения пероральных контрацептивов повышен в четыре раза.

‰ В большинстве случаев смерть вызвана инфарктом миокарда; связи между наступлением смерти в результате заболевания ССС и длительностью применения пероральных контрацептивов нет.

‰ Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленные приёмом пероральных контрацептивов, значительно снижаются при использовании препаратов, содержащих менее 50 мкг эстрогенов.

‰ Возраст и курение существенно повышают риск смерти от инфаркта миокарда при использовании пероральных контрацептивов. Курящие женщины старше 35 лет подвержены наибольшему риску.

• Артериальная гипертензия может возникнуть за счёт действия гормонов, входящих в состав препаратов. Поэтому необходимо периодическое измерение АД, особенно при смене препарата или в тех случаях, когда женщина впервые начала применять пероральные контрацептивы.

‰ При использовании пероральных контрацептивов отмечают повышение содержания ангиотензиногена, активности ренина плазмы и уровня ангиотензина. Наблюдают увеличение секреции альдостерона и задержку натрия почками.

‰ Развитие артериальной гипертензии, по-видимому, связано с длительностью применения пероральных контрацептивов; её регистрируют примерно у 5% женщин через 5 лет после начала применения пероральных противозачаточных средств.

‰ Почти у всех женщин с артериальной гипертензией, обусловленной применением пероральных контрацептивов, АД возвращается к норме после прекращения их приёма.

• Аменорея, обусловленная прекращением приёма таблеток, возникает в 0,2–3,1% случаев и не зависит от длительности применения пероральных контрацептивов.

‰ У 35–56% женщин с аменореей, возникшей после прекращения приёма пероральных контрацептивов, и раньше были нарушения менструального цикла.

‰ При аменорее необходимо исключить аденому гипофиза, даже если аменорея кажется результатом использования пероральных контрацептивов. При аменорее, связанной с прекращением приёма таблеток, необходимо проверить содержание пролактина в сыворотке крови.

• Опухоли печени. Существует связь между использованием пероральных контрацептивов и развитием редкой опухоли печени — гепатоцеллюлярной аденомы. Риск появления этой опухоли увеличивается при использовании пероральных контрацептивов в течение 5 лет и более. Опухоль возникает с частотой 3 случая на 100 000 женщин в год.

Длительное применение

• Перерыв. Мнение о том, что необходимо делать перерыв в применении пероральных противозачаточных средств каждые 2–3 года, не имеет обоснования. Такие перерывы не снижают частоты осложнений. Во время перерыва высока вероятность нежелательной беременности.

• Плановое хирургическое вмешательство. Необходимо прекратить приём пероральных контрацептивов при назначении плановой хирургической операции. Для снижения вероятности развития послеоперационных тромбофлебитов применение эстрогенсодержащих препаратов необходимо прекратить за 1 мес до планового хирургического вмешательства.

• Возраст. Пероральные противозачаточные средства могут без вреда применять женщины в возрасте от 35 до 45 лет при условии, что у них хорошее здоровье и они не курят. Необходимо использовать низкие дозы препарата. Ожирение, гиперлипидемия, диабет и заболевания ССС — дополнительные факторы риска; в таких случаях приём пероральных противозачаточных средств противопоказан женщинам старше 35 лет.

Новообразования. Нет статистически достоверных данных о связи между применением пероральных контрацептивов и развитием новообразований молочной железы, шейки матки, эндометрия или яичников.

• Молочная железа

‰ Прогестины противодействуют стимулирующему влиянию эстрогенов на ткань молочной железы.

‰ Доброкачественные заболевания молочной железы реже возникают у женщин, применяющих пероральные контрацептивы.

‰ Заболеваемость раком молочной железы не меняется на протяжении последних 15–20 лет, несмотря на широкое использование пероральных контрацептивов.

• Шейка матки. Пероральные контрацептивы не влияют на частоту возникновения карциномы шейки матки. По способу действия они не могут препятствовать проникновению потенциально канцерогенных факторов, например, вирусов папилломы или простого герпеса.

• Эндометрий

‰ Прогестины конкурируют с эстрогенами за места связывания в клетках эндометрия.

‰ Прогестины уменьшают стимулирующее действие эстрогенов и препятствуют переходу нормальной пролиферации эндометрия в гиперплазию.

‰ Подавляющее действие прогестинов на эндометрий привело к их использованию в качестве терапевтического средства при лечении некоторых случаев аденоматозной гиперплазии.

• Яичники

‰ Функциональные кисты реже встречают у женщин, применяющих пероральные контрацептивы.

‰ Применение пероральных контрацептивов подавляет активность яичников и препятствует овуляции.

‰ Существует предположение, что прерывание значительного количества овуляторных циклов пероральными контрацептивами может привести к снижению заболеваемости раком яичников.

Эффективность. Комбинированные пероральные противозачаточные средства — наиболее эффективный обратимый способ контроля зачатия. При правильном применении их эффективность достигает почти 100%. Препарат желательно принимать в одно и то же время, начиная с пятого дня менструального цикла, в течение 21 дня; после семидневного перерыва курс повторяют. Если контрацептив трёхфазный, упаковка содержит 28 таблеток на один курс; в этом случае паузы между курсами делать не нужно. Если один приём препарата был пропущен, на следующий день необходимо принять две таблетки.

Другие пероральные контрацептивы

• Инъекции медроксипрогестерона

‰ Медроксипрогестерон — прогестин, подавляющий овуляцию за счёт действия на систему гипоталамус-гипофиз-яичники. Препарат также действует на состояние эндометрия и секрецию шеечной слизи.

‰ Обычная доза составляет 150 мг. Препарат назначают внутримышечно каждые 3 мес на 5-й день менструального цикла. При таком режиме введения эффективность препарата достигает 100%.

‰ Главные причины для прекращения приёма препарата те же, что и для других средств, содержащих только прогестин: различные нарушения менструального цикла (дисменорея, аменорея).

‰ После прекращения приёма медроксипрогестерона способность к оплодотворению восстанавливается не сразу, поскольку необходимо время для полного выведения препарата из организма и возобновления овуляций. Среднее время до зачатия составляет 9 мес.

• Аналоги гонадолиберина. Аналоги-агонисты гонадолиберина первоначально были разработаны с целью более эффективного лечения гипогонадизма. Тем не менее, несмотря на то, что гонадолиберин повышает секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), назначение аналогов гонадолиберина сопровождается снижением секреции ФСГ и ЛГ, что, в свою очередь, приводит к подавлению продукции эстрогенов и андрогенов. Препараты этой группы нельзя принимать более 6 мес. С осторожностью следует назначать эти препараты при сопутствующих метаболических заболеваниях костей. Суперагонист бусерелин применяют интраназально.

‰ У женщин, получавших ежедневно от 400 до 600 мкг бусерелина интраназально в течение 3–6 мес, не наступило ни одной беременности, так как не происходило овуляции. Тем не менее, предпочтительнее пользоваться барьерными методами контрацепции.

‰ Кровотечения при длительном применении суперагониста варьировали от довольно регулярных менструальноподобных до олигоменореи и аменореи; дисфункциональных маточных кровотечений не возникало.

‰ Не отмечено никаких побочных эффектов, за исключением нарушения характера кровотечений, обусловленного ановуляцией.

• Посткоитальная контрацепция

‰ После полового акта, близкого по времени к овуляции, возможен приём утренней посткоитальной таблетки (если не применяли другие методы контрацепции).

Љ Препарат необходимо принять не позже 72 ч после полового акта; предпочтительно в течение 24 ч.

Љ Стероиды, принятые в большой дозе сразу после овуляции, изменяют состояние эндометрия, предотвращая имплантацию зародыша.

‰ Одна из первых схем посткоитальной контрацепции: 25 мг диэтилстильбэстрола дважды в день в течение 5 дней; побочное действие препарата — сильная тошнота и рвота, поэтому необходимо одновременное назначение противорвотных средств.

‰ Оптимальная схема: приём четырёх таблеток, содержащих комбинацию этинилэстрадиола (0,03 мг) и норгестрела (0,3 мг), по две таблетки дважды в течение 12 ч, но не позднее 72 ч после коитуса.

‰ Альтернатива предыдущей схемы: приём одного этинилэстрадиола по 5 мг в течение 5 дней.

‰ Даназол в таблетках по 400 мг 3 раза с интервалом 12 ч.

‰ Введение внутриматочных средств в течение 5 дней после коитуса.

‰ Из-за возможного тератогенного действия стероидов в случае неудачной посткоитальной контрацепции и возникновения беременности рекомендован медицинский аборт.

‰ Препараты этой группы нельзя использовать в качестве постоянного метода контрацепции.

• Имплантат левоноргестрела — длительно действующее, обратимое и эффективное средство контроля зачатия.

Љ Шесть гибких имплантатов из силиконовой резины, содержащих левоноргестрел, имплантируют под кожу плеча женщины.

Љ Небольшое количество левоноргестрела высвобождается с относительно постоянной скоростью в течение 5 лет.

Љ Изменение свойств шеечной слизи (уменьшение её количества, сгущение), препятствующее проникновению сперматозоидов.

‰ Побочное действие — появление частых и нерегулярных кровотечений, межменструальных мажущих выделений или аменореи. БЏльшая часть этих нарушений исчезает через несколько месяцев.

• Мифепристон (RU-486) — антипрогестероновый стероид

‰ Мифепристон изучали и как средство, вызывающее аборт, и как контрацептив.

‰ Мифепристон связывает рецепторы прогестерона и предотвращает или прерывает процесс подготовки матки к имплантации, обусловленный действием прогестерона.

‰ Как средство посткоитальной контрацепции антипрогестин мифепристон в таблетках применяют по 600 мг однократно или по 200 мг один раз в день в течение 5 дней во II фазе менструального цикла. Мифепристон вызывает менструацию примерно через 72 ч и, таким образом, теоретически может быть использован лишь один раз в месяц.

‰ Мифепристон в комбинации с простагландином — эффективное средство для прерывания беременности на раннем сроке.

‰ Эффективность мифепристона изучают для лечения рака молочной железы.

Молочная железа и её патология

Молочная железа — производное эпидермиса, относящееся к железам кожи. Однако развитие железы и её функциональная активность зависят от гормонов половой сферы (рис. 18–12). Синергичное влияние эстрогенов, гормона роста, пролактина и глюкокортикоидов стимулирует развитие выводных протоков. Секреторные отделы формируются во время беременности.

Рис. 18–12. Гормональный контроль развития и функции молочной железы. Половое созревание стимулирует формирование выводных протоков. Первые секреторные отделы (альвеолы) формируются на третьем месяце беременности [по Rebar RW из West JB, 1990]

Эндокринная регуляция лактации

Секреторные отделы. Под влиянием прогестерона в сочетании с эстрогенами, пролактином и хорионическим соматомаммотропным гормоном индуцируется дифференцировка секреторных отделов молочной железы. Уже на третьем месяце беременности появляются первые альвеолы.

• Пролактин. Под влиянием пролактина в мембране альвеолярных клеток увеличивается плотность рецепторов как к пролактину, так и к эстрогенам. Однако лактогенный эффект пролактина подавляют высокие концентрации эстрогенов и прогестерона.

• Эстрогены. Высокий уровень эстрогенов ингибирует связывание пролактина со своими рецепторами в мембране альвеолярных клеток.

Молозиво. В первые 2–3 дня после родов молочная железа вырабатывает молозиво (colostrum). В отличие от молока, colostrum содержит больше белка, но меньше углеводов и жиров. Кроме того, в молозиве обнаруживаются клеточные фрагменты, а также целые клетки, фагоцитировавшие жир, — молозивные тельца. Считают, что эти клетки являются макрофагами, проникшими в просвет выводных протоков.

Молоко. После рождения ребёнка в крови матери резко снижается уровень эстрогенов и прогестерона. Это позволяет пролактину инициировать секрецию молока альвеолярными клетками. В период лактации альвеолярные клетки секретируют жиры, казеин, Ѓ-лактоальбумин, лактоферрин, сывороточный альбумин, лизоцим, лактозу. В состав молока также входят вода, соли, АТ. IgA при помощи специфических рецепторов в мембране альвеолярных клеток проникают в цитоплазму последних, транспортируются к апикальной поверхности, а затем выделяются в просвет секреторного отдела железы. Материнские АТ обеспечивают гуморальный иммунитет новорождённого.

Кормление. Во время кормления ребёнка раздражение нервных окончаний соска молочной железы передаётся по афферентным нервным волокнам в гипоталамус (рис. 18–13). Афферентные импульсы стимулируют нейросекреторные клетки околожелудочковых и надзрительных ядер к выделению окситоцина.

• Окситоцин вызывает сокращение миоэпителиальных клеток и тем самым способствует продвижению молока в выводные протоки. У кормящих матерей спонтанная секреция окситоцина происходит также во время игры с ребёнком или при его плаче.

Рис. 18–13. Нейроэндокринные механизмы регуляции при кормлении грудью. В ответ на раздражение нервных окончаний соска в кровь секретируются пролактин и окситоцин. Пролактин стимулирует секрецию молока альвеолярными клетками в перерывах между кормлениями. Окситоцин вызывает сокращение миоэпителиальных клеток, что способствует выделению молока во время кормления [по Rebar RW из West JB, 1990]

• Пролактин. Лактацию поддерживает пролактин. Секреция пролактина происходит во время кормления ребёнка. В течение получаса в крови резко увеличивается концентрация пролактина, что стимулирует секреторную активность альвеолярных клеток и способствует накоплению молока для следующего кормления. Лактация может продолжаться так долго, как долго ребёнок будет сосать грудь (вызывать раздражение нервных окончаний соска молочной железы). На фоне лактации подавляется секреция гонадотропных гормонов. Это связано с увеличением уровня ДОФА и/или эндорфинов, блокирующих высвобождение гонадолиберина нейросекреторными клетками гипоталамуса.

Гинекомастия

Гинекомастия — доброкачественное увеличение молочных желёз у мужчин, обычно двустороннее (может быть асимметричным); иногда сопровождается лактацией.

Классификация

Истинная. Возникает при некоторых эндокринных нарушениях и сопровождается гиперплазией стромы, выводных протоков и появлением секреторных отделов. Пальпаторно железа плотная, иногда болезненная.

Ложная. Увеличение размеров молочных желёз, обусловленное ожирением; не происходит увеличения количества железистой ткани.

Лекарственно-обусловленная

Физиологическая: пубертатная (развивается примерно у половины мальчиков во время полового созревания; исчезает самостоятельно) и у новорождённых (при избытке материнских эстрогенов).

Старческая (после 65 лет).

Этиология

Нарушения, вызывающие гинекомастию, вызваны увеличением содержания эстрогенов и/или уменьшением концентрации андрогенов (за исключением ложной гинекомастии).

• Физиологические причины — у новорождённых и в пубертатном периоде.

• Гипогонадизм (см. выше).

• Голодание (см. главу 2). Причиной гинекомастии, развивающейся после голодания, считают возобновление секреции ранее ингибированных гонадотропинов и стероидов и уменьшение инактивации гормонов печенью при голодании.

• Заболевания печени — частая причина гинекомастии.

‰ Содержание эстрогенов увеличено вследствие ускоренного превращения предшественников андрогенов в периферических тканях.

‰ Алкоголь ингибирует синтез тестостерона яичками и гонадотропинов гипофизом, а также усиливает метаболизм тестостерона в печени.

• Заболевания щитовидной железы

‰ При гипертиреозе увеличивается превращение андрогенов в эстрогены в тканях и возрастает содержание циркулирующего глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к преобладанию эстрогенов над андрогенами.

‰ При первичном гипотиреозе вследствие значительного увеличения концентрации ТТГ возможно содружественное увеличение секреции пролактина.

• Опухоли, секретирующие эстрогены, гонадотропин и пролактин

‰ Опухоли надпочечников и яичек вызывают гинекомастию за счёт секреции эстрогенов.

‰ Тестикулярные хориокарциномы секретируют гонадотропин, стимулирующий образование эстрогенов в яичках.

‰ Другие злокачественные опухоли, способные секретировать гонадотропины.

• ХПН часто сочетается с гинекомастией, особенно при гемодиализе. Причинами считают фенЏмен возобновления кормления и увеличение доли эстрогенов по сравнению с андрогенами.

• Приём ЛС

‰ Препараты, содержащие эстрогены, непосредственно стимулируют молочную железу.

‰ Спиронолактон, циметидин и препараты наперстянки предположительно ингибируют действие андрогенов.

‰ К другими ЛС, вызывающим гинекомастию, относят производные фенотиазина, ТАД, метилдофа, резерпин, изониазид, антибластомные препараты.

• Марихуана связывается с эстрогеновыми рецепторами и может вызвать гинекомастию.

• В некоторых случаях причину выяснить не удаётся (в таких случаях речь идёт о идиопатической гинекомастии).

Клиническая картина

• Пубертатная гинекомастия появляется в возрасте 12–15 лет. Обычно имеет вид маленького плотного субареолярного узелка, исчезающего в течение 1–2 лет. Возможны болезненность и выделение секрета из протоков.

• Гинекомастия, обусловленная гипогонадизмом — выявляют симптомы основного заболевания (например, проявления синдромов КляйнфЌлтера, Шерешевского–Тёрнера).

• Возможно упоминание в анамнезе о предшествующем периоде голодания. В этом случае гинекомастия бывает преходящей, длится до нескольких месяцев.

• Признаки поражения печени (чаще алкогольного цирроза).

• Симптомы заболевания щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз).

• Проявления злокачественной опухоли, секретирующей гормоны (симптомы зависят от вида опухоли).

• Поражение почек, требующее гемодиализа.

• При сборе анамнеза необходимо спросить о принимаемых ЛС и исключить употребление марихуаны.

• У новорождённых часто отмечают транзиторную гинекомастию.

Лабораторные исследования

• Определение ХГТ, тестостерона, ЛГ, эстрадиола, пролактина

• Функциональные пробы печени

• Другие исследования — по показаниям (исследование функции щитовидной железы, хромосомный анализ, КТ, УЗИ, рентгенография и т.д.)

• Заболевания, влияющие на результаты: цирроз печени, тиреотоксикоз, почечная недостаточность.

Лечение

Тактика ведения зависит от причины гинекомастии

• Если состояние физиологическое, применяют выжидательную тактику.

• Лечение основного заболевания.

• Отмена ЛС, вызвавшего гинекомастию.

• Если гинекомастия возникла вследствие ожирения, показана диета, способствующая нормализации массы тела.

• При пубертатной гинекомастии осмотр через 3–6 мес.

• В других случаях — наблюдение до выздоровления или улучшения состояния (в зависимости от причин).

Хирургическое лечение. Биопсия при подозрении на онкологическое поражение. В тяжёлых случаях при неэффективности ЛС и сильном психологическом стрессе показана редукционная маммопластика.

Лекарственная терапия. При пубертатной гинекомастии иногда применяют даназол (для подавления секреции гонадотропинов) или тамоксифен (для уменьшения содержания эстрогенов). В других случаях выбор препаратов зависит от этиологии заболевания.

Течение и прогноз

• Физиологическая гинекомастия проходит без лечения.

• Отмена препаратов, вызвавших гинекомастию, приводит к уменьшению размеров молочных желёз.

• В других случаях прогноз и исход зависят от этиологии.

Рак молочной железы

Рак молочной железы (см. также раздел «Опухоли, чувствительные к гормональной терапии» в главе 20) возникает у одной из девяти женщин.

Классификация

Рак молочной железы классифицируют по наличию или отсутствию эстрогеновых рецепторов (состояние ЭРц может целиком изменить течение болезни).

• ЭРц-позитивные опухоли чаще отмечают в постменопаузе. Около 60–70% первичных раков молочной железы характеризует наличие Эрц.

• ЭРц-негативные опухоли чаще наблюдают у больных в пременопаузе. У одной трети больных с ЭРц-негативными первичными раками молочной железы в последующем регистрируют развитие рецидивных ЭРц-позитивных опухолей.

Факторы риска

• Позднее наступление менопаузы

• Бесплодие

• Заместительная терапия эстрогенами у женщин с доброкачественным заболеванием молочной железы.

• Рак молочной железы в семейном анамнезе у женщины с бесплодием или хроническим кистозным маститом.

• Отсутствие прогестина в схеме заместительной терапии, приводящее к несбалансированному повышению содержания эстрогенов.

Генетические аспекты

• Выявлены семьи, имеющие гены предрасположенности к развитию рака молочной железы — BRCA1 и BRCA2. В этих семьях отмечают многочисленные случаи заболевания раком молочной железы у родственников 1-й и 2-й степени родства и раком яичников. Примерно у 1 из 400 женщин в США имеется мутация гена BRCA1. При наличии гена BRCA1 рак молочной железы развивается в 85% случаев. Мужчины — носители мутантного гена BRCA2 — подвержены высокому риску развития рака молочной железы.

• Рак молочной железы (а также яичника и эндометрия) также развивается при мутациях гена Е-кадгерина, белка межклеточных взаимодействий.

Мужская половая система

Мужскую половую систему формируют яички, комплекс половых протоков, добавочные железы и половой член (рис. 18–14). Сперматогенез обеспечивает образование сперматозоидов, эндокринная функция гонад — синтез мужских половых гормонов (андрогены).

Рис. 18–14ИЗ:ГистологияРис. 15-9. Мужская половая система. Мужская половая система состоит из половых желёз (яички), комплекса половых протоков (проток придатка, семявыносящий проток, семявыбрасывающий проток), добавочных желёз (семенные пузырьки, предстательная железа, бульбоуретральные железы) и полового члена [из Junqueira LC, Carneiro J, 1991]

Общие представления

Генеративная функция (сперматогенез) осуществляется в извитых семенных канальцах, а эндокринная — в клетках ЛЌйдига.

Андрогены

Андрогены — мужские половые гормоны, синтезируемые в клетках ЛЌйдига. Существует несколько стероидов с андрогенной активностью.

Рис. 18–15. Синтез тестостерона. Слева — дегидроэпиандростероновый (или „⁵) путь, справа — прогестероновый (или „⁴) путь [Из: Марри Р и др., Биохимия человека, М.: Мир, 1993, т.2, с. 229]

Тестостерон

Тестостерон (рис. 18–15) — (17†)-17-гидроксиандрост-4-ен-3-он, C₁₉H₂₈O₂, M_r288,43 Д — основной циркулирующий андроген, суточная секреция — 5 мг.

Синтез и метаболизм. Ключевые ферменты синтеза — 3†-дегидрогеназа, „^5,4-изомераза, 17Ѓ-гидроксилаза, С_17-20-лиаза (17,20-десмолаза) — локализованы в гладкой эндоплазматической сети. Стимулятор синтеза — ЛГ. До наступления половой зрелости содержание тестостерона в крови низко. Ароматизация тестостерона (при участии фермента ароматазы) ведёт к образованию эстрадиола (см. выше раздел «Женские половые гормоны»). 5Ѓ-Редуктаза в разных органах (например, простата, семенные пузырьки) катализирует превращение тестостерона в ДГТ.

Транспортные белки

• Транспортные белки (†-глобулин и альбумин) связывают в крови до 99% тестостерона.

• Андрогенсвязывающий белок отвечает за поддержание высокого уровня тестостерона в сперматогенном эпителии путём накопления тестостерона в просвете семенных канальцев.

Функции. Тестостерон, как и остальные андрогены, существенно необходим для половой дифференцировки, полового созревания, поддержания сперматогенеза.

Дигидротестостерон

Дигидротестостерон (ДГТ) — (5Ѓ,17†)-17-дидроксиандростан-3-он — образуется как в клетках ЛЌйдига (около 100 мкг/сут), так и в ряде других органов (до 300 мкг/сут). ДГТ необходим для дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член). Этот анаболический стероид запрещён законодательством ряда стран к применению (кроме диагностических целей).

Другие андрогены

Дегидроэпиандростерон, андростендион и ряд других стероидов обладают слабой андрогенной активностью.

Гормональная регуляция сперматогенеза

Гормональная регуляция сперматогенеза многообразна. Гипоталамо-гипофизарная система при помощи гонадолиберина активирует синтез и секрецию гонадотропных гормонов гипофиза, влияющих на активность клеток ЛЌйдига и СертЏли. В свою очередь вырабатываемые в яичке гормоны корректируют эндокринную деятельность гипоталамо-гипофизарной системы.

Гонадолиберин поступает в кровь из аксонов нейросекреторных клеток в пульсирующем режиме с пЋковыми интервалами около двух часов.

Гонадотропные гормоны, как и гонадолиберин, высвобождаются в кровь также в пульсирующем режиме, что особенно характерно для лютропина, эпизоды подъёма концентрации которого в крови мужчин происходят с интервалами 90–120 мин.

• Секреция гонадотропных гормонов контролируется как гонадолиберином, так и ингибирующим эффектом тестикулярных гормонов. Супрессорный эффект тестостерона на секрецию лютропина в основном проявляется на уровне гипоталамуса (через синтез гонадолиберина), тогда как эстрогены снижают чувствительность гонадотропных клеток к гонадолиберину. В то же время половые стероиды слабо влияют на секрецию фоллитропина, в то время как пептидный гормон ингибин оказывает выраженное подавляющее действие на гонадотропные клетки, синтезирующие фоллитропин.

• Мишени гонадотропных гормонов — яички. Клетки СертЏли имеют рецепторы фоллитропина, а клетки ЛЌйдига — лютропина.

‰ Фоллитропин активирует в клетках СертЏли синтез и секрецию андрогенсвязывающего белка, ингибина, эстрогенов, трансферрина, активаторов плазминогена (рис. 18–16).

‰ Лютропин. Клетки ЛЌйдига имеют рецепторы лютропина. Лютропин стимулирует в клетках ЛЌйдига синтез и секрецию тестостерона и эстрогенов. Клетки ЛЌйдига секретируют 80% эстрогенов, вырабатываемых в мужском организме. Остальные 20% синтезируют эндокринные клетки пучковой и сетчатой зон коры надпочечников и клетки СертЏли.

Рис. 18–16ИЗ:ГИСТОЛОГИЯ 15-15. Гормональная регуляция секреторной функции клеток Сертоли. Фоллитропин стимулирует секрецию андрогенсвязывающего белка, поддерживающего высокий уровень тестостерона в адлюминальном пространстве сперматогенного эпителия, а также ингибина. Часть тестостерона в клетках Сертоли путём ароматизации превращается в эстрогены [из West JB, 1990]

Пролактин. Механизмы участия пролактина в регуляции функций яичка не очень ясны, хотя секреция адекватного количества пролактина кажется необходимой для синтеза тестостерона. Увеличение уровня пролактина в крови ведёт к подавлению синтеза тестостерона. Так, у больных с выраженной гиперпролактинемией в результате снижения секреции тестостерона развивается импотенция.

Дополнительные факторы

• Андрогенсвязывающий белок клеток СертЏли отвечает за поддержание высокого уровня тестостерона в сперматогенном эпителии путём накопления тестостерона в просвете семенных канальцев.

• Трансферрин, кроме транспорта железа в сперматогенный эпителий, — мощный митогенный фактор.

• Активаторы плазминогена влияют на протеолитические реакции, что важно для миграции созревающих половых клеток.

• Эстрогены. В гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток СертЏли путём ароматизации происходит превращение тестостерона, синтезированного в клетках ЛЌйдига, в эстрогены. Хотя этот вклад в уровень эстрогенов крови невелик, клетки СертЏли оказывают значительное влияние на синтез тестостерона. Эстрогены связываются с рецепторами в клетках ЛЌйдига и подавляют синтез тестостерона.

• Ингибин. В ответ на стимуляцию фоллитропином клетки СертЏли выделяют ингибин, блокирующий синтез фоллитропина. Структура ингибина гомологична МИФ, секретируемому фетальными клетками СертЏли.

Заболевания мужских половых желёз

Гипогонадизм (тестикулярная недостаточность)

Гипогонадизм (тестикулярная недостаточность) поражает две функции — сперматогенез в извитых семенных канальцах и синтез тестостерона в клетках ЛЌйдига. Дефекты сперматогенеза вызывают стерильность; дефицит тестостерона приводит к неадекватному развитию и поддержанию вторичных половых признаков.

Причины

• Первичные нарушения яичек с неизбежной стимуляцией секреции ЛГ и ФСГ (гипергонадотропный, или первичный гипогонадизм). Может быть врождённым или приобретённым.

‰ Врождённый гипергонадотропный гипогонадизм. Термин применяют только при наличии в кариотипе хр. Y. Известно несколько типов (-наследование), основные из них — синдром тестикулярной феминизации и синдром Кляйнфелтера.

‰ Приобретённый гипергонадотропный гипогонадизм возникает в результате инфекционно-воспалительных (в т.ч. аутоиммунных), опухолевых, травматических или лучевых поражений яичек.

• Нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе (гипогонадотропный, или вторичный гипогонадизм, см. также раздел «Изолированная недостаточность гонадотропинов» в главе 11). Гипогонадотропный гипогонадизм может быть врождённым или приобретённым.

‰ Врождённый гипогонадотропный гипогонадизм (синдром КЊльманна, изолированный дефицит ЛГ или ФСГ, гипофизарная карликовость, краниофарингиома).

‰ Приобретённый гипогонадотропный гипогонадизм (инфекционно-воспалительные поражения гипоталамо-гипофизарной области, опухоли гипоталамо-гипофизарной области, травматическое поражение гипоталамо-гипофизарной области, ХПН, хронические системные заболевания).

Клиническая картина

• Тестикулярная недостаточность, развившаяся в эмбриональном периоде, проявляется анорхизмом и гермафродитизмом.

• Тестикулярная недостаточность, развившаяся после рождения, но до полового созревания, препятствует нормальному половому развитию.

‰ Пенис и яички остаются маленькими, сперматозоиды отсутствуют.

‰ Голос сохраняется высоким; мышечная масса и сила снижены.

Љ Увеличение роста длинных костей (из-за замедленного закрытия эпифизарных хрящей) вызывает евнухоидный вид, при котором размах рук на 6 см и более превышает рост, а расстояние от пола до лонного сращения на 5–7 см больше расстояния от симфиза до макушки.

Љ Скелетная мускулатура развита слабо, часто наблюдают отложение жировой клетчатки по женскому типу и гинекомастию.

• Тестикулярная недостаточность, развившаяся после полового созревания, проявляется потерей лЋбидо и потенции. Постепенно наступает частичная регрессия вторичных половых признаков, замедляется рост волос на лице и теле, снижается мышечная масса.

Диагностика

Определение уровня гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), тестостерона и пролактина (менее информативно определение экскреции 17-КС с мочой) позволяет установить тип гипогонадизма (гипергонадотропный или гипогонадотропный), что важно для назначения адекватного лечения.

Определение костного возраста с помощью рентгенологического метода. Почти у всех больных с гипогонадизмом отмечают задержку окостенения хряща и остеопороз. Наиболее ярко это проявляется в суставах кисти и лучезапястных суставах (табл. 18–5).

• Костный возраст определяют путём сопоставления результатов изучения рентгенограмм суставов кистей с представленными в таблице нормативами.

• При определении костного возраста следует также учитывать и другие признаки нарушения остеогенеза (например, асимметрию окостенения).

• У жителей южных широт окостенение происходит раньше, чем у жителей северных широт, поэтому при исследовании больных из первой группы рекомендовано ориентироваться на наиболее ранние сроки, а для жителей северных районов — наиболее поздние сроки окостенения.

Таблица 18–5. Сроки окостенения дистального отдела предплечья и кисти у лиц мужского пола.

Исследование эякулята позволяет оценить репродуктивную функцию яичек и (косвенно) гормональный статус мужской половой системы.

Биопсия яичек позволяет оценить состояние сперматогенеза.

Лечение

Гипогонадотропный гипогонадизм — показание для назначения андрогенов и гонадотропных гормонов в случае гипогонадотропного гипогонадизма. Препараты выбора для гормональной заместительной терапии — депо-препараты эфиров тестостерона для внутримышечного введения (например, сустанон-250 по 1 мл 1 р/мес или 10% р-р тестената по 1 мл через каждые 10 дней). Из препаратов для перорального приёма доступен местеролон (провирон). Возможно использование тестостерона в пластырях. Следует помнить, что андрогены приводят к преждевременному закрытию зон роста, что может сопровождаться низкорослостью. Хорионический гонадотропин обычно назначают по 1500–2000 ЕД 2 р/нед курсами по месяцу с месячными перерывами в течение всего репродуктивного периода жизни.

Гипергонадотропный гипогонадизм — назначение гонадотропных гормонов не имеет смысла (назначают только препараты андрогенов). В некоторых случаях приобретённого гипергонадотропного гипогонадизма показана трансплантация яичка.

Крипторхизм (крипторхидизм, крипторхидия)

Крипторхизм (крипторхидизм, крипторхидия) — отсутствие одного или обоих яичек в мошонке. В норме яичко опускается в мошонку на 9 мес внутриутробного развития. Незавершённое опущение яичка у новорождённых в большинстве случаев ликвидируется в первые недели внеутробного развития. До 1 года самостоятельное опущение яичка отмечается ещё у 70% детей с крипторхизмом. В дальнейшем возможность самостоятельного перемещения яичек в мошонку существует до периода половой зрелости.

Морфологические изменения заметны с двухлетнего возраста, к 10-летнему возрасту они становятся необратимыми. Происходят нарушение сперматогенеза и выработки андрогенов, поэтому при несвоевременном лечении в 70% случаев отмечают мужское бесплодие.

У многих больных наблюдают сочетание крипторхизма с паховой грыжей. Известно по меньшей мере 36 синдромов и заболеваний, сопровождающихся крипторхизмом.

Частота

Крипторхизм отмечают у 10–20% новорождённых, 2–3% в возрасте 1 года, 1% в пубертатном периоде, а также 0,2–0,3% взрослых мужчин. Это самая частая форма нарушения полового развития.

Крипторхизм — наиболее частая форма нарушения полового развития!

Класификация

Общепринятой классификации крипторхизма нет. С.Л. Горелик и Ю.Д. Мирлес разделяют больных с крипторхизмом на 2 группы:

• Больные с ретенцией (задержкой) яичек, т.е. неполной миграцией яичек по естественному пути их опускания. Различают паховую и брюшную ретенцию (в зависимости от локализации), а также псевдоретенцию (ложный крипторхизм) при подвижном яичке, расположенном в паховой области и легко смещаемом рукой в мошонку. Дифференциально-диагностические критерии истинного и ложного крипторхизма приведены в разделе «Дифференциальный диагноз».

• Больные с эктопией яичек, т.е. с неправильным опусканием яичка, когда оно уходит от своего обычного пути. В зависимости от локализации выделяют паховую, тазовую, промежностную, лобковую и пенильную эктопии.

Этиология и патогенез

• Эндокринный фактор. Гормональный дисбаланс у беременных женщин, нарушение инкреторной функции яичек, щитовидной железы, гипофиза эмбриона способны вызвать задержку опущения яичек в мошонку (чаще при двустороннем крипторхизме).

• Механические факторы. К задержке опущения яичек в мошонку приводят узость пахового канала, отсутствие туннеля в мошонку, укорочение семенного канатика, влагалищного отростка брюшины, сосудов, питающих яичко, недоразвитие направляющей связки, перитонеальные сращения в области внутреннего отверстия пахового канала.

• Наследственная предрасположенность

Клиническая картина

• Жалобы на ноющие боли в паховой области или животе. При брюшной ретенции яичка боль, как правило, присоединяется лишь в периоде полового созревания. Она может усиливаться при физической нагрузке, задержке стула, половом возбуждении.

• У 80% больных отмечают отклонения от нормального развития ЦНС (признаки очаговой неврологической симптоматики).

• Достоверно более часто, чем в общей популяции, у больных с крипторхизмом отмечают тучность.

• Физикальное обследование. Пациентов нужно осматривать лёжа, стоя, в расслабленном состоянии и при напряжении брюшного пресса. В расслабленном состоянии отмечают недоразвитие, асимметрию мошонки, отсутствие одного или обоих яичек в мошонке. Определяют положительный симптом Томашевского (шов мошонки смещён в сторону задержанного яичка). При натуживании в паховый канал может опускаться грыжевой мешок вместе с яичком. Если в паховом канале прощупать яичко не удаётся, то следует тщательно осмотреть и пропальпировать места возможной эктопии. Только при исключении необычной локализации яичка можно заподозрить наличие брюшной ретенции.

Диагностика

• МРТ и УЗИ позволяют определить локализацию и размеры яичка.

• Сцинтиграфия яичек — удаётся определить не только локализацию и размеры яичка, но и его функциональное состояние.

• Ангиография: исследование брюшной аорты для обнаружения яичковой артерии, а также суперселективное зондирование внутренней яичковой вены с выполнением венографии неопустившегося яичка.

• В сомнительных случаях показана оперативная ревизия паховой области и забрюшинного пространства.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз необходимо проводить между истинным и ложным крипторхизмом, паховой эктопией и паховой ретенцией, а также между двусторонним крипторхизмом в форме брюшной ретенции с адреногенитальным синдромом и анорхизмом (отсутствием яичек).

• При ложном крипторхизме (в отличие от истинного) в первые месяцы и годы жизни яички находились в мошонке, впоследствии они периодически опускаются в мошонку и могут смещаться туда рукой исследующего. Симптом Томашевского отрицательный, лечению такие больные не подлежат.

• При паховой эктопии яичка (в отличие от паховой ретенции) яичко лежит более поверхностно, видно на глаз, более чётко определяется на апоневрозе и легко смещается по направлению к бедру.

• При двустороннем крипторхизме в форме брюшной ретенции (в отличие от адреногенитального синдрома) экскреция 17-КС с мочой в пределах нормы, а половой хроматин всегда отрицательный.

• Для проведения дифференциальной диагностики двустороннего крипторхизма в форме брюшной ретенции и анорхизма проводят пробу с хорионическим гонадотропином (ХГ) по одному из нижеследующих вариантов:

‰ Определяют базальный уровень тестостерона в сыворотке крови и/или суточную экскрецию 17-КС с мочой. После 3 дней введения ХГ в дозе 1600 ЕД/м²/сут повторно определяют сывороточный уровень тестостерона и/или суточную экскрецию 17-КС с мочой. При крипторхизме оба показателя повышаются, при анорхизме оба показателя снижаются (более редко не меняются).

‰ Учитывая компенсаторную реакцию коры надпочечников у больных анорхизмом, иногда рекомендуют проводить пробу на фоне подавления коры надпочечников глюкокортикоидами. Накануне пробы исследуют уровни 17-КС и/или тестостерона в крови. В течение 8 дней больному назначают дексаметазон (1,5 мг/сут до 7 лет, 2 мг/сут от 8 до 14 лет и 3 мг/сут после 15 лет). На шестые, седьмые и восьмые сутки внутримышечно вводят ХГ в дозе 1000–1500 МЕ/сут. Содержание тестостерона и/или 17-КС исследуют на шестой и девятый день.

Љ Снижение 17-КС и/или тестостерона на девятый день по сравнению с исходным и шестым днями свидетельствует об анорхизме.

Љ Повышение 17-КС и/или тестостерона на девятый день по сравнению с шестым менее, чем в 1,5 раза или отсутствие изменения их уровней требуют проведения диагностической лапаротомии в связи с подозрением на наличие гипоплазированных яичек.

Љ Повышение 17-КС и/или тестостерона на девятый день в 1,5–2 раза и больше свидетельствует о крипторхизме.

Лечение

Метод лечения крипторхизма зависит от характера дистопии яичек (ретенция, эктопия или ложный) и уровня ЛГ. Дети с ложным крипторхизмом без гипогонадизма в лечении не нуждаются.

Оперативное лечение — лечение выбора (орхипексия). Целесообразно проводить в возрасте 5–6 лет. Операция заключается в низведении яичка и фиксации его к мошонке. У взрослых в обязательном порядке выполняют пластику пахового канала. Абсолютные показания для оперативного лечения:

• Крипторхизм, осложнённый ущемлённой грыжей или перекрутом семенного канатика.

• Сочетание крипторхизма с грыжей.

• Эктопия яичка.

• Наличие болей в паху на стороне неопущенного яичка.

• Отсутствие эффекта от лечения ХГ (см. ниже) или появление вышеуказанных состояний на фоне лечения.

Консервативное лечение направлено на улучшение функционального состояния яичка и коррекцию эндокринных нарушений.

• Хорионический гонадотропин (стимуляция функций интерстициальных клеток яичка) — по 250, 500 или 1000 ЕД (до 2 лет, от 3 до 5 лет, от 6 лет и старше, соответственно) 1–3 р/нед, на курс лечения — 16–18 инъекций. Не применяют при клинически доказанной паховой грыже, после оперативного вмешательства на той же стороне паховой области, а также при эктопическом расположении яичек и повышенном уровне ХГ. При появлении первых признаков преждевременного полового созревания следует прекратить приём препарата; в этом случае симптомы обычно исчезают в течение 4 нед. Результат лечения считают положительным, если яичко опускается в мошонку или когда расположенное в брюшной области яичко опускается до уровня пахового канала и становится отчётливо пальпируемым.

• Тестостерон по 10 мг через день внутримышечно (на курс — 15–20 инъекций) в период полового созревания при явных признаках гипогонадизма.

• Метандростенолон — при пониженном питании (от 3 мг 1 р/сут в возрасте 5 лет, до 5 мг 1–2 р/сут в возрасте 15 лет в течение 20–30 дней).

• Токоферола ацетат регулирует гистобиохимические процессы в клетках ткани яичка. Кормящей матери назначают 200–300 мг/сут, ребёнку в возрасте старше 1 мес — 5–10 мг/сут в течение 1,5–2 мес.

• Тиреоидин — при избыточном питании, ожирении (по 0,005 г в возрасте 5 лет, 0,05 г — в возрасте 15 лет 1–2 р/сут в течение 15–25 дней).

• Витамины группы А, В, С и Р.

Осложнения и прогноз

Ущемление яичка и перекрут яичка. Признаками этих осложнений служат внезапное появление болей в эктопированном яичке, припухлость, в редких случаях — повышение температуры тела. Для предупреждения некротических изменений в яичке необходимо срочное оперативное вмешательство. Возможно развитие бесплодия, особенно при двустороннем крипторхизме (для сперматогенеза необходима более низкая температура, чем температура тела).

Прогноз при крипторхизме, обусловленном ретенцией яичек, улучшается после оперативного лечения. Бесплодие излечивают у 80% оперированных больных при одностороннем и у 30% при двустороннем крипторхизме.

Опухоли яичка

Опухоли яичка составляют 2% всех злокачественных новообразований у мужчин, возникают в любом возрасте, но чаще между 15 и 35 годами.

Предрасполагающие факторы: крипторхизм (сочетание опухоли и крипторхизма отмечают в 16% наблюдений, неопустившиеся яички поражаются опухолью в 60 раз чаще, чем расположенные в мошонке), нарушения синтеза гонадотропных гормонов, травма яичка.

Генетические аспекты. Семинома и тестикулярная тератома — основные причины смерти у мужчин 20–40 лет от злокачественных новообразований.

Патологическая анатомия

• Герминогенные опухоли (95% всех опухолей яичка) развиваются из семенного эпителия

• Негерминогенные опухоли яичка (4%) исходят из стромы яичка

Љ Сертолиома. Состоящие из клеток СертЏли опухоли составляют 2–3% всех тестикулярных новообразований. Большинство этих опухолей доброкачественны. Клетки в хорошо дифференцированных опухолях формируют трубочки, в менее дифференцированных образуют гнёздные скопления и тяжи.

Љ Лейдигома (интерстициальноклеточная опухоль) составляет около 2% от всех опухолей яичка. Примерно 70% опухолей оценивают как доброкачественные. Опухоль состоит из клеток, похожих на нормальные клетки Лейдига. В хорошо дифференцированных опухолевых клетках, как и в нормальных клетках Лейдига могут содержаться кристаллы Рёйнке. Как злокачественные, так и доброкачественные опухоли гормонально активны и синтезируют андрогены (иногда и эстрогены).

Љ Тератомы состоят из разнородных и хорошо дифференцированных структур (например, эпидермис, нервные элементы, хрящ), они (в отличие от яичников) редко образуются в яичках. Тератомы не содержат трансформированных клеток любого типа.

Љ Опухоли придатка яичка редки. Аденоматоидная опухоль (доброкачественная мезотелиома мошонки) происходит из мезотелия и состоит из пластов плоских клеток, окаймляющих щелевидные полости, находящиеся среди хорошо развитой соединительнотканной стромы.

• Лимфома (1%)

Клиническая картина. Часто течение опухоли бессимптомно.

• Более чем у 90% больных определяют безболезненное, плотное, отёчное яичко. У 10% больных отмечают боли тянущего характера.

• Водянка оболочек яичка (2–8%).

• В некоторых случаях развивается гинекомастия.

• Продуцирующая андрогены лейдигома имеет характерную симптоматику (например, раннее половое созревание мальчиков).

• Возможна обструкция мочеточников (проявление поражений парааортальных лимфатических узлов).

• Боли в животе или лёгочная симптоматика обусловлены метастатическим поражением.

Диагностика. При объективном осмотре обнаруживают опухоль в мошонке. Подтверждают наличие опухоли УЗИ и хирургическая ревизия органов мошонки через паховый доступ. В число диагностических процедур входят КТ органов грудной клетки, рентгеноконтрастное исследование нижней полой вены, лимфоангиография, КТ живота. Исследование опухолевых маркёров повысило точность оценки стадии тестикулярных новообразований (определяют содержание ХГТ и АФП в сыворотке крови).

Лечение тестикулярных опухолей варьирует в зависимости от клеточного типа и стадии поражения. Например, семинома чувствительна к облучению. При других опухолях яичка показаны орхиэктомия и лимфаденэктомия (иссечение забрюшинных лимфатических узлов), в неоперабельных случаях — цисплатин и схемы комбинированной химиотерапии.

Мужское бесплодие

Мужское бесплодие — неспособность мужчины к оплодотворению вследствие расстройств сперматогенеза, эрекции или эякуляции. В 1 мл эякулята в норме содержится около 60 млн сперматозоидов. В женских половых путях они сохраняют способность к оплодотворению в течение до 6 сут. Примерно 200 из них достигают воронки маточной трубы, где происходит встреча сперматозоида с яйцеклеткой. Сперматозоиды, не участвующие в оплодотворении, удаляются из женских половых путей или перевариваются фагоцитами. При рассмотрении проблемы бесплодия в целом различные расстройства у мужчин классифицируют как относящиеся к мужскому и коитальному факторам.

Терминология

Олигоспермия — число сперматозоидов в 1 мл эякулята 20 млн и менее.

Азооспермия подразумевает полное отсутствие сперматозоидов в семенной жидкости.

Первичная тестикулярная инфертильность характеризуется недостаточным сперматогенезом (гипосперматогенез), его отсутствием (асперматогенез) или дефектами сперматогенеза (например, блокадой на разных этапах).

Вторичное мужское бесплодие развивается в различных ситуациях (например, обструкция семявыносящих путей, недостаточность гипоталамических и/или гипофизарных гормонов).

Этиология

• Неподвижные сперматозоиды:

‰ При синдромах КЊртагенера и «неподвижных ресничек» сперматозоиды не передвигаются, хотя такие мужчины потенциально фертильны. В этих случаях проводят оплодотворение in vitro с последующим введением концептуса в матку.

Љ Синдром КЊртагенера — транспозиция внутренних органов в сочетании с бронхоэктазами и хроническим синуситом.

Љ Синдром «неподвижных ресничек» — дефекты белков, входящих в состав мерцательных ресничек и их аналогов (например, эпителий дыхательных путей, сперматозоиды), приводят к невозможности функционирования тубулин-динеинового хемомеханического преобразователя и неподвижности ресничек. Клинически проявляется хронической патологией воздухоносных путей и лёгких (риниты, синуситы, носовые полипы, трахеобронхиты, бронхоэктазии, пневмонии), а также неподвижностью сперматозоидов.

‰ Дефектная акросома — отсутствие способности к оплодотворению вследствие нарушенного формирования акросом сперматид и сперматозоидов. По разным оценкам эта патология обусловливает до 15% мужского бесплодия. Сперматозоиды имеют головку округлой формы, они подвижны, но невозможна акросомная реакция.

‰ Азооспермия развивается вследствие дефектов сперматогенеза при мутациях гена одного из факторов азооспермии, лучевого поражения или непроходимости выводящих путей мужской половой системы.

‰ Олигоспермия. Уменьшенный объём эякулята (<1 мл) вследствие патологии яичек и придатков, семенных пузырьков, желёз (предстательной, Кђпффера, ЛиттрЌ).

• Обратимое мужское бесплодие при длительном приёме ряда ЛС и воздействии нелекарственных химических веществ (циметидин, спиронолактон, сульфасалазин, антибластомные средства, кокаин, марихуана, химические вещества, применяемые в производстве и в быту).

• Синдром КляйнфЌлтера среди мужчин, страдающих бесплодием, наблюдают с частотой 1:9.

Диагностика

• Мужской фактор. Сперматозоиды могут быть исследованы как в собственной среде (семенная жидкость), так и в слизи шейки матки. Для оценки мужского фактора используют следующие пробы:

Љ Нормальные показатели: объём — 2,5–6,0 мл; количество сперматозоидов — более 20 млн в 1 мл; более 75% сперматозоидов должно быть подвижно; качество движения — степень подвижности от слабой (1 ст.) до высокой (4 ст.); морфология — более 70% сперматозоидов нормальной формы.

Љ Нормативы фертильной спермы (по ВОЗ): количество сперматозоидов — 20ѓ10⁶/мл; подвижность — более 25% подвижных сперматозоидов через 60 мин после эякуляции; морфология — более 50% нормальной формы; агглютинации нет; объём эякулята — более 2 мл; вязкость спермы нормальная; рН 7,2–7,8; лейкоциты — менее 1,0ѓ10⁶/мл.

‰ Посткоитальная проба. В середине менструального цикла шеечную слизь, полученную через 2–12 ч после полового акта, исследуют под микроскопом для определения общего количества сперматозоидов, а также степени их подвижности. Пробу считают удовлетворительной, если в каждом поле зрения при большом увеличении видно более 10 подвижных сперматозоидов. Критерии неудовлетворительного результата пробы: сперматозоидов очень мало или совсем нет (азооспермия); большинство сперматозоидов неподвижно; подвижность сперматозоидов характеризуется в бЏльшей степени колебательными, а не поступательными движениями.

‰ АТ против сперматозоидов могут быть обнаружены как у мужчин (в семенной жидкости или сыворотке крови), так и у женщин (в выделениях из половых путей или сыворотке крови).

‰ Тест способности сперматозоидов к оплодотворению яйцеклетки.

Љ Определение акрозина сперматозоидов. Акрозин — фермент, содержащийся в головке сперматозоида, вызывающий растворение zona pellucida и способствующий проникновению сперматозоида сквозь гликопротеиновую оболочку яйцеклетки.

Љ Тест на оплодотворение яйцеклетки применяют редко, за исключением случаев оплодотворения in vitro. Эта методика позволяет оценить способность сперматозоидов не только проникать в цитоплазму яйцеклетки, но и инициировать её дробление.

• Коитальный фактор (см. выше раздел «Женское бесплодие»).

Коррекция мужского фактора бесплодия

• Медикаментозная: коррекция факторов, лежащих в основе нарушений (например, заболеваний щитовидной железы, избытка пролактина, нарушений питания и др.).

• Искусственное осеменение спермой донора.

• Хирургическая коррекция: восстановительная операция после стерилизации.

• Хирургическое лечение варикоцеле.

Вопросы к главе 18

Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее соответствующие каждому случаю.

1. У 23-летнего мужчины с гинекомастией обнаружен кариотип 47,ХХY. Что из нижеследующего можно найти у больного?

1. Правильный ответ — Г. Кариотип 47,ХХY указывает на синдром КляйнфЌлтера. Этот синдром характеризуется гиалинизацией семенных канальцев и отсутствием сперматогенеза. Повышение уровня гонадотропина, маленькие яички и гинекомастия также бывают частыми находками при синдроме КляйнфЌлтера.

2. 18-летняя женщина обследуется в связи с тем, что у неё никогда не было менструаций. При обследовании обнаружено, что влагалище заканчивается слепо. Обнаружен кариотип 46,ХY. Какой из диагнозов наиболее вероятен?

2. Правильный ответ — Г. У больных с синдромом тестикулярной феминизации имеется нормальный мужской кариотип и яички (в полости живота или паху), вырабатывающие тестостерон. Но из-за резистентности мишеней к тестостерону во внутриутробном периоде наружные гениталии развиваются по женскому типу. Синдром Шерешевского–Тёрнера характеризуется кариотипом 45,Х. Синдром Кальманна встречают чаще у мужчин, он сопровождается аносмией и расщеплением нёба. Синдром поликистоза яичников обычно вызывает вторичную, а не первичную аменорею, у больного отсутствуют другие типичные клинические признаки (например, Њкне, ожирение или гирсутизм). Адреногенитальный синдром не сочетается со слепым влагалищным карманом, оба эти признака характерны для тестикулярной феминизации.

3. Какой из следующих признаков наиболее вероятен у больной с синдромом поликистоза яичников?

(А) Понижение тембра голоса, увеличение клитора и высокий уровень тестостерона

(Б) Олигоменорея, ожирение, высокий уровень ЛГ и низкий уровень ФСГ

(Г) Гирсутизм, Њкне и повышение содержания прегнантриола и 17-кетостероидов в моче

(Д) Гирсутизм, нормальные менструации и нормальные уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона

3. Правильный ответ — Б. Синдром поликистоза яичников характеризуется хроническим выпадением овуляций, что сочетается с симптомами избытка андрогенов и часто с ожирением. Выраженная вирилизация и повышенное содержание тестостерона, скорее всего, обусловлены опухолью яичника или гиперплазией тЌка, а не синдромом поликистоза яичников. Низкий уровень ЛГ и повышенная концентрация прегнантриола в моче не характерны для синдрома поликистоза яичников. При гирсутизме без других клинических или лабораторных отклонений обычно ставят диагноз «идиопатический гирсутизм».

4. 23-летний мужчина обследуется по поводу гипогонадизма. Какой из следующих признаков предполагает первичное заболевание яичек, а не патологию гипоталамуса или гипофиза?

(Д) Снижение числа и подвижности сперматозоидов

4. Правильный ответ — Б. Повышенная продукция гонадотропина указывает на первичную тестикулярную недостаточность со стимуляцией гипоталамо-гипофизарной системы по принципу обратной связи. Гипогонадизм, вызванный патологией гипоталамо-гипофизарной системы или яичек, сочетается с потерей лЋбидо, потенции и нарушениями сперматогенеза. Евнухоидное телосложение возникает в результате продолжающегося роста длинных костей, обусловленного задержкой «закрытия» эпифизарных хрящей, вызванной действием тестостерона; поэтому евнухоидный вид может быть результатом первичной тестикулярной недостаточности или заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. Аносмия в некоторых случаях сочетается с недостаточной секрецией гонадолиберина в гипоталамусе (синдром Кальманна).

5. У 26-летней женщины диагностирована гипоталамическая аменорея. Какое инъекционное лечение гонадолиберином предпочтительнее для восстановления нормальной овуляции и менструаций?

(Г) Длительно действующий аналог гонадолиберина каждые 24 ч

(Д) Длительно действующий аналог гонадолиберина каждые 12 ч

5. Правильный ответ — В. Нормальный ритм секреции гипоталамусом гонадолиберина — пульсирующий выброс каждые 90–120 мин. При его введении подобным образом происходит нормальная секреция ЛГ и ФСГ, что может восстановить цикличную овариальную функцию. Постоянно повышенный, а не прерывистый уровень гонадолиберина в крови, достигаемый с помощью введения длительно действующих аналогов, приводит к противоположному эффекту и подавлению синтеза ЛГ и ФСГ.

6. Наиболее вероятная причина истинного преждевременного полового созревания у девочек:

(Б) Эстроген-продуцирующая опухоль яичников

(Г) Раннее наступление конституционального полового созревания

6. Правильный ответ — Г. Раннее наступление конституционального (идиопатического) полового созревания — наиболее частая причина истинного преждевременного полового созревания у девочек (возникает в результате формирования обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-гонады). Опухоли яичников и экзогенные эстрогены не могут вызвать истинного преждевременного полового созревания, поскольку они подавляют секрецию гонадотропинов. Гонадотропин-продуцирующая опухоль может приводит к преждевременному половому созревания, но её отмечают крайне редко. Травма ЦНС также может приводить к этому состоянию, что однако более характерно для мальчиков (в связи с более частым травмированием организма в целом).

7. К вам обратились родители 15-летнего мальчика в связи с его отставанием от сверстников в физическом и половом развитии. При осмотре каких-либо значительных отклонений не выявлено. Оволосение в лобковой и аксиллярной областях выражено слабо, отсутствует пигментация мошонки, размеры яичек и полового члена в пределах нормы. Костный возраст соответствует паспортному. Назовите наиболее вероятный диагноз.

(Д) Конституциональная задержка полового развития

7. Правильный ответ — Д. Наиболее вероятный диагноз — конституциональная задержка полового развития. При синдроме Кляйнфелтера размеры яичек и полового члена меньше нормы, при осмотре характерны евнухоидный вид, расщепление мошонки, непропорционально длинные ноги. Диагноз можно установить при проведении кариотипирования. Гипотиреоз и гипопитуитаризм обычно сочетаются со значительным отставанием в физическом развитии (в частности, с отставанием костного возраста). Синдром Шерешевского–Тёрнера обычно отмечают у девочек, для мальчиков были бы характерны гипоплазия яичек и/или крипторхизм.

8. Все ниже перечисленные состояни могут приводить к развитию истинной патологической аменореи, КРОМЕ:

8. Правильный ответ — А. Заращение девственной плевы приводит к развитию ложной аменореи, а не истинной. Это означает, что месячные отсутствуют на фоне сохранения циклических изменений в организме женщины. Обычно такие женщины жалуются на ежемесячные боли в низу живота, а при объективном обследовании обнаруживают цианотичную плеву с массивным образованием в нижней части живота. Рассечение плевы устраняет жалобы и приводит к быстрому выздоровлению.

9. У новорождённого ребёнка с бисексуальными гениталиями выявлен кариотип 46XX. Возможными причинами могут быть все, кроме:

(Б) Синдром частичной устойчивости к андрогенам

(Д) Употребление андрогенов во время беременности

9. Правильный ответ — Б. У детей с частичной резистентностью к андрогенам могут формироваться бисексуальные гениталии (при кариотипе 46ХУ). Мальчики имеют яички и высокий уровень тестостерона, недостаточно эффективного для вирилизации наружных половых органов по полноценному мужскому типу. Дефект локализован на уровне рецептора к андрогенам. Различная степень маскулинизации наружных половых органов может обнаруживаться у девочек с адреногенитальным синдромом (недостаточность 21-гидроксилазы), что связано с внутриутробным воздействием высоких концентраций андрогенов надпочечника. Большинство детей с истинным гермафродитизмом имеют 46XX кариотип. Однако, ткань половых желёз содержит элементы как яичек, так и яичников. Тестикулярные андрогены приводят к вирилизации наружных половых органов, формируя бисексуальные гениталии. Сходным образом плод женского пола подвергается действию повышенных концентраций андрогенов при вирилизирующей опухоли матери и употреблении андрогенов во время беременности.

10. 14-летняя девушка обратилась к врачу в связи с отсутствием месячных. При объективном обследовании она по показателям роста и веса соответствует группе детей с конституциональной задержкой роста и полового созревания. Грудные железы не развиты. Других анамнестических данных о патологии и отклонений в физическом развитии при объективном обследовании не установлено. Какая из причин не могла привести к вышеуказанному состоянию?

(Г) Конституциональная задержка роста и полового созревания

10. Правильный ответ — Б. Все состояния, указанные в ответах на данный вопрос, за исключением недостаточности 21-гидроксилазы, могут быть причиной малого роста и задержки полового созревания. Недостаточность 21-гидроксилазы может вызвать признаки вирилизма, ускоренного роста в детстве в результате чрезмерной выработки андрогенов надпочечниками. У девочек с синдромом Шерешевского–Тёрнера могут отсутствовать клинически выраженные признаки этого синдрома. Аналогично, объективные данные при приобретённом гипотиреозе также могут быть весьма скудными. Хотя возможность диагноза синдрома Шерешевского–Тёрнера и приобретённого гипотиреоза необходимо учитывать, наиболее вероятна конституциональная задержка роста и развития. Указание на потерю в весе, навязчивое стремление к частым тренировкам в сочетании с необычным отношением к пищевому рациону могут свидетельствовать о нервно-психической анорексии.

11. У внешне здорового низкорослого мальчика 14 лет отсутствуют характерные для данного возраста признаки полового созревания. Какие из перечисленных состояний не могут привести к этой клинической картине?

11. Правильный ответ — Г. Мальчики с синдромом КляйнфЌлтера имеют средний или высокий рост. Половое созревание наступает в обычные сроки, и у детей появляются вторичные половые признаки. Однако, у них часто наблюдается гинекомастия, а их яички имеют небольшие размеры и плотную консистенцию. У юношей, страдающих хроническими заболеваниями (воспалительный процесс в кишечнике, ХПН), может быть и другая симптоматика, помимо замедленного роста и задержки полового созревания. Идиопатическая, конституциональная задержка роста — самая частая причина такой клинической картины. В подобных случаях отставание роста можно установить на основании анамнестических данных у родителей ребёнка или его старших братьев. Может возникнуть затруднение в дифференциальной диагностике конституциональной задержки полового созревания и гипогонадотропного гипогонадизма. В этом случае наличие сопутствующих признаков, таких как аносмия, указывают на развитие синдрома Кальманна. Пролактинома — редкая причина задержки или остановки полового созревания у мужчин. Опухоль крупного размера может вызвать появление зрительной или другой неврологической симптоматики.

12. Что лежит в основе синдрома Рокитанского–Кюстера–Майера?

(Б) Гиперпродукция андрогенов надпочечникового генеза

(В) Резистентность тканевых рецепторов к андрогенам

12. Правильный ответ — Г. Основа синдрома Рокитанского–Кюстера–Майера — инволюция мюллеровых протоков, вероятно, вследствие выделения яичниками МИФ. Наиболее часто синдром диагностируют в пубертатном периоде в связи с аменореей при нормальном развитии вторичных половых признаков.

13. При каком из нижеперечисленных состояний показано удаление гонад?

(А) Классический вариант синдрома Шерешевского–Тёрнера

13. Правильный ответ — Г. Дисгенетические яички и яичнико-семенники должны быть удалены, поскольку высока вероятность их злокачественной трансформации. Нет необходимости удаления гонад у больных ни при синдроме Шерешевского–Тёрнера (кроме случаев с мозаичным вариантом с появлением Y-хромосомы), ни при синдроме КЊльманна, поскольку нет потенциальной возможности малигнизации гонад (при синдроме Шерешевского–Тёрнера хр.Y нет в большинстве случаев, а при синдроме Кальманна хромосомы нормальные). Для синдрома тестикулярной феминизации характерно наличие гонад типа ХY; гонады не надо удалять до завершения полового развития, поскольку риск развития новообразований гонад низок до 20-летнего возраста. Синдром КляйнфЌлтера характеризуется неполной маскулинизацией у лиц с мужским фенотипом (лечение выбора — терапия андрогенами).

14. Родители 8-летнего мальчика обратились к врачу в связи с обнаружением у своего ребёнка лобкового оволосения и огрубения голоса. При гормональном исследовании обнаружены высокие уровни ЛГ, тестостерона и ХГТ на фоне низкого уровня ФСГ. Какое исследование необходимо провести в первую очередь?

14. Правильный ответ — Д. Появление лобкового оволосения и огрубение голоса до 9-летнего возраста свидетельствуют о преждевременном половом созревании у мальчиков. Высокие уровни ХГТ, ЛГ и тестестерона на фоне низких уровней ФСГ у ребёнка с преждевременным половым созреванием наводят на мысль об эктопической продукции ХГТ — одной из наиболее серьёзных причин преждевременного полового созревания. Наиболее частые опухоли, секретирующие ХГТ, — гепатобластома, ретроперитонеальная карцинома и пинеалома. Поэтому прежде всего для исключения ХГТ-продуцирующей опухоли необходимо провести УЗИ органов брюшной полости.

15. Укажите неправильное утверждение, касающееся гормональных эффектов на рост фолликулов.

(А) 17†-эстрадиол стимулирует пролиферацию фолликулярных клеток

(В) Инсулиноподобный фактор роста I стимулирует рост фолликулов

(Г) Тестостерон усиливает пролиферацию фолликулярных клеток.

(Д) Эстрогены усиливают экспрессию новых рецепторов ФСГ и стероидов

15. Правильный ответ — Г. Тестостерон подавляет (а не усиливает) пролиферацию фолликулярных клеток.

16. Какой гормон может служить показателем нормальной жизнедеятельности плода?

16. Правильный ответ — Б. Эстриол — показатель нормальной жизнедеятельности плода. Он составляет 90% всех эстрогенов. К концу беременности содержание эстриола в моче достигает 25–30 мг/сут. БЏльшее количество эстриола синтезируется при многоплодной беременности и в результате Rh-изоиммунизации.

17. Женщина 50 лет с ожирением II степени жалуется на периодические кровянистые выделения из половых путей. При обследовании влагалище хорошо растяжимо, слизистая оболочка обычной влажности, фенЏмен папоротника положительный. Какова наиболее вероятная причина маточного кровотечения?

(Д) Использование пероральных контрацептивов

17. Правильный ответ — А. В возрасте между 40 и 55 годами у некоторых женщин возникает избыток эстрогенов, проявляющийся дисфункциональным маточным кровотечением. Избыток эстрогенов не связан с овуляцией. Одна из наиболее частых причин гиперэстрогенемии у женщин этого возраста — ожирение (при этом усиливается выработка эстрона). В пользу гиперэстрогенемии свидетельствует отсутствие атрофических изменений влагалища и положительный феномен папоротника.

18. Синдром тестикулярной феминизации. Выберите правильное утверждение.

(А) Сыворотка крови женщины содержит столько же тестостерона, сколько сыворотка мужчины, что приводит к гирсутизму.

(Б) Гонады не удаляют до полного окончания полового созревания.

(В) Риск возникновения дисгерминомы или других новообразований в гонадах высок до 20-летнего возраста.

(Г) Половое созревание задерживается из-за отсутствия эндогенных гормонов.

(Д) Ни одно из вышеперечисленных положений не верно.

18. Правильный ответ — Б. В группе заболеваний, характеризующихся дисгенезом гонад в сочетании с нормальными хромосомами, один из признаков — наличие гонады типа ХY, обнаруживаемой при синдроме тестикулярной феминизации. Вероятность малигнизации такой гонады низка, в отличие от дисгенетической гонады с наличием Y-материала и аномальными хромосомами. У пациенток с тестикулярной феминизацией бывает нормальное половое развитие, поэтому они не нуждаются в удалении гонад до полного полового созревания. Риск развития дисгерминомы или других новообразований гонад у этих пациенток минимален до 20-летнего возраста.

19. Какое из перечисленных состояний подходит для стимуляции кломифена цитратом?

19. Правильный ответ — Г. Женщинам, желающим забеременеть, с аменореей, сопровождающейся низким содержанием гонадотропинов, назначают кломифен цитрат. Эту группу составляют больные с психогенной аменореей. Кломифена цитрат стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов, необходимых для возникновения овуляции в яичниках. Таким образом, кломифена цитрат не может быть использован в таких клинических ситуациях, как дисгенез гонад или синдром резистентных яичников, когда концентрация гонадотропинов изначально высока. Аменорея при синдроме Ашермана — следствие внутриматочных спаек, а не низкого содержания гонадотропинов. При синдроме Кальманна, сопровождающемся нарушением синтеза гонадотропинов, кломифена цитрат также неэффективен.

20. Какое из перечисленных состояний рассматривают как неотложное у подростка с аменореей?

(Д) Синдром нечувствительности к андрогенам

20. Правильный ответ — Г. Поперечная перегородка влагалища или заращение девственной плев у подростков с болями в низу живота требуют неотложных мероприятий. В обоих случаях вход во влагалища необходимо открыть, чтобы предупредить продолжительный рефлњкс менструальных выделений в малый таз, возможное развитие эндометриоза и бесплодия. Агенезия влагалища и аномалии матки не требуют экстренного вмешательства. При синдроме Шерешевского–Тёрнера требуется раннее начало терапии эстрогенами для развития вторичных половых признаков, но это не неотложное состояние. Синдром нечувствительности к андрогенам необходимо диагностировать как можно раньше, но овариэктомию производят только после полного развития вторичных половых признаков.

21. Наступление менструации зависит от всех перечисленных факторов, КРОМЕ:

(Б) чувствительности эндометрия к половым стероидам

21. Правильный ответ — Г. Менструация зависит от ряда взаимодействующих факторов. Это последовательный процесс, включающий стимуляцию гипофиза гонадолиберином с секрецией гонадотропинов. Гонадотропины стимулируют яичники к выделению стероидных гормонов (эстрогены и прогестерон), обусловливающих изменения функционирующего эндометрия. Проходимость фаллопиевых труб никак не влияет на этот процесс.

22. Для прогестинов характерны все нижеперечисленные эффекты, КРОМЕ:

(А) положительного эффекта при гиперплазии эндометрия

(Б) ослабления влияния эстрогенов на клетки-мишени

(Г) обеспечения антимитотической активности

(Д) усиления синтеза рецепторов эстрогенов в клетке

22. Правильный ответ — Д. Прогестины — синтетические стероиды. Так как они обладают свойствами прогестерона, их используют для лечения дисфункционального маточного кровотечения (ДМК). ДМК часто связано с ановуляцией и продолжительной или избыточной секрецией эстрогенов, а прогестероноподобные средства — антагонисты эстрогенов. Прогестины уменьшают влияние эстрогенов на клетки-мишени путём угнетения синтеза рецепторов эстрогенов. Прогестины угнетают митозы и пролиферацию клеток, поскольку противостоят влиянию эстрогенов на клеточном уровне. Следовательно, они могут служить эффективным средством для лечения гиперплазии эндометрия — результата относительной гиперэстрогенемии. Прогестины укрепляют и организуют эндометрий, при отмене прогестинов происходит его отторжение.

23. Риск возникновения тромбоэмболии при применении противозачаточных таблеток возрастает в результате увеличения:

23. Правильный ответ — А. Вероятность тромбоза поверхностных и глубоких вен при использовании пероральных контрацептивов повышается, по-видимому, вследствие повышения уровня факторов свёртывания, таких как фактор VII, и снижения уровня антитромбина III. Количество тромбоцитов не повышается. Повышение содержания ангиотензиногена, активности ренина плазмы и ангиотензина, происходящее при применении этих препаратов, связано с патофизиологией артериальной гипертензии, а не тромбоэмболии.

24. Пероральные контрацептивы вызывают все перечисленные изменения, КРОМЕ:

24. Правильный ответ — В. У женщин, применяющих пероральные контрацептивы, не возникает гипоэстрогенемии. Как местранол, так и этинилэстрадиол входят в состав пероральных противозачаточных средств и поддерживают нормальный уровень эстрогенов. Пероральные контрацептивы эффективны по нескольким причинам. Они снижают уровень гонадотропинов, подавляя овуляцию. Они также вызывают изменения шеечной слизи, делая её вязкой и скудной, и изменяют состояние эндометрия; оба эти аспекта способствуют контрацепции.

Вопросы 25–27. Для каждого случая, представленного ниже, выберите наиболее подходящее лечение или процедуру.

(В) Последовательная терапия эстрогенами и прогестином

25. 55-летняя женщина жалуется на приливы жара и потоотделение ночью. Последняя менструация у неё была 3 года назад. Кроме того, она жалуется на головные боли по типу мигрени. В семейном анамнезе — рак молочной железы у тёти по материнской линии.

26. 49-летняя женщина жалуется на нерегулярность цикла, межменструальные кровотечения и приливы. Её очень беспокоят приливы, она настаивает на проведении лечения. У неё были нерегулярные кровотечения в течение 18 месяцев.

27. 54-летняя женщина жалуется на мажущие кровянистые выделения из влагалища и диспареунию. Менопауза в течение 3 лет. Три месяца назад у неё была выявлена атрофия эндометрия.

25–27. Правильные ответы: 25 — А, 26 — Г, 27 — Б

У 55-летней женщины имеются вегетососудистые нарушения, и она нуждается в гормональной заместительной терапии. Но у неё противопоказания к заместительной терапии эстрогенами: головные боли по типу мигрени и рак молочной железы в семейном анамнезе. Когда нельзя использовать эстрогены, применяют медроксипрогестерон ацетат, хотя он и менее эффективен в отношении указанных симптомов, чем эстрогены.

У 49-летней женщины есть признаки несбалансированной эстрогенной стимуляции эндометрия: нерегулярные циклы и межменструальные кровотечения. Поэтому в настоящее время дополнительный приём эстрогенов противопоказан без предварительной биопсии эндометрия для исключения его неоплазии.

У 54-летней женщины — симптомы атрофических изменений влагалища: атрофический вагинит и диспареуния. Выделения и мажущие кровянистые выделения при атрофическом вагините встречаются часто. В таких случаях для лечения местно используют эстрогеновый крем.

Вопросы 28–30. Для каждой из перечисленных ниже клинических ситуаций выберите наиболее подходящее лабораторное исследование.

(Б) Определение концентрации пролактина в сыворотке крови

(Д) Определение содержания тестостерона в сыворотке крови

Глава 18.

Репродуктивная эндокринология

Основные лабораторные показатели

• Андростендион (женщины — 3,5–7,0 ммоль/л, мужчины — 3,0–5,0 ммоль/л)

• Дигидротестостерон (женщины — 0,17–1 нмоль/л, мужчины — 0,87–2,5 нмоль/л)

• Эстрогены (женщины, базальный уровень — 70–220 пмоль/л, женщины, овуляция — >740 пмоль/л, мужчины — <180 пмоль/л)

• Прогестерон (женщины, лютеальная фаза — 6–64 нмоль/л, женщины, фолликулярная фаза — <6 нмоль/л, мужчины — <6 нмоль/л)

• Тестостерон (женщины — <3,5 нмоль/л, мужчины — 10–35 нмоль/л)

• ФСГ (женщины, базальный уровень — 1,4–9,6 ЕД/л, женщины, овуляция — 2,3–21 ЕД/л, женщины, постменопауза — 34–96 ЕД/л, мужчины — 0,9–15 ЕД/л)

• ЛГ (женщины, базальный уровень — 0,8–26 ЕД/л , женщины, овуляция — 25–57 ЕД/л, женщины, постменопауза — 40–104 ЕД/л, мужчины — 1,3–13 ЕД/л)

• Пролактин — 8–25 мкг/л

Развитие половых систем у женщин и мужчин

Общие представления

Развитие половых желёз и внегонадных половых структур

• Андрогены (см. также раздел «Мужская половая система»)

• Женские половые гормоны (см. также раздел «Женская половая система») способствуют дифференцировке внегонадных органов женской половой системы.

Гаметогенез

Сперматогенез начинается не ранее наступления половой зрелости.

Нарушения половой дифференцировки

Классификация

• Ложный женский гермафродитизм (женский псевдогермафродитизм) характеризуется положительным половым хроматином и наличием женских половых желёз.

Клинические типы

Синдром Шерешевского–Тёрнера

Клиническая картина

• Высокое (готическое) нёбо, микрогнатия, нарушения прикуса, короткая шея и «крыловидные» складки на шее (80%).

• Низкая расположение линии роста волос на шее, короткая шея и «крыловидные» складки на шее (80%).

• Гипоплазия сосков, дисплазия ногтей, множественные пигментные невусы, гипертрихоз (75–80%).

• Широко расставленные соски (75%).

• Лимфатический отёк кистей (70%).

• Деформация ушей, средний отит, ослабление слуха (70%).

• Аномалии почек — «подковообразная» почка, почечная аплазия, аномалии почечных сосудов (60%).

• Врождённые пороки сердца — стеноз устья аорты, двустворчатый аортальный клапан, дилатация аорты, аневризма, коарктация аорты (30%).

• Птоз, эпикантус, миопия, косоглазие, нистагм (20–25%).

• Витилиго (10%).

Примечание. Умственное развитие девочек обычно не нарушено.

• Кариологический анализ хромосом: моносомия Х хромосомы (45,Х) в 50–60% наблюдений, изохромосома по длинным плечам Х (46,Х,Хр-, 46,Х,Хq, 46,Хi,Хq) или мозаичные варианты.

• Повышенный уровень ФСГ и ЛГ

• При УЗИ органов малого таза определяется матка и двусторонние тяжи соединительной ткани на месте яичников.

Лечение заключается в своевременном назначении анаболических стероидов, эстрогенов и рекомбинантного гормона роста.

• Возможна косметическая хирургическая коррекция эпикантуса, ушных раковин.

• При мозаичных вариантах с наличием клона с Y-хромосомой показано удаление неполноценных гонад в связи с высоким риском злокачественного перерождения.

Н–20«Чистая» агенезия гонад

Н–21Смешанный дисгенез половых желёз

Н–22Синдром Кляйнфелтера

Нарушения синтеза тестостерона

Синдромы дефицита андрогенов

Недостаточность 5Ѓ-редуктазы приводит к нарушению превращения тестостерона в ДГТ.

• Имеется сообщение об одном изоляте, в котором многие дети воспитывались как девочки, но после пубертата они приобрели выраженные черты мужского фенотипа.

• Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного соотношения тестостерон/ДГТ после стимуляции ХГТ.

• Ввиду накопления повышенного количества тестостерона при точном установлении диагноза детям показан выбор мужского пола.

Н–24Женский псевдогермафродитизм

Н–25Истинный гермафродитизм

В половых железах присутствует ткань как яичек, так и яичников. Кариотип: приблизительно в 80% — 46XX, остальные случаи — 46XY или мозаицизм.

Врождённые пороки наружных половых органов

Ведение ребёнка с бисексуальными гениталиями

• При установлении отрицательного результата полового хроматина вторым этапом обязательно проведение УЗИ органов малого таза.

Лечение

• Адекватная заместительная гормональная терапия, как правило, должна назначаться в период полового созревания.

• Генетическое консультирование (в т.ч. по вопросам полового поведения) семей и детей — важный момент медицинской помощи.

• Полное, но тактичное информирование о результатах всех анализов (в соответствии с возрастом пациента) должно привести к успешной психосексуальной адаптации.

Половое созревание (пубертат) и его нарушения

Пубертатный период у девочек

• Развитие молочных желёз может быть несимметричным.

Пубертатный период у мальчиков

Н–28Задержка полового созревания

Разновидности у девочек

Конституциональная задержка полового созревания у девочек диагностируется реже, чем у мальчиков.

Гипогонадотропный гипогонадизм (часто проявление других синдромов).

Разновидности у мальчиков

Отсутствие признаков полового созревания к 14-летнему возрасту считается задержкой.

• Лечение

Первичная недостаточность яичек. У мальчиков с первичной недостаточностью яичек уровень гонадотропинов повышен до посткастрационного уровня.