содержание   ..  20  21  22  23   ..

Глава 17.

Заболевания надпочечников (эндокринология)

Анатомия и физиология

Надпочечники — парные органы, расположенные ретроперитонеально у верхних полюсов почки на уровне Th₁₂ и L₁; масса надпочечника — примерно 4 г (независимо от пола и массы тела). Фактически это две железы: кора (на долю которой приходится около 80% массы железы) и мозговая часть. Кора надпочечников синтезирует стероидные гормоны (минералокортикоиды, глюкокортикоиды и андрогены), хромаффинная ткань мозговой части — катехоловые амины (катехоламины).

Развитие

На 8-й неделе внутриутробного развития мезодермальные клетки начинают интенсивно размножаться, и формируется 2 зоны коры: наружная — дефинитивная и эмбриональная (фетальная), расположенная на границе с мозговым веществом.

Фетальная кора. В плодном периоде на долю фетальной зоны приходится бЏльшая часть коры надпочечника. Незадолго до рождения начинается дегенерация этой зоны, и к концу первого года жизни фетальная кора полностью исчезает. Фетальная кора синтезирует преимущественно глюкокортикоид кортизол и дегидроэпиандростерон, преобразуемый в печени плода в 16Ѓ-производные, из которых в плаценте образуется бЏльшая часть эстрогенов материнского организма (эстриол, эстрадиол и эстрон).

Дефинитивная кора. В течение первого года жизни в дефинитивной коре различимы клубочковая, пучковая и сетчатая зоны, дифференцировка корковой части надпочечника завершается к третьему году жизни. В дальнейшем кора продолжает увеличиваться в объёме (особенно мощно при половом созревании), достигая окончательных размеров к 20 годам.

Мозговая часть. К 30-й неделе объём мозгового вещества увеличивается в 4 раза. В дальнейшем число хромаффинных клеток возрастает вплоть до завершения полового развития. В плодном периоде хромаффинные клетки крайне чувствительны к малейшим изменениям гомеостаза (например, к изменениям pO₂), отвечая на них выбросом катехоловых аминов. При этом выброс адреналина возрастает в 2 раза, а норадреналина — в 3 раза.

Регенерация

Полагают, что клетки коры и мозговой части железы способны поддерживать свою численность как путём их пролиферации, так и за счёт камбиального резерва.

Кора. Считают, что непосредственно под капсулой органа находятся эпителиальные камбиальные клетки, постоянно дифференцирующиеся в эндокринные клетки коры. АКТГ стимулирует пролиферацию камбиального резерва. При хроническом избытке АКТГ развивается гиперплазия коры надпочечников с избыточной секрецией её стероидных гормонов.

Мозговая часть. Вероятно, часть мигрировавших сюда клеток нервного гребня сохраняется в виде камбиального резерва.

Кровоснабжение и иннервация

Кровоснабжение железы осуществляется из трёх источников: верхняя надпочечниковая артерия (ветвь нижней диафрагмальной артерии), средняя надпочечниковая артерия (отходит от аорты), нижняя надпочечниковая артерия (ветвь почечной артерии). Кровоснабжение органа значительно. Венозный дренаж коры происходит через синусоиды мозговой части. Это обстоятельство объясняет сочетанное вовлечение органа в развитие стрессовых ситуаций (адаптационный синдром, по СельЌ), т.к. глюкокортикоиды коры стимулируют секрецию адреналина из хромаффинных клеток.

Иннервация. Мозговая часть органа имеет множество преганглионарных нервных волокон симпатического отдела нервной системы, хромаффинные клетки расценивают как постганглионарное звено двигательной вегетативной иннервации.

Кора надпочечника

Строение

Железа окружена капсулой из плотной волокнистой соединительной ткани, от которой в толщу органа местами отходят соединительнотканные перегородки.

• Строма состоит из поддерживающей эндокринные клетки рыхлой волокнистой соединительной ткани, содержащей огромное количество кровеносных капилляров с фенестрированным эндотелием.

• Паренхима — совокупность эпителиальных тяжей, имеющих различную ориентацию на разном расстоянии от капсулы надпочечника. Это обстоятельство, а также характер гормонального стероидогенеза позволяет выделить в коре клубочковую, пучковую и сетчатую зоны.

‰ Пучковая зона (75% толщины коры). Тяжи эндокринных клеток и находящиеся между ними кровеносные капилляры расположены параллельно друг другу (в виде пучков). Здесь синтезируются глюкокортикоиды (преимущественно кортизол, который метаболизируется, в основном в печени и почках, в менее активный кортизон [дегидрокортикостерон]), а также андрогены. Синтез глюкокортикоидов регулирует тропный гормон аденогипофиза — АКТГ.

‰ Клубочковая зона (15% толщины коры). Пучки эндокринных клеток «подворачиваются» под капсулу и на срезе имеют вид клубочков. Здесь синтезируются минералокортикоиды (главным образом, альдостерон). Стимулятор синтеза альдостерона — ангиотензин II и в незначительной степени — АКТГ. Минералокортикоды синтезируются только в клубочковой зоне.

‰ Сетчатая зона (10% толщины коры). В наиболее глубоких частях коры тяжи эндокринных клеток переплетаются, образуя подобие сети. В сетчатой зоне синтезируются глюкокортикоиды и андрогены (дегидроэпиандростерон и андростендион), следовые количества эстрогенов, а также отчасти прогестерон. Тропный гормон — АКТГ.

Стероидогенез

Стероидогенез гормонов коры надпочечника, а также стероидных гормонов половой сферы — сложный процесс (из железы выделено не менее 50 стероидов), по-разному происходящий в отдельных зонах коры. Процессы стероидогенеза обеспечивают ферменты, локализованные в митохондриях и гладкой эндоплазматической сети. Все стероидные гормоны построены на основе 17-углеродной структуры — циклопентанпергидрофенантрена.

Стероидные гормоны, их промежуточные продукты, а также фармакологические аналоги гормонов синтезируются на основе холестерина, аккумулируемого в надпочечниках в виде его эфиров в липидных каплях. При стимуляции АКТГ эстераза отщепляет эфирную группировку, и холестерин поступает в митохондрии, где цитохром Р-450 (20,22-десмолаза), отщепляя боковую цепь, превращает его в прегненолон. Прегненолон — ключевое соединение для синтеза всех стероидных гормонов (рис. 17-1, 17-2, 17-3). Из прегненолона образуются 17-гидроксипрегненолон (реакцию катализирует 17Ѓ-гидроксилаза) и далее — дегидроэпиандростерон (реакцию катализирует С_17-20-лиаза [17,20-десмолаза]), а также прогестерон (реакции катализируют система 3†-гидроксистероид дегидрогеназы и „^5,4-изомераза).

• В дальнейшем из дегидроэпиандростерона в клетках ЛЌйдига яичка образуются андростендион и тестостерон.

• Гидроксилирование прогестерона и образующегося из него 17-гидроксипрогестерона (реакцию катализирует 21-гидроксилаза и далее 11†-гидроксилаза) приводит к образованию кортизола и кортикостерона (субстрат для синтеза альдостерона). Из 17-гидроксипрогестерона формируется слабый андроген андростендион (4-андростен-3,17-дион).

Рис. 17–1. Начальные этапы синтеза стероидных гормонов.Графический файл: ИЗ: Гистология, 9-21.

Рис. 17–2. Упрощённая схема стероидогенеза в коре надпочечника, яичнике и яичках. 20,22-D — 20,22-десмолаза, 17,20-D — 17,20-десмолаза, 17-Ohase — 17-гидроксилаза, 21-Ohase — 21-гидроксилаза, 11-Ohase — 11-гидроксилаза, 3†-HSD — система 3†-гидроксистероид дегидрогеназа/„^5,4-изомераза, 17-OR — 17-оксидоредуктаза (по Педиатрия, М.: ГЭОТАР, 1996) Графический файл: ИЗ: Гистология, 9-22.

Рис. 17–3. Пути синтеза стероидных гормонов надпочечника. Графический файл: ИЗ: Гистология, 9-23.

Гормоны

Глюкокортикоиды

Основной глюкокортикоид, секретируемый надпочечниками, — кортизол; на его долю приходится 80%. Остальные 20% — кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон. При пониженной секреции глюкокортикоидов используют термин «гипокортицизм» (см. ниже), при повышенном содержании глюкокортикоидов в крови используют термин «гиперкортицизм» (см. ниже). Рецепторы глюкокортикоидов рассмотрены в справочнике.

Регуляция. АКТГ — основной регулятор синтеза глюкокортикоидов. Для синтеза и секреции кортиколиберина, АКТГ и кортизола характерна выраженная суточная периодичность (т.н. циркадианный ритм, см. также подраздел «Околосуточный ритм» в главе 15). При нормальном ритме сна увеличение секреции кортизола наступает после засыпания и достигает максимума при пробуждении.

Метаболизм

• Связанные и свободные глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды находятся в крови в виде восстановленных ди- и тетрагидро- производных. Более 90% глюкокортикоидов циркулирует в крови в связи с белками — альбуминами и связывающим кортикоиды глобулином (транскортином). Около 8% кортизола плазмы — активная фракция.

• Время циркуляции определяется прочностью связывания с транскортином (период полувыведения кортизола — до 2 ч, кортикостерона — менее 1 ч).

• Водорастворимые формы. Модификация липофильного кортизола осуществляется преимущественно в печени, формируются конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. Модифицированные глюкокортикоиды — водорастворимые соединения, способные к экскреции.

• Экскреция. Конъюгированные формы глюкокортикоидов секретируются с жёлчью в ЖКТ, из них 20% теряется с калом, 80% всасывается в кишечнике. Из крови 70% глюкокортикоидов экскретируется с мочой.

Функции глюкокортикоидов разнообразны — от регуляции метаболизма до модификации иммунологического и воспалительного ответов.

• Углеводный обмен. Глюкокортикоиды стимулируют образование глюкозы в печени путём увеличения скорости глюконеогенеза (за счёт стимуляции синтеза его ключевых ферментов) и освобождения аминокислот (субстратов глюконеогенеза) в мышцах. Синтез гликогена усиливается за счёт активации гликогенсинтетазы.

• Липидный обмен. Липолиз усиливается в конечностях. Липогенез усиливается в других частях тела (туловище и лицо). Эти дифференциальные эффекты придают больным (например, при синдроме ИцЌнко–Кђшинга) характерный внешний вид.

• Белковый обмен. Глюкокортикоиды оказывают анаболический эффект в печени и катаболический эффект в других органах.

• Эндокринная система. Длительная терапия глюкокортикоидами приводит к подавлению секреции АКТГ, что, в свою очередь, при длительном применении (4–6 мес и более) приводит к атрофии коры надпочечников почти у половины больных (поэтому при отмене глюкокортикоидов после длительного применения появляются клинические и лабораторные признаки надпочечниковой недостаточности). Глюкокортикоиды при длительном использовании также подавляют секрецию ТТГ, СТГ гипофизом и соматомединов печенью. Поэтому в детском возрасте применение глюкокортикоидов может приводить к задержке роста.

• Иммунная система. В высоких дозах глюкокортикоиды выступают как иммунодепрессанты (их применяют для предупреждения отторжения трансплантированных органов, при myasthenia gravis).

• Воспаление. Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный эффект. Механизмы противовоспалительного действия многообразны. Определяющим звеном считают способность глюкокортикоидов увеличивать синтез липокортина и подавлять синтез коллагена (за счёт подавления активности фибробластов). Кроме того, глюкокортикоиды подавляют синтез некоторых «провоспалительных» цитокинов (например ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-Ѓ), стабилизируют лизосомальные мембраны, тормозят хемотаксическую и фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов.

• Костно-мышечная система. Глюкокортикоиды при длительном применении ингибируют синтетическую активность остеобластов, в результате чего развивается остеопороз (см. также раздел «Остеопороз» в главе 9). В развитие остеопороза вносит вклад способность глюкокортикоидов повышать резорбцию кости и увеличивать экскрецию кальция почками (таким образром, глюкокортикоиды — антагонисты витамина D). Длительное применение глюкокортикоидов также поддерживает катаболизм мышц, что приводит к их атрофии и мышечной слабости.

• Обмен калия и натрия. БЏльшая часть глюкокортикоидов обладает минералокортикоидной активностью (см. ниже), что проявляется задержкой в организме натрия (с возможным развитием отёков и артериальной гипертензии) и потерей калия (см. раздел «Гипокалиемия» в главе 7). Кортизон и гидрокортизон обладают выраженным минералокортикоидным эффектом. Гидрокортизон более предпочтителен, т.к. кортизон становится активным только после превращения в гидрокортизон в печени. Синтетический глюкокортикоид преднизолон обладает преимущественно глюкокортикоидной активностью. Синтетические препараты глюкокортикоидов дексаметазон и бетаметазон обладают небольшим минералокортикоидным эффектом, поэтому широко применяются при необходимости подавления АКТГ (дексаметазоновые пробы). Угнетающий эффект этих стероидов на ось «гипоталамус–гипофиз–надпочечники» наиболее выражен при их назначении на ночь. Дексаметазон и бетаметазон также показаны в случаях, когда реабсорбция воды нежелательна (например, при лечении отёка мозга).

• Нервная система. Действие глюкокортикоидов на ЦНС неоднозначно. Связываясь со своими рецепторами в ЦНС, глюкокортикоиды вызывают изменения настроения, эйфорию или, наоборот, депрессию, различные психозы. Разнообразные эффекты на ЦНС могут отмечаться как при избытке глюкокортикоидов, так и при их недостатке.

• Кроветворная система. Глюкокортикоиды оказывают стимулирующее влияние на гранулоцитарный и эритроидные ростки гемопоэза, приводя к эритроцитозу и нейтрофилёзу с относительной лимфопенией и эозинопенией.

Минералокортикоиды

Основной минералокортикоид — альдостерон (11†,21-дигидрокси-3,20-диоксо-4-прегнен-18-аль, Mr 360,45 Д). Суммарный вклад других кортикостероидов, обладающих минералокортикоидной активностью, мал (сравнительно с альдостероном). При пониженной секреции альдостерона используют термин «гипоальдостеронизм» (см. ниже), при повышенной — «гиперальдостеронизм», или «альдостеронизм» (см. ниже). Рецепторы альдостерона рассмотрены в справочнике.

Регуляторы синтеза

• Ангиотензин II — компонент системы «ренин–ангиотензин–альдостерон» — главный регулятор синтеза и секреции альдостерона. Этот пептид стимулирует выброс альдостерона.

• Натриуретические факторы (пептиды) ингибируют синтез альдостерона.

• Na⁺. Эффекты гипо- и гипернатриемии реализуются через систему «ренин–ангиотензин–альдостерон».

• К⁺. Эффекты ионов калия не зависят от содержания в крови Na⁺ и ангиотензина II. Так, гиперкалиемия стимулирует секрецию альдостерона, а гипокалиемия тормозит эту секрецию.

• АКТГ также участвует в регуляции секреции альдостерона, увеличивая его секрецию.

• Простагландины E₁ и E₂ стимулируют синтез альдостерона, а простагландины F_1Ѓ и F_2Ѓ тормозят секрецию минералокортикоидов.

• Травмы и стрессовые состояния увеличивают секрецию альдостерона.

Метаболизм. Альдостерон практически не связывается с белками плазмы крови, по этой причине время его циркуляции в крови (период полувыведения) не превышает 15 мин. Альдостерон из крови удаляется печенью, где он трансформируется в экскретируемый почками тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид.

С–65Функция минералокортикоидов — поддержание баланса электролитов жидкостей организма, осуществляется посредством влияния на реабсорбцию ионов в почечных канальцах при связывании с альдостероновыми рецепторами.

• Na⁺. Альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия. Задержка натрия приводит к увеличению содержания воды в организме и повышению АД.

• К⁺. Альдостерон увеличивает экскрецию ионов калия. Потеря калия вызывает гипокалиемию.

• Cl^–, HCO₃^–, Н⁺, Mg²⁺, Ca²⁺. Альдостерон увеличивает реабсорбцию хлора, бикарбоната и почечную экскрецию ионов водорода.

Андрогены

В коре надпочечников синтезируются дегидроэпиандростерон и в меньшей степени андростендион. Недостаточность ферментов стероидогенеза (11-, 17- и 21-гидроксилазы) приводит к изменениям наружных гениталий у плодов, нарушениям электролитного баланса и, в зависимости от типа дефекта и пола плода, к различным нарушениям полового созревания. Функция андрогенов надпочечников остаётся во многом неизученной; несомненны анаболический, оубаиновый и гипохолестеринемический эффекты. У мужчин надпочечники играют незначительную роль в создании общей концентрации андрогенов в плазме.

Мозговая часть надпочечника

Эндокринную функцию выполняют происходящие из нервного гребня хромаффинные клетки. При активации симпатической нервной системы надпочечники выбрасывают в кровь катехоловые амины (адреналин и норадреналин). Катехоламины имеют широкий спектр эффектов (воздействие на гликогенолиз, липолиз, глюконеогенез, существенное влияние на ССС). Вазоконстрикция, сокращение миокарда и другие эффекты катехоловых аминов реализуются через Ѓ- и †-адренергические рецепторы на поверхности клеток-мишеней (ГМК, секреторные клетки, кардиомиоциты). Серьёзные клинические проблемы возникают при опухолях эндокринных клеток и их предшественников (хромаффинома, нейробластома). Помомо катехоламинов, в мозговом слое обнаружен также гормон адреномедулин, рассмотренный в справочнике.

Хромаффинные клетки

Хромаффинные клетки — основной клеточный элемент мозговой части надпочечников и т.н. параганглиев, расположенных по ходу крупных артериальных стволов (например, каротидные тельца). Мелкие скопления и одиночные хромаффинные клетки находят также в сердце, почках, симпатических ганглиях. Секреция гормонов из хромаффинных клеток происходит в результате стимулирующего влияния со стороны преганглионарных симпатических волокон.

Катехоловые амины

С–66Катехоловые амины (катехоламины) синтезируются из тирозина по цепочке: тирозин (превращение тирозина катализирует тирозин гидроксилаза)  ДОФА (ДОФА-декарбоксилаза)  дофамин (дофамин-†-гидроксилаза)  норадреналин (фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза)  адреналин (рис. 17–4). Мутации генов вышеперечисленных ферментов приводят к блокированию синтеза соответствующих продуктов и накоплению субстратов.

Недостаточность катехоламинов мозговой части надпочечников редко приводит к развитию серьёзной патологии, но чрезмерная продукция катехоламинов (например, при хромаффиноме) гарантирует развитие артериальной гипертензии.

Рис. 17–4.ИЗ:Гистология. 9-26. Пирокатехины.

Тирозин — заменимая в питании человека моноаминомонокарбоновая циклическая аминокислота, которая может образовываться в организме из фенилаланина; участвует в биосинтезе как катехоламинов, так и тироксина, а также многих белков животных и растений.

ДОФА. Эта аминокислота выделена из Vicia faba L, активна и применяется как антипаркинсоническое средство; её L-форма — леводопа (L-ДОФА, леводофа, 3-гидрокси-L-тирозин, L-дигидроксифенилаланин).

Дофамин — 4-(2-аминоэтил)пирокатехол — продукт декарбоксилирования ДОФА; возможный медиатор ЦНС; изменения концентрации дофамина в мозговой ткани наблюдают при различных экстрапирамидных нарушениях.

Норадреналин — деметилированный предшественник адреналина (2-амино-1-(3,4-дигидроксифенил)этанол. Мощный вазоконстриктор, эффект происходит при взаимодействии нейромедиатора с ГМК стенки кровеносных сосудов. Норадреналин секретируется из большинства постганглионарных симпатических волокон. Нейромедиатор между многими нейронами ЦНС (например, гипоталамус, голубоватое место). Норадреналин хранится в синаптических пузырьках, после высвобождения взаимодействует с адренорецепторами, реакция прекращается в результате захвата норадреналина пресинаптической частью. Уровень норадреналина определяется, главным образом, активностью тирозин гидроксилазы и моноаминоксидазы.

Адреналин — l-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(метиламино)этанол — только гуморальный фактор, в синаптической передаче не участвует.

Разрушение адреналина и других биогенных аминов происходит под влиянием моноаминооксидаз и катехол-О-метилтрансферазы. В результате образуются экскретируемые с мочой метанефрины и ванилил-миндальная кислота — маркёры хромаффиномы (при распаде дофамина образуется гомованилиновая кислота).

Рецепторы

Рецепторы катехоловых аминов — адренергические, дофамина — дофаминергические.

Адренорецепторы клеток-мишеней (включая синаптические) связывают норадреналин, адреналин и другие адренергические препараты, как активирующие (агонисты, адреномиметики), так и блокирующие (антагонисты, адреноблокаторы). Адренергические рецепторы подразделяют на Ѓ- и †-подтипы. Среди Ѓ- и †-адренорецепторов различают: Ѓ₁- (например, постсинаптические в симпатическом отделе вегетативной нервной системы), Ѓ₂- (например, пресинаптические в симпатическом отделе вегетативной нервной системы и постсинаптические в головном мозге), †₁- (например, кардиомиоциты) и †₂-адренорецепторы (например, ГМК бронхов).

• Влияние адреналина и норедреналина на адренорецепторы

‰ Норадреналин — по преимуществу агонист Ѓ-адренорецепторов.

‰ Адреналин — агонист Ѓ- и †-адренорецепторов. Если сосуд имеет ГМК с преобладанием Ѓ-адренорецепторов, то адреналин вызывает сужение просвета таких сосудов.

• Эффекты, опосредуемые разными адренергическими рецепторами.

‰ Ѓ₁. Опосредуют усиление гликогенолиза и сокращение ГМК сосудов и мочеполовой системы.

‰ Ѓ₂. Опосредуют расслабление ГМК ЖК, подавление липолиза, подавление секреции ренина и инсулина.

‰ †₁. Опосредуют увеличение силы сокращения кардиомиоцитов и усиление липолиза.

‰ †₂. Опосредуют усиление секреции инсулина, глюкагона и ренина, расслабление ГМК бронхов, ЖКТ, кровеносных сосудов, мочеполовой системы, усиление гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, а также усиление гликогенолиза в мышцах.

Дофаминовые рецепторы, как и адренергические, относят к мембранным рецепторам, связанным с G-белком (активируют либо ингибируют аденилатциклазу).

Гипокортицизм

Н–7Снижение продукции гормонов корой надпочечников может происходить в результате деструкции надпочечников различного генеза (первичная надпочечниковая недостаточность) или дисфукции гипоталамуса или гипофиза (вторичная надпочечниковая недостаточность, см. подраздел «Недостаточность АКТГ» в главе 11). При первичном поражении гипоталамуса используют термин «третичная надпочечниковая недостаточность».

Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона)

Н–1Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) в 80% случаев — следствие аутоиммунного процесса, за ним по частоте следует туберкулёз. Как синдром, хроническая недостаточность коры надпочечников присутствует при множестве наследуемых заболеваний. В более редких случаях может быть вызвана ятрогенными причинами (двусторонняя адреналэктомия, последствия длительной терапии стероидными гормонами), грибковыми заболеваниями (гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз), амилоидозом, саркоидозом, СПИДом и некоторыми другими причинами (например, заболевания, при которых формируется адреногенитальный синдром, обычно рассматриваемые отдельно). Частота — 4 случая на 100 000 населения.

Патогенез

Доказательства аутоиммунной природы заболевания: 1) Лимфоидные инфильтраты в ткани надпочечников; 2) Выявление АТ к Аг надпочечников; 3) Нарушения клеточного иммунитета; 4) Сочетание с другими аутоиммунными эндокринопатиями; 5) Ассоциация с HLA-системой.

Гуморальный иммунитет. В 2/3 случаев болезни Аддисона обнаруживают АТ ко всем трём слоям коры надпочечника (пусковой момент образования АТ остаётся неясным). Эти АТ часто появляются за несколько лет до проявления симптомов надпочечниковой недостаточности. Аг-мишени (21-гидроксилаза, 11-†-гидроксилаза, 3-†-ол-дегидрогеназаПРавописаниеЫЫ) располагаются в эндоплазматическом ретикулюме или на плазматической мембране. Ig при болезни Аддисона подавляют АКТГ-индуцированное образование кортизола и синтез ДНК in vitro.

Клеточный иммунитет. Доказательства участия клеточного иммунитета — повышенная циркуляция Т-лимфоцитов в периферической крови и снижение активности Т-супрессоров, ингибирование миграции лейкоцитов факторами надпочечников (50% случаев).

Полигландулярные эндокринопатии. В 50% случаев аутоиммунная надпочечниковая недостаточность сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (см. раздел «Синдром полигландулярный аутоиммунный» в главе 19). Также отмечают тесную ассоциацию между аутоиммунным поражением надпочечников при синдроме Шмидта и HLA-Аг В8, DR3, DR4 (при I типе полигландулярной эндокринопатии такой корреляции не отмечают).

Генетические факторы. Проявления болезни АддисЏна наблюдают при ряде наследуемых состояний: адренолейкодистрофии (см. подраздел «Сфинголипидозы» в главе 4), врождённой болезни АддисЏна, семейном гипоадренокортицизме, семейной гипоплазии коры надпочечника, различных дефектах глюкокортикоидных рецепторов и синдроме Оллгрова, рассмотренных в справочнике.

Основа патогенеза — дефицит кортизола. Дефицит кортизола приводит к гиперпродукции АКТГ гипофизом (согласно принципу отрицательной обратной связи), что объясняет появление гиперпигментации. Прогрессирующий дефицит кортизола и альдостерона также приводит к нарушениям углеводного, белкового, липидного и водно-солевого обменов. В частности, развивается гипонатриемическая дегидратация с гиперкалиемией, гипохлоремией, гипогликемией и кетозом. Уменьшение ОЦК приводит к нарастанию внутриклеточной дегидратации с развитием метаболического ацидоза, выраженной артериальной гипотензии (вплоть до коллапса), снижением сердечного выброса и клубочковой фильтрации (вплоть до анурии).

Патоморфология

Симптомы надпочечниковой недостаточности развиваются только после разрушения более 90% объёма ткани надпочечников (поэтому клиническая картина надпочечниковой недостаточности при болезни Аддисона развивается постепенно). При аутоиммунном поражении надпочечников макроскопически они имеют бледный и сморщенный вид, масса каждого — не более 2–3 г. Микроскопически неповреждённое мозговое вещество надпочечников окружено фиброзной тканью, содержащей небольшие островки из атрофичных клеток коры надпочечников. В зависимости от стадии заболевания отмечают лимфоидные инфильтраты различной степени интенсивности.

Клинические проявления

• Выраженная общая и мышечная слабость в результате нарушений углеводного (гипогликемия) и электролитного (гипокалиемия) обменов. Слабость отмечается уже в ранние утренние часы и затем усиливается к концу дня. При прогрессировании надпочечниковой недостаточности слабость переходит в адинамию.

• Снижение массы тела за счёт как анорексии, так и дегидратации с последующим присоединением тошноты и рвоты.

• Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек (эффект гиперпродукции АКТГ) — ключевой (но не обязательный) признак первичной надпочечниковой недостаточности (92% случаев заболевания), отсутствующий при вторичном гипокортицизме. Особое внимание следует обратить на т.н. малые признаки гиперпигментации — потемнение послеоперационных швов, ареол сосков, кожных складок (ладонные линии, локтевой и паховый сгибы), увеличение числа родинок, а также появление участков гипопигментации (витилиго).

• Плохая переносимость холода

• Артериальная гипотензия, положительная ортостатическая проба.

• Головокружения, частые обморочные состояния

• Гастроинтестинальные симптомы вследствие секреции натрия в просвет ЖКТ — анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, запоры, сменяемые диареей.

• Со стороны мочевыводящей системы — никтурия на фоне снижения клубочкой фильтрации и почечного кровотока.

• Спленомегалия и увеличение лимфатических узлов

• У женщин выпадение волос на лобке и в подмышечной области (вследствие уменьшения выработки андрогенов в надпочечниках). У мужчин подобной симптоматики не отмечают, поскольку бЏльшая часть андрогенов синтезируется в яичках.

• Кальцификация ушных хрящей сопровождает длительное течение гипокортицизма (вероятно, результат возникающей гиперкальциемии).

• Психические расстройства (депрессия, психоз, спутанность сознания).

• У детей отмечают заметное отставание в росте и предрасположенность к гипогликемическим состояниям.

Диагностика

• Гипонатриемия и гиперкалиемия, возможна гиперкальциемия с последующей гиперкальциурией

• Увеличение содержания азота мочевины крови

• Гипогликемия

• Уменьшение содержания кортизола в утренние часы, повышение уровня ренина (радиоиммунологическое исследование)

• Увеличение содержания АКТГ (при вторичной недостаточности — снижение).

• Уменьшение концентрации 17-гидроксикортикостероидов в моче (прямые метаболиты кортизола).

• Повышение концентрации АДГ и снижение атриального натриуретического фактора (вследствие снижения ОЦК).

• Умеренные нормохромная нормоцитарная анемия, нейтропения, эозинофилия и лимфоцитоз, нередко повышение СОЭ.

• Короткая проба с АКТГ. Определяют содержание кортизола в сыворотке крови до и через 30 мин после в/в введения косинтропина (0,25 мг). Если пациент не страдает болезнью АддисЏна, концентрация кортизола в сыворотке крови увеличивается по меньшей мере на 7 мкг%в СИ (достигает 18 мкг% или более). При болезни АддисЏна концентрация повышается незначительно или не изменяется.

Выкинуто ГАМ. к. Стандартная проба с АКТГ (более точная). АКТГ (25–40 ЕД) вводят в/в в течение 8 ч. За день до исследования и в день исследования проводят определение содержания свободного кортизола (или 17-гидроксикортикостероидов) в суточной моче. Также определяют концентрацию кортизола в сыворотке крови непосредственно перед введением АКТГ и через 6–8 ч. Для предупреждения развития у больного надпочечниковой недостаточности во время проведения пробы вводят дексаметазон (0,5 мг каждые 6 ч). В норме экскреция кортикостероидов с мочой увеличивается в 3–5 раз, а концентрация кортизола в сыворотке крови — до 15–40 мкг%. При болезни АддисЏна увеличение незначительно (или его нет).

• КТ или МРТ органов брюшной полости не следует проводить для диагностики болезни Аддисона, поскольку более важная информация может быть получена при лабораторных исследованиях. Тем не менее, при проведении по другому поводу, КТ или МРТ могут дать следующую информацию при болезни Аддисона:

‰ Небольшой размер надпочечников (атрофия или следствие длительно протекающего туберкулёза).

‰ Увеличение надпочечников (ранняя стадия туберкулёза, лимфогранулематоз, опухоли).

• Рентгенография органов брюшной полости (ещё менее нужное исследование): возможно выявление кальцификации надпочечников.

Дифференциальный диагноз

• Вторичная надпочечниковая недостаточность (см. раздел «Недостаточность АКТГ» в главу 11)

• Гиперпигментация кожных покровов другого генеза (пеллагра, дерматомиозит, метастазы меланомы, цирроз печени, аргирозы, паранеопластические синдромы).

• Гипотоническая болезнь (в отличие от болезни Аддисона обычно хорошо поддаётся лечению гипертензивными ЛС).

• Гипогликемия другого генеза (см. раздел «Гипогликемия и гипогликемическая кома» в главе 16).

• Различные заболевания ЖКТ, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, нарушениями стула.

• Астенические и депрессивные состояния.

Лечение

Тактика ведения

• Лечение недостаточности коры надпочечников с помощью пожизненной заместительной терапии глюко- и минералокортикоидами. Использование лишь одного гидрокортизона недостаточно для покрытия физиологической потребности в глюкокортикоидах. В утреннее время доза глюкокортикоидов должна быть в среднем в 2 раза выше, чем в вечернее (имитация циркадианного ритма секреции глюкокортикоидов). Следует помнить, что при длительности заместительной терапии более 4–6 мес происходит развитие вторичной атрофии надпочечников, с полным подавлением эндогенной продукции собственных глюкокортикоидов и появлением признаков надпочечниковой недостаточности при отмене препаратов глюкокортикоидов. Для предупреждения атрофии коры надпочечников иногда двухдневную дозу глюкокортикоидов назначают в режиме приёма через день. В некоторых случаях дозу глюкокортикоидов удаётся снизить путём добавления к терапии небольших доз иммуносупрессивных препаратов.

‰ При остром заболевании или после незначительной травмы удваивают дозу стероидных гормонов до улучшения самочувствия.

‰ При оперативном лечении перед и (при необходимости) после операции корригируют дозу стероидных гормонов (дозу увеличивают) и переводят больных на парентеральное введение. При сочетании надпочечниковой недостаточности с другими эндокринными заболеваниями (сахарный диабет, гипотиреоз) в первую очередь необходимо откорригировать надпочечниковую недостаточность.

‰ Оценка адекватности терапии по следующим параметрам: клиническим (АД, ЧСС, аппетит, физическая активность), неспецифическим (концентрация электролитов в плазме крови, концентрация глюкозы крови натощак) и специфическим лабораторным показателям. Специфические лабораторные показатели — содержание ренина плазмы (оценка минералокортикоидной активности), определение АКТГ плазмы (оценка глюкокортикоидной активности) информативны при недостаточной заместительной терапии, но не позволяют диагностировать передозировку препарата.

‰ Пожизненное врачебное наблюдение для постоянного контроля адекватности проводимой терапии и исключения передозировки.

• Соответствующее лечение основного заболевания (например, туберкулёза).

• Режим амбулаторный, госпитализация на время адреналового криза.

• Диетотерапия (см. раздел «Диетотерапия у больных с нарушениями обмена веществ и заболеваниями эндокринной системы» в главе 1)

Препараты для заместительной терапии

Сравнительная фармакологическая характеристика стероидных гормонов приведена в таблице 17–1.

Таблица 17–1. Сравнительная фармакологическая характеристика стероидных гормонов, используемых для заместительной терапии.

• Для коррекции гипокортицизма в западных странах обычно назначают гидрокортизон (препарат выбора) перорально в суточной дозе от 20 до 30 мг. В России обычно назначают кортизон или преднизолон в эквивалентных дозах. Так, преднизолон обычно назначают по 5 мг в первой половине дня и 2,5 мг перед сном. Однако этот препарат менее предпочтителен, поскольку, как и все синтетические препараты, отличается от природного гидрокортизона интенсивностью связывания с транспортными белками, рецепторами, соотношением различных биологических эффектов. Оптимальная суточная доза глюкокортикоидов определяется индивидуально на основании клинических данных. Тем не менее, необходимо учитывать их эквивалентные дозы. 5 мг преднизолона соответствует: кортизона ацетата 25 мг, гидрокортизона 20 мг, преднизона 5 мг, метилпреднизолона 4 мг, триамцинолона 4 мг, дексаметазона 750 мкг.

• Глюкокортикоидная терапия дополняется назначением препаратов минералокортикоидов. Основной препарат — флудрокортизон (фторгидрокортизона ацетат) в суточной дозе 50–300 мкг. При развитии артериальной гипертЌнзии дозу препарата следует снизить.

Осложнения основного заболевания

• Гиперкалиемический периодический паралич (редко)

• Симпатоадреналовый (аддисЏнов) криз — острое осложнение болезни АддисЏна, сопровождающееся резкими проявлениями недостаточности надпочечников (см. ниже).

• Реактивные психозы

Прогноз

Прогноз при адекватной терапии хороший. Ожидаемая продолжительность жизни близка к обычной.

Острая надпочечниковая недостаточность

Н–2Острая надпочечниковая недостаточность — неотложное состояние, возникающее в результате резкого снижения продукции гормонов корой надпочечников. Клиническая картина определяется в большей степени недостаточностью минералокортикоидов, чем глюкокортикоидов.

Этиология

• Наиболее частая причина — резкое прекращение длительного приёма глюкокортикоидов по поводу различных заболеваний (при длительном их приёме развивается вторичная атрофия надпочечников в результате механизмов отрицательной обратной связи).

• Внезапное обострение аддисоновой болезни вследствие сопутствующей инфекции, хирургического вмешательства или стресса.

• Н–3Синдром Уотерхауса–Фридриксена развивается обычно при менингококковой септицемии (рис. 17–5) вследствие острого двустороннего кровоизлияния в надпочечники; проявляется рвотой, диареей, обширной пурпурой, цианозом, тонико-клоническими судорогами, сосудистой недостаточностью.

Рис. 17–5. Менингококковая септицемия.ИЗ: 2000/4–9.

Клинические проявления

Клинические проявления проходят 3 последовательные стадии.

• I ñòàäèÿ — усиление слабости и гиперпигментации кожных покровов и слизистых оболочек; головная боль, нарушение аппетита, тошнота и понижение АД (особенность гипотензии — отсутствие компенсации от гипертензивных ЛС; АД повышается только в ответ на введение глюкокортикоидов и минералокортикоидов).

• II стадия — резкая слабость, озноб, выраженные боли в животе, гипертермия, тошнота и многократная рвота с резкими признаками дегидратации, олигурия, сердцебиения, прогрессирующее падение АД.

• III стадия — коматозное состояние, сосудистый коллапс, анурия и гипотермия.

Диагностика и дифференциальный диагноз

Диагностика основана прежде всего на клинической картине в сочетании с электролитными нарушениями (гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, гипогликемия, метаболический ацидоз). Исследование кортизола и АКТГ не всегда можно провести достаточно быстро (к тому же однократное измерение не вполне точно отражает функциональное состояние надпочечников). Дифференциальный диагноз следует проводить с тяжёлым гриппом и острым гастроэнтеритом, сопровождающимися многократной рвотой, частым жидким стулом и болями в животе.

Лечение, осложнения лечения и прогноз

Лечение должно начинаться немедленно! По возможности больного следует госпитализировать в отделение неотложной терапии.

• Гидрокортизона гемисукцинат (препарат выбора) — 100–150 мг немедленно в/в в течение 5 мин, затем инфузия 300 мг в течение 24 ч (100 мг в первые 2 ч) на физиологическом растворе или 5% р-ре глюкозы. Одновременно с внутривенным введением вводят гидрокортизона ацетат в виде суспензии по 50–75 мг в/м каждые 4–6 ч в первые сутки и 1–2 раза на второй день с последующей поддерживающей дозой 5 мг/сут.

‰ Потребность в гидрокортизоне в зависимости от состояния больного в первые сутки может достигать крайне высоких значений (до 1–1,5 г/сут).

‰ На вторые сутки обычно вводят 150 мг гидрокортизона гемисукцината, на третьи — 75 мг.

• Внутривенная инфузия 0,9% р-ра NaCl и 5% р-ра глюкозы до устранения дегидратации и гипонатриемии. В первый день вводят до 3 л жидкости (50% — физиологический раствор, 50% — раствор глюкозы). Инфузию прекращают при стабилизации АД на уровне 110/70 мм рт.ст.

• Выявление и устранение провоцирующего фактора.

• Осложнения лечения. При проведении терапии часто развиваются психотические реакции, отёчный синдром, парестезии и параличи.

‰ При развитии психотических реакций после первых 12 ч лечения следует снизить дозу гидрокортизона до минимально эффективной.

‰ Отёчный синдром, парестезии и параличи связаны с гипокалиемией на фоне передозировки глюкокортикоидов. Для коррекции используют раствор калия хлорида (под лабораторным контролем).

• Прогноз зависит от своевременности и адекватности проводимой терапии. Летальность при кровоизлиянии в надпочечники достигает 50%. При удачном исходе больные нуждаются в пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Гипоальдостеронизм

Н–4Гипоальдостеронизм — патологическое состояние вследствие недостаточной продукции альдостерона. Может быть изолированным, сочетаться с дефицитом других кортикостероидов (например, при болезни АддисЏна или адреногенитальном синдроме) или вызываться снижением чувствительности рецепторов к действию альдостерона, синтез которого не нарушен (псевдогипоальдостеронизм).

Этиология и патогенез

Различают первичный и вторичный гипоальдостеронизм. В обоих случаях недостаточность альдостерона приводит к снижению реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах и повышению реабсорбции калия и хлора с развитием артериальной гипотензии и метаболического ацидоза.

Первичный гипоальдостеронизм

• У грудных детей обусловлен недостаточностью двух ферментных систем — 18-оксидазы и 18-гидроксилазы.

• Может сочетаться с полигландулярным аутоиммунным синдромом I типа

• Потеря натрия и артериальная гипотЌнзия повышают продукцию ренина (гиперренинемический гипоальдостеронизм).

Вторичный гипоальдостеронизм

Вторичный гипоальдостеронизм наблюдают у взрослых. Он связан с недостаточной продукцией ренина почками или сниженной его активностью (гипоренинемический гипоальдостеронизм).

• Часто осложняет течение сахарного диабета и хронического нефрита с почечно-канальцевым ацидозом с поражением сосудов почек.

Љ Дефицит инсулина влияет на уменьшение синтеза альдостерона.

Љ Снижение адренергической активности и простагландинов Е₁ и Е₂, стимулирующих активность ренина, приводит к снижению активности ренина.

• Может наблюдаться при длительном приёме определённых ЛС (гепарин, НПВС, †-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ)

• Может развиться после удаления альдостеромы одного из надпочечников в результате атрофии клубочковой зоны другого.

Псевдогипоальдостеронизм

Н–5Псевдогипоальдостеронизм может быть наследуемым и приобретённым. Приобретённый псевдогипоальдостеронизм может развиваться вследствие поражения почек при СКВ и серповидноклеточной анемии, амилоидоза, интерстициального нефрита, обструктивной нефропатии, применении триамтерена, амилорида или спиронолактона. Наследуемый псевдогипоальдостеронизм рассмотрен в справочнике.

Клиническая картина, диагностика и лечение

Клиническая картина зависит от соотношения выпадения функций минералокортикоидов и глюкокортикоидов. Изолированный гипоальдостеронизм проявляется общей и мышечной слабостью, артериальной гипотЌнзией, головокружениями, склонностью к обморокам, брадикардией и другими аритмиями; возможны рвота и интермиттирующая лихорадка. Длительный метаболический ацидоз может привести к остеопорозу.

Диагностика основана на определении низкого содержания альдостерона, гиперкалиемии, гипонатриемии, а также активности ренина плазмы.

С лечебной целью необходимо введение адекватных количеств физиологического раствора, а также дезоксикортикостерона ацетата, дезоксикортикостерона триметилацетата или фторгидрокортизона ацетата (препараты неэффективны при псевдогипоальдостеронизме).

Гиперкортицизм

Н–6Гиперфункция коры надпочечников — обычно следствие их гиперплазии или новообразования. Может проявляться тотальным гиперкортицизмом (синдром Иценко–Кушинга) или парциальным гиперкортицизмом — гиперальдостеронизмом (синдром Конна), вирилизирующей или феминизирующей опухолью.

Синдром Иценко–Кушинга

Н–6Синдром ИцЌнко–Кђшинга — гиперкортицизм, обусловленный гиперпродукцией глюкокортикоидов корой надпочечников вследствие кортикостеромы или секретирующей АКТГ внегипофизарной опухоли — апудомы (бронхов, тимуса, поджелудочной железы, печени и т.д.). В последнем случае говорят о синдроме эктопической продукции АКТГ. Отдельно выделяют ятрогенный (лекарственный) синдром ИцЌнко–Кђшинга, отмечаемый значительно чаще, чем спонтанный (обычно развивающийся у больных, длительное время получающих глюкокортикоиды по поводу бронхиальной астмы, ревматоидного артрита и других заболеваний). При гиперкортицизме, обусловленном базофильной аденомой гипофиза, говорят о болезни ИцЌнко–Кђшинга (см. раздел «Гиперпитуитаризм» в главе 11), при которой развивается гиперплазия обоих надпочечников.

Кортикостерома

Н–8Кортикостерома — доброкачественная (аденома), условно доброкачественная (адренокортикальная дисплазия) или злокачественная (карцинома) опухоль пучковой или сетчатой зоны коры одного из надпочечников, выделяющая преимущественно глюкокортикоиды и клинически проявляющаяся синдромом ИцЌнко–Кђшинга. Её отмечают преимущественно в возрасте 20–50 лет (15% всех случаев гиперкортицизма). У женщин по сравнению с мужчинами преобладают доброкачественные формы (в 4–5 раз чаще), злокачественные формы отмечают одинаково часто. Клиническая картина аналогична таковой при болезни ИцЌнко–Кђшинга (см. раздел «Гиперпитуитаризм» в главе 11). 2 важных дифференциально-диагностических признака кортикостеромы — нормальный или сниженный уровень АКТГ в плазме (соответственно, гиперпигментации кожных покровов не бывает), а также отсутствие снижения экскреции 17-ОКС и/или кортизола с мочой при проведении большой и малой дексаметазоновой пробы. Лечение хирургическое (резекция опухоли) и консервативное (паллиативная химиотерапия ингибиторами стероидогенеза, предпочтительнее орто-пара-ДДД®ЫЫПРоверить по реестру.). Прогноз относительно благоприятный при аденоме надпочечника и неблагоприятный (но не безнадёжный) при карциноме (из-за метастазов в печень и лёгкие).

• Типичная аденома — инкапсулированное образование плотной дольчатой консистенции, жёлтого цвета, около 4 см в диаметре (рис. 17–6). Масса опухоли варьирует обычно от 10 до 50 г. На разрезе опухоль крапчато-жёлтая или коричневая (редко чёрная), что связано с отложением липофусцина. Опухоль окружена ободком из неизменённой поджатой ткани коры надпочечников. Участки некроза и обызвествления могут отмечаться даже при мелких аденомах. Микроскопически выявляют нагруженные липидным материалом светлые клетки, организованными в пласты или «гнёзда», часто в сочетании с рассеянными скоплениями из компактных эозинофильных клеток, не содержащих липиды. При аденоме, продуцирующей кортизол, второй надпочечник атрофичен.

Гормонально-неактивная аденома коры надпочечника (все гормонально неактивные опухоли надпочечника принято называть «инсиденталомы»). При детальном клиническом обследовании у ряда больных можно выявить признаки гормональной активности, в первую очередь «скрытый» синдром Иценко–Кушинга. Обнаруживают в случайном порядке в 5% случаев всех аутопсий, хотя гормонально-неактивными принято считать менее 10% всех аденом надпочечника. При морфологическом исследовании неотличима от гормонально-активной аденомы.

Ы Вёрстка Рис. 17–6. ИЗ: SAM, fig. 7

Рис. 17–6. Аденома надпочечника.

С–67• Дисплазия адренокортикальная первичная рассмотрена в справочнике. Обычно проявляется в раннем детском возрасте; её наблюдают у сибсов, это одна из форм синдрома Иценко–Кушинга.

• Карцинома коры надпочечника. 80% всех карцином надпочечника гормонально-активны. Масса обычно превышает 100 г (описаны карциномы массой до 5 кг). Они имеют мягкую дольчатую консистенцию и капсулу. На разрезе опухоль пёстрой окраски (розовый, коричневый и жёлтые цвета), часто с очагами некроза, кровоизлияния или кистозными изменениями. Микроскопически выявляют светлые и компактные клетки. Отмечают ядерный плеоморфизм различной степени выраженности. При гормонально-активной карциноме кора второго надпочечника обычно атрофична. Большинство карцином могут быть резецированы полностью, хотя выживаемость после операции, как правило, не превышает 1–3 лет.

Гормонально-неактивная карцинома надпочечника обычно крайне злокачественна, вес её обычно превышает 1 кг. Морфологически неотличима от гормонально-активной карциномы.

Синдром эктопической продукции АКТГ

Н–9Синдром эктопической продукции АКТГ — первый идентифицированный паранеопластический эндокринный синдром (см. также главу 20). Синдром отмечают значительно чаще в пожилом возрасте (обычно в 50–70 лет), с одинаковой частотой у мужчин и женщин, что отличает его от болезни ИцЌнко–Кђшинга и кортикостеромы. Составляет 15% всех случаев гиперкортицизма (см. раздел «Гиперпитуитаризм» в главе 11).

Этиология

Чаще эктопическая выработка АКТГ наблюдается при мелкоклеточном раке лёгкого и атипичных карциномах. Повышенное содержание кортизола находят у больных с аденокарциномой и крупноклеточным раком лёгкого, прочими карциноидными опухолями, тимомой, опухолями из клеток нервного гребня, медуллярным раком щитовидной железы (т.е. опухолях системы APUD). Клетки опухолей этих органов секретируют не только АКТГ, но и другие гормоны — СТГ, ТТГ, пролактин, гонадотропины, АДГ. Кроме этого, в опухолях обнаружена секреция ПТГ, кальцитонина, простагландинов, кининов, эритропоэтина и других веществ. В ряде случаев опухоли продуцируют кортиколиберин, избыток которого ведёт к формированию аденомы гипофиза.

Клиническая картина

• Для большинства больных клиническая картина гиперкортицизма нехарактерна (при выраженных проявлениях гиперкортицизма прогноз для жизни лучше). У них отсутствует своеобразное ожирение, напротив, часто развивается кахексия.

• Преобладающие симптомы — гиперпигментация кожи и слизистых оболочек (эффект АКТГ), выраженная в значительно большей степени, чем при болезни ИцЌнко–Кђшинга, и прогрессирующая мышечная слабость.

• У большинства больных — гипокалиемия и метаболический алкалоз.

• Реже находят нарушения психического статуса, выраженную утомляемость и анорексию, вызванные эффектом белковых фрагментов с опиатоподобными свойствами.

Диагностика

Диагноз подтверждают выявлением АКТГ >200 пг/мл, кортизола >690 нмоль/л (в утреннее время) в плазме и отрицательным результатом большой и малой дексаметазоновой пробы®Стандартизировать по файлу тесты и пробы. Топическая диагностика может быть чрезвычайно затруднена, и все инструментальные методы могут оказаться бессильными в обнаружении опухоли минимальных размеров. К числу наиболее точных методов относят сканирование с октреотидом®.

Лечение

Лечение может быть патогенетическим и симптоматическим.

• Радикальное удаление опухоли — метод выбора, однако часто не может быть осуществлено из-за поздней топической диагностики и метастазирования. При неоперабельной опухоли применяют химиотерапию ингибиторами стероидогенеза (осторожно)ЫЫ.

• Симптоматическое лечение направлено на ликвидацию нарушений электролитного баланса, белковой дистрофии и нормализацию углеводного обмена.

Первичный (гипер)альдостеронизм

С–68, Н–10Первичный (гипер)альдостеронизм®Болд развивается вследствие альдостерон-продуцирующей аденомы (синдром КЏнна) или гиперплазии надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм) и проявляется артериальной гипертензией, гипокалиемией и низким уровнем ренина в сыворотке крови. Вторичный гиперальдостеронизм®Болд (в отличие от первичного) обусловлен причинами, локализованными вне надпочечников (стеноз почечных артерий, злокачественная гипертензия, ренин-секретирующие опухоли, эктопические очаги секреции АКТГ); при этом содержание ренина значительно повышено. Составляет бЏльшую часть случаев гиперальдостеронизма (см. также раздел «Гипокалиемия» в главе 7). Синдром ЛЋддла (псевдоальдостеронизм) рассмотрен в справочнике.

Частота. Альдостерон-продуцирующие аденомы более часто отмечают у женщин, чем у мужчин (3:1), обычно в возрасте 30–50 лет. 90% случаев гиперальдостеронизма обусловлены солитарной аденомой, около 10% — двусторонней гиперплазией надпочечников и менее 1% — карциномой надпочечника.

Патогенез. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия и экскрецию ионов калия (а также водорода, кальция и магния) в дистальных почечных канальцах.

• Гипернатриемия вызывает гиперволемию, уменьшение продукции ренина и ангиотензина II, повышение чувствительности эндотелия к сосудосуживающим эффектам различных гуморальных факторов; следствие — развитие артериальной гипертензии.

• Гипокалиемия (см. также раздел «Гипокалиемия» в главе 7)

‰ Потеря калия ведёт к появлению мышечной слабости, парестезий, тетании.

‰ Гипокалиемия уменьшает секрецию инсулина поджелудочной железой, что снижает толерантность к углеводам.

‰ Гипокалиемия уменьшает чувствительность рецепторов почечных канальцев к АДГ, что приводит к полиурии и жажде.

Патоморфология

• Размеры большей части альдостером не превышают 3 см, их масса обычно менее 6 г, цвет жёлтый. При микроскопическом исследовании выявляют большое количество светлых клеток (нагруженных липидным материалом), организованных в тяжи или альвеолы. Отмечают незначительный ядерный плеоморфизм. Значительно реже выявляют гибридные клетки, имеющие меньший размер, чем светлые. В отличие от кортизол-продуцирующих аденом, невовлечённая в опухолевый процесс ткань надпочечников не подвергается атрофии, поскольку альдостерон не подавляет секрецию АКТГ гипофизом.

• Двусторонняя гиперплазия характеризуется образованием жёлтых узелков в коре надпочечников диаметром менее 2 см. Микроскопически они формируются из светлых клеток без ядерного плеоморфизма. При электронной микроскопии эти клетки напоминают клетки из сетчатого слоя надпочечников. Гистологически гиперплазированный узелок обычно трудно отдифференцировать от альдостерон-продуцирующей светло-клеточной аденомы.

Клиническая картина

• Артериальная гипертЌнзия от лёгкой до тяжёлой степени с преимущественным повышением диастолического АД — доминирующий признак заболевания.

• Выраженная гипокалиемия в большинстве случаев сопровождается гипотонусом мышц и судорогами, головными болями, тахикардией, полидипсией, полиурией и никтурией.

• Отёки не характерны (3% случаев синдрома Конна), несмотря на выраженную гипернатриемию (преобладает эффект гипокалиемии на чувствительность рецепторов почечных канальцев к АДГ).

• Сердечные аритмии, связанные с тяжёлой гипокалиемией.

Диагностика

• Гипернатриемия и гипокалиемия в сочетании с усиленным выделением калия с мочой

• Гипохлоремия (гипохлоремический алкалоз)

• Высокая концентрация альдостерона в сыворотке крови и моче, не корригируемая ЛС. Содержание альдостерона определяют при стандартных условиях, т.к. на него оказывают влияние баланс натрия, приём диуретических средств и другие факторы.

‰ Приём диуретических и сосудорасширяющих средств прекращают за 2 нед до определения содержания альдостерона и ренина.

‰ Натриевую нагрузку проводят для дифференциальной диагностики первичного альдостеронизма (нет подавления при натриевой нагрузке) и повышенного содержания альдостерона у здоровых лиц (подавление при натриевой нагрузке).

• Низкая активность ренина в плазме крови при первичном альдостеронизме; при вторичном — высокая.

‰ Влияние ЛС. Диуретические средства, эстрогены, ингибиторы АПФ, вазодилататоры, блокаторы кальциевых каналов и адреноблокаторы способны нарушать секрецию ренина.

‰ Влияние заболеваний. Злокачественная артериальная гипертЌнзия может приводить к гиперренинемии, вторичному гиперальдостеронизму и гипокалиемии.

• Нарушение толерантности к глюкозе в 50% случаев (эффект гипокалиемии).

• Постуральная проба. Регистрируют динамику секреции альдостерона, вызванную четырёхчасовым нахождением в вертикальном положении (концентрацию альдостерона определяют в 8 ч утра и днём в 12 ч).

‰ У здоровых людей и больных с двусторонней гиперплазией концентрации ренина и ангиотензина повышаются с последующим повышением уровня альдостерона.

‰ У больных с односторонними аденомами надпочечников отмечают снижение содержания альдостерона.

• Проба с верошпироном (спиронолактоном). Пациент, находившийся на диете с нормальным содержанием хлорида натрия (около 6 г/сут), получает верошпирон в течение 3 сут в дозе 100 мг 4 р/сут. На 4-ый день в сыворотке определяют содержание калия. Повышение уровня калия более чем на 1 ìмоль/л по сравнению с исходным уровнем — доказательство альдостерон-индуцированной гипокалиемии.

• Проба с капотеном (каптоприлом). После утреннего определения содержания альдостерона и активности ренина в плазме пациент принимает 25 мг капотена и в течение 2 ч должен находиться в сидячем положении, после чего содержание альдостерона и активность ренина в плазме исследуют повторно.

‰ У здоровых пациентов и больных с эссенциальной артериальной гипертензией отмечают снижение уровня альдостерона вследствие угнетения превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

‰ У больных с синдромом Конна такого снижения не отмечают (отношение альдостерон/активность ренина в плазме >50).

• Проба с фуросемидом (лазиксом). Пациент, находившийся на диете с нормальным содержанием хлорида натрия и не получавший диуретики в течение 2 нед (и других антигипертензивных препаратов как минимум в течение недели), принимает 80 мг препарата; после 3-часового пребывания пациента в вертикальном положении исследуют уровень ренина и альдостерона. Значительное повышение уровня альдостерона и снижение концентрации ренина в плазме — доказательство первичного гиперальдостеронизма.

• КТ, МРТ и ангиография сосудов надпочечников позволяют выявить аденому надпочечников в 80% случаев. Томографические срезы надпочечников следует производить через каждые 3 мм.

• Концентрация альдостерона в образцах крови из вен надпочечников, полученной при селективной катетеризации, позволяет дифференцировать причины альдостеронизма. Одностороннее повышение уровня альдостерона указывает на аденому, высокая концентрация с обеих сторон характерна для двусторонней гиперплазии.

Лечение

• Тактика ведения

‰ При синдроме КЏнна показана односторонняя адреналэктомия (перед операцией обязательна коррекция гипокалиемии верошпироном).

‰ При идиопатическом гиперальдостеронизме проводят длительную лекарственную терапию калийсберегающими диуретиками и другими антигипертензивными препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ, небольшими дозами тиазидных диуретиков).

• Наблюдение

‰ Регулярное определение АД

‰ Определение уровня калия в сыворотке крови

‰ Определение концентрации альдостерона в моче в течение 24 ч после адреналэктомии

‰ Всех пациентов с артериальной гипертЌнзией и гипокалиемией неясной этиологии следует обследовать в отношении альдостеронизма.

• Лекарственная терапия

‰ Препараты выбора

Љ Спиронолактон (верошпирон) назначают по 50–300 мг/сут. При приёме спиронолактона возможно развитие гиперкалиемии (особенно при нарушении функций почек), снижение либидо, менструальные нарушения и гинекомастия. Беременным назначения спиронолактона следует избегать.

Љ Антигипертензивные препараты: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ или тиазидные диуретики в небольших дозах.

‰ Альтернативные препараты. Периферические Ѓ₁-адреноблокаторы (например, терацозин, доксазозин) показаны при повышении АД во время проведения специальных диагностических исследований.

Течение и прогноз. Оперативное удаление альдостеронпродуцирующей аденомы приводит к исчезновению артериальной гипертЌнзии приблизительно в 70% случаев (что обычно происходит постепенно в течение 1–4 мес).

Вирилизирующие и феминизирующие опухоли коры надпочечников

Н–11Вирилизирующие опухоли коры надпочечников (андростеромы) — гормонально-активные опухоли сетчатого слоя коры надпочечников, продуцирующие андрогены. Практически встречаются только у женщин, реже у детей обоего пола. Гистологически характерно обнаружение многоядерных гигантских клеток на фоне выраженного клеточного полиморфизма. Клинические проявления напоминают вирильную форму адреногенитального синдрома (см. ниже), однако проявления гиперпродукции андрогенов отмечают только в постнатальном периоде — важный дифференциально-диагностический признак. Диагноз основан на увеличении экскреции надпочечниковых андрогенов (ДЭА-С) и их метаболитов (17–КС) с мочой, повышении уровня дегидроэпиандростерон-сульфата в крови и отрицательной большой пробе с дексаметазоном. УЗИ, КТ и ЯМР-исследование подтверждают диагноз. Дифференциальный диагноз следует также проводить с андроген-продуцирующими опухолями яичка (см. подраздел «Опухоли яичка» в разделе «Заболевания мужских половых желёз» в главе 18). Лечение хирургическое (удаление опухоли). При метастазах назначают орто-пара-ДДД.

Н–12Феминизирующие опухоли коры надпочечников вырабатывают эстрогены. 40–50% опухолей обнаруживают у взрослых мужчин (оставшуюся часть в детском возрасте у лиц обоих полов и крайне редко у женщин в постменопаузе). Наиболее частый симптом у мужчин — гинекомастия (более 90% случаев), у мальчиков отмечают феминизацию (атрофия яичек, уменьшение развития вторичных половых признаков), а у девочек — проявления преждевременного полового созревания (увеличение молочных желёз и наружных половых органов, оволосение на лобке, ускорение роста и созревания костей). Диагноз основан на повышении экскреции эстрогенов с мочой и снижении уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ). Дифференциальный диагноз следует проводить с синдромом Кляйнфелтера (см. подраздел «Гипогонадизм» в разделе «Заболевания мужских половых желёз» в главе 18), лекарственной гинекомастией, опухолями яичка. Лечение хирургическое (удаление опухоли); при метастазах — орто-пара-ДДД.

Адреногенитальный синдром

Н–13Адреногенитальный синдром (врождённая дисфункция коры надпочечников) — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дисфункцией коры надпочечников вследствие нарушения выработки того или иного фермента стероидогенеза, обычно сопровождающееся чрезмерной секрецией андрогенов и признаками вирилизации. Дефицит кортизола уже внутриутробно стимулирует выработку АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции АКТГ-зависимых стероидов, синтез которых при данной недостаточности фермента не нарушен (в основном, надпочечниковых андрогенов — дегидроэпиандростерона, андростендиона). Наиболее известная форма — частичная или полная недостаточность 21-гидроксилазы.

• Подобные нарушения при развитии плода часто вызывают изменения гениталий (вирилизацию у девочек, вплоть до ошибочной установки мужского пола при рождении), макрогенитосомию (гипертрофия гениталий) у мальчиков. В постнатальном периоде отмечают ускоренный рост с преждевременным половым созреванием по изосексуальному типу у мальчиков и по гетеросексуальносу типу у девочек и ранним закрытием зон роста (конечный рост низкий). При неклассической (латентной) форме адреногенитального синдрома вирилизация происходит лишь в препубертатном возрасте и у молодых женщин.

• При тяжёлой (сольтеряющей) форме, возникающей вследствие полного дефицита 21-гидроксилазы, наряду с уменьшением синтеза кортизола снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и артериальной гипотензии.

Генетические аспекты

Частые дефекты

Недостаточность 21-гидроксилазы наблюдают в 95% случаев адреногенитального синдрома. Гены тесно связаны с генами для HLA-B, à òàêæå Ñ4À è Ñ4Â êîìïîíåíòîâ êîìïëåìåíòà. Частота — 1 случай на 10 000 европеоидов.

• При умеренном дефиците фермента развивается вирильная (неосложнённая) форма синдрома, при которой придают значение исключительно симптомам избытка андрогенов (глюкокортикоидная и минералокортикоидная недостаточность не проявляются). Отмечают корреляцию с HLA-B5.

• При полном блоке фермента развивается тяжёлая сольтеряющая форма (Н–14синдром Дебре–Фибигера). Наряду с уменьшением синтеза кортизола, снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и артериальной гипотЌнзии. Эта форма проявляется в первые месяцы жизни, чаще у мальчиков. Без лечения, как правило, заканчивается летально. Сольтеряющая форма может развиваться в результате недостаточности и других ферментов. Отмечают корреляцию с HLA-Bw47.

• Иногда выделяют т.н. позднюю (неклассическую) форму заболевания, развивающуюся в более позднем возрасте. Отмечают корреляцию с HLA-B14. У молодых женщин эту форму бывает трудно отдифференцировать от поликистоза яичников. У молодых мужчин она протекает бессимптомно.

Недостаточность 18-оксидазы проявляется изолированным нарушением синтеза альдостерона с развитием сольтеряющей формы заболевания. Без лечения больные умирают в раннем детстве.

Недостаточность 11†-гидроксилазы вызывает гиперпродукцию минералокортикоида дезоксикортикостерона, а также надпочечниковых андрогенов (гипертензивная форма адреногенитального синдрома). Ассоциации с HLA-системой не отмечают.

Редкие дефекты

Недостаточность 17Ѓ-гидроксилазы. Фермент катализирует как 17-Ѓ-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, так и 17,20-лигирование 17-Ѓ-гидроксипрегненолона и 17-Ѓ-гидроксипрогестерона (продукт экспрессии гена CYP17 известен и как 17Ѓ-гидроксилаза, и как 17,20-лиаза), поэтому его недостаточность вызывает нарушение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, однако синтез минералокортикоидов (альдостерон), кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона не нарушен.

• Избыточное образование кортикостерона и дезоксикортикостерона на фоне нормального содержания альдостерона приводит к артериальной гипертЌнзии и гипокалиемическому алкалозу.

• Недостаточность фермента не вызывает нарушения формирования гениталий у девочек in utero, поскольку это эстроген-независимый процесс. Однако формирование вторичных половых признаков нарушено (эстроген-зависимый процесс); по этой же причине отмечают первичную аменорею.

• У мальчиков признаки псевдогермафродитизма выражены уже при рождении, вирилизация выражена слабо (вплоть до ошибочного установления женского пола при рождении).

• Избыточное содержание АКТГ (гиперплазия коры надпочечников).

Недостаточность 3b-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается сольтеряющая форма заболевания. За счёт частичного образования эстрогенов вирилизация у девочек выражена слабо. У мальчиков наблюдают не только признаки гермафродитизма, но также гипоспадию и крипторхизм, что свидетельствует о нарушениях не только в надпочечниках, но и яичках. Летальность крайне высока.

Недостаточность 20,22-десмолазы проявляется нарушением синтеза кортизола, альдостерона и андрогенов. Это приводит к потере солей, глюкокортикоидной недостаточности и задержке полового маскулинизирующего развития у плодов мужского пола. Развивается т.н. врождённая липоидная гиперплазия коры надпочечников, при которой в надпочечниках содержится большое количество холестерина. Больные погибают в раннем детстве.

Патоморфология

Надпочечники увеличены (диффузно или с образованием узлов), их масса достигает 30 г. На разрезе надпочечники мягкие, бурого или коричневого цвета. Микроскопически кора увеличена между клубочковой зоной и мозговым веществом надпочечников. Гиперплазированные участки заполнены компактными, гранулярными, эозинофильными клетками. В большинстве случаев клубочковая зона также гиперплазирована, хотя и в меньшей степени, чем другие зоны.

Клиническая картина

Вирильная форма. Проявляется главным образом избытком андрогенов.

• У девочек часто наблюдают врождённые изменения гениталий (пенисообразный клитор, урогенитальный синус, мошонкообразные большие половые губы). В постнатальном периоде вирилизация продолжается (рост мышечной массы по мужскому типу, грубый голос, гирсутизм, аменорея, атрофия грудных желёз).

• У младенцев мужского пола следствие избытка андрогенов во время развития плода — макрогенитосомия. В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание на фоне недоразвития яичек (сперматогенез отсутствует).

Сольтеряющая форма. Наблюдается обычно у новорождённых и детей первого года жизни. Проявляется срыгиванием, рвотой, диареей, похуданием, артериальной гипотЌнзией и судорогами. Крайне высока вероятность аспирационной пневмонии. Дефицит кортизола обычно не имеет значительных клинических проявлений, т.к. несмотря на недостаточность конкретного фермента, стимуляция АКТГ и гиперплазия надпочечников поддерживают уровень кортизола на нижней границе нормы.

Гипертензивная форма. Наряду с вирилизацией у девочек и макрогенитосомией у мальчиков, отмечается стойкая артериальная гипертЌнзия.

Диагностика и дифференциальный диагноз

Идеальной считается пренатальная диагностика — амниоцентез с определением уровня 17-оксипрогестерона и кариотипированием плода.

• В крови и моче повышены концентрации надпочечниковых андрогенов (андростендион, дегидроэпиандростерон) и предшественников кортизола (17-гидроксипрогестерон).

• В моче повышены концентрации 17-кортикостероидов (17-КС) и прегнанетриола (метаболит 17-гидроксипрогестерона).

• Положительная большая дексаметазоновая проба

• При сольтеряющей форме определяют повышенное содержание К⁺, сниженное содержание Na⁺

Дифференциальный диагноз проводят с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания, андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников (см. выше раздел «Вирилизирующие опухоли коры надпочечников»). Сольтеряющую форму следует также дифференцировать с пилоростенозом, кишечными инфекциями и интоксикациями.

Лечение

Выбор метода лечения зависит от времени установления диагноза. При своевременной диагностике и назначении матери глюкокортикоидов (лучше дексаметазон в небольших дозах) ребёнок родится с нормальным строением наружных гениталий.

Медикаментозное

• Глюкокортикоиды пожизненно (подавляют гиперпродукцию АКТГ, а также надпочечниковых андрогенов).

‰ Для достижения быстрого эффекта рекомендованы большие дозы дексаметозона (по 2 мг через каждые 6 ч в течение 2 сут с последующим снижением до 0,5–1 мг/сут и последующим переводом на преднизолон по 5–15 мг/сут.

‰ При гипертензивной форме к терапии подключают гипотензивные препараты.

‰ Недостаточная дозировка глюкокортикоидов при беременности пряпятствует её нормальному протеканию и нередко приводит к самопроизвольным абортам.

• При сольтеряющей форме может оказаться необходимой заместительная терапия минералокортикоидами (флудрокортизоном). Дозы подбирают индивидуально для каждого больного.

Хирургическое. В первые несколько лет жизни проводят реконструктивную операцию на наружных половых органах девочек (по возможности в более отдалённые сроки от начала лечения глюкокортикоидами).

Хромаффинома

Н–15Хромаффинома (феохромоцитома) — доброкачественная или злокачественная опухоль, состоящая из хромаффинных клеток, синтезирующих катехоламины. Хромаффинные клетки локализованы преимущественно в мозговом слое надпочечников (90% случаев), но их находят также в симпатических ганглиях, параганглиях и других органах. Клетки мозгового слоя надпочечников вырабатывают адреналин и норадреналин; хромаффинные клетки, расположенные вне надпочечников, синтезируют только норадреналин (последнее связано с тем, что симпатические ганглии не содержат фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы, участвующего в преобразовании норадреналина в адреналин). Проявления хромаффиномы обусловлены, главным образом, повышенным уровнем циркулирующих катехоламинов, а также секрецией других аминов и пептидов (серотонин, ВИП), что обусловливает вариабельность клинической картины.

Хромаффинома может возникнуть в любом возрасте, однако обычно в 25–50 лет. В 10% случаев наблюдают семейную (аутосомно-доминантную) форму. Как аутосомно-доминантный признак наследуются и вненадпочечниковые формы хромаффином, а также сочетание хромаффиномы и опухоли островковых клеток.

• Синдром СЋппла характеризуется множественными хромаффиномами и медуллярной карциномой щитовидной железы, возможен гиперпаратиреоз (см. раздел «Семейный полиэндокринный аденоматоз» в главе 19).

• Нейрофиброматоз и болезнь ЛЋндау могут сочетаться с хромаффиномой.

Патоморфология

БЏльшая часть хромаффином — одиночные опухоли мозгового слоя надпочечников. Однако, 10–20% расположено вне надпочечников, а 1–3% — в грудной клетке или в области шеи. Около 10% — двусторонние, а 10% — злокачественные. Размеры опухоли, как правило, не превышают 5–6 см в диаметре, обычная масса — 80–100 г.

• Хромаффиномы имеют тенденцию к капсулообразованию, губчатую консистенцию, выступающие в центре рубчики, очаги геморрагий и участки кистозной дегенерации (рис. 17–7).

Ы Вёрстка. Рис. 17–7. Файл из MAX 13–2.

Рис. 17–7. A. КТ позволяет выявить хромаффиному левого надпочечника B. Сканирование с ¹³¹I-метайодобензилгуанидином подтверждает диагноз.

• Микроскопически выявляют отграниченные скопления из гетерогенных в морфологическм отношении опухолевых клеток.

• При электронной микроскопии выявляют электроно-плотные катехоламин-содержащие гранулы, связанные с мембраной.

• При иммуноцитохимическом исследовании выявляют наличие нейрональной енолазы, хромогранина и синаптофизина.

• Злокачественный характер опухоли можно предположить лишь по наличию метастазов в регионарных лимфатических узлах, костях, лёгких и печени (в морфологическом отношении злокачественные и доброкачественные опухоли неотличимы).

• Параганглиома (опухоль из вненадпочечниковой хромаффинной ткани)

‰ Структуры Цукеркандля (скопления параганглиев вдоль абдоминальной аорты, обычно подвергающиеся обратному развитию в период новорождённости), заднее средостение и мочевой пузырь — основные «гавани» для параганглиомы. Параганглиома мочевого пузыря часто выступает как изолированный клинический синдром, проявляющийся головными болями и пароксизмальной артериальной гипертензией при мочеиспускании.

‰ Параганглиомы также обнаруживают в основании черепа, на шее, в аортальных тельцах, а также в любых органах, содержащих хромаффинную ткань (например, гортани или тонком кишечнике). Типичная параганглиома — опухоль из каротидных телец, представленная образованием на шее, плотно охватывающим сонные артерии.

Клиническая картина

Клиническая картина очень часто протекает бессимптомно (т.н. «немые» опухоли).

• Классическая триада признаков — головная боль, потливость и тахикардия (90% случаев заболевания).

• Артериальная гипертЌнзия, в большинстве случаев имеющая характер кризов, — основное проявление гиперсекреции норадреналина. При этом повышено как систолическое, так диастолическое и пульсовое давление.

‰ В типичных случаях приступы длятся менее 1 ч, усиливаются при физической нагрузке, наркозе, мочеиспускании (что предполагает хромаффиному мочевого пузыря) и глубокой пальпации живота.

‰ Частота кризов обычно нарастает с увеличением стажа заболевания (от 1–2 р/мес до нескольких раз в сутки).

‰ Кризы могут возникать на фоне нормального или повышенного АД.

‰ Крайнее проявление гиперкатехоламинемии с развитием гипертонического криза — катехоламиновый шок, проявляющийся неуправляемой гемодинамикой (резкие перепады АД, неэффективность антигипертензивных ЛС).

• Повышенная возбудимость и тремор

• Снижение массы тела

• Абдоминальный синдром (боли, не имеющие чёткой локализации и не связанные с приёмом пищи, в сочетании с тошнотой и рвотой), часто имитирующий картину «острого живота».

• Другие признаки (лихорадка, запоры, гипергликемия с развитием в 10% случаев сахарного диабета, ортостатическая гипотЌнзия, повышенный обмен веществ).

Диагностика

Подозрение на хромаффиному возникает значительно чаще, чем её впоследствии диагностируют.

• В подтверждённых случаях в моче повышено содержание катехоламинов и их метаболитов.

‰ Наиболее информативными тестами считают определение экскреции свободных катехоламинов в суточной моче (адреналин и норадреналин) и концентрации ванилил-миндальной кислоты.

‰ Стресс повышает концентрацию катехоламинов у здоровых лиц примерно в 2 раза; если больше, то возникает подозрение на хромаффиному.

‰ Важно, что хромаффиномы надпочечникового происхождения секретируют адреналин и норадреналин, в то время как хромаффиномы вненадпочечникового генеза секретируют только норадреналин.

• Содержание катехоламинов в крови вариабельно и гораздо сложнее подвергается интерпретации, чем результаты исследования суточной мочи.

• У больных с лёгким повышением катехоламинов полезен тест подавления клонидином. Через 3 ч после принятых внутрь 0,3 мг клонидина содержание норадреналина в крови понижается до нормального уровня у большинства здоровых лиц, но остаётся повышенным у больных с хромаффиномой.

• Тест с тропафеном (или режитином). Внутривенное медленное (по 1 мл) введение 10 мг тропафена в момент приступа снижает АД в течение 2–3 мин на 70/40 мм рт.ст. и более, при АГ другой этиологии — не более чем на 60/40 мм рт.ст. АД следует измерять через каждый введённый миллилитр вещества!

• КТ или МРТ выявляет до 90% опухолей, т.к. они обычно превышают 1 см в диаметре.

• Сканирование надпочечников с ¹³¹I-бензилгуанидином: определяют локализацию опухолей, расположенных за пределами надпочечников.

• Исследование проб крови из полой вены. Если локализацию хромаффиномы всё же не удалось выявить, можно исследовать содержание гормонов в крови, забранной через катетер на различных уровнях нижней полой или других вен.

• ЭКГ — снижение сегмента S–T, отрицательный или высокий зубец T.

Лечение и прогноз

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение — лечение выбора.

• Предоперационная подготовка включает адренергическую блокаду как Ѓ-, так и †-адреноблокаторами. Для наркоза следует применить препараты, не обладающие аритмогенной активностью, например тиопентал-натрий и энфлуран, а также атропин.

• Операция

‰ В ходе операции необходим контроль АД и ЦВД. У пожилых и имеющих сердечную патологию больных следует использовать катетер СуЏна–ГЊнца.

‰ Во всех случаях выполняют доступ путём лапаротомии, т.к. вероятность множественных и вненадпочечниковых опухолей очень высока.

‰ При хромаффиномах метод выбора — тотальная адреналэктомия.

• Особые ситуации

‰ Злокачественные хромаффиномы иссекают. Если опухоль невозможно удалить полностью, производят максимально возможное её иссечение. В дальнейшем избыток катехоламинов корригируют при помощи медикаментозной терапии. При распространённых метастазах используют химиотерапию.

‰ Если хромаффинома — составная часть полиэндокринного аденоматоза, следует выполнить двустороннюю тотальную адреналэктомию. При удалении лишь одной железы частота рецидивов на противоположной стороне очень высока.

‰ Для предупреждения сосудистой нестабильности больным проводят лечение Ѓ-адреноблокаторами, по меньшей, мере в течение 1 нед до операции. При наличии аритмий за несколько дней до операции дополнительно назначают †-адреноблокаторы.

• Наблюдение

‰ Ежедневное измерение АД до проведения операции

‰ Контроль гемодинамики во время операции

‰ Через 2 нед после операции — сбор суточной мочи для измерения содержания катехоламинов и метанефринов; если содержание нормальное, то необходимы ежегодное тестирование в течение 5 лет.

Лекарственная терапия

• Сочетание Ѓ- и †-адреноблокаторов (если операция отложена по клиническим показаниям).

‰ Сначала назначают Ѓ-адреноблокатор феноксибензамин по 10 мг/сут, повышая дозу на 10–20 мг/сут через каждые 2 дня до нормализации АД и снятия пароксизмов (до 0,5–1,0 мг/кг ежедневно). Высокие дозы Ѓ-адреноблокаторов могут вызвать ортостатический коллапс.

‰ Затем присоединяют †-адреноблокатор — пропранолол (анаприлин) по 10 мг каждые 6 ч, постепенно повышая дозу до купирования тахикардии (до 60 мг/сут). †-Адреноблокатор не следует применять без Ѓ-адреноблокатора из-за опасности усиления артериальной гипертЌнзии.

Љ †-Адреноблокаторы сначала назначают в низких дозах ввиду опасности развития у больных с катехоламиновой кардиомиопатией отёка лёгких.

Љ Не рекомендовано назначение †-адреноблокаторов с адреномиметической активностью.

‰ Комбинированные Ѓ- и †-адреноблокаторы — лабеталол, начиная с 200 мг/сут внутрь.

• При гипертоническом кризе в дооперационном периоде или во время операции назначают фентоламин (1–5 мг в/в) или натрия нитропруссид (2–4 мг/кг/ч в/в), при приступах тахиаритмии — пропранолол (анаприлин) 0,5–2 мг в/в, при желудочковых аритмиях — лидокаин 50–100 мг в/в.

• При подозрении на двустороннюю локализацию хромаффиномы или при семейном полиэндокринном аденоматозе для профилактики острой надпочечниковой недостаточности до и во время операции назначают гидрокортизон (100 мг в/в 2 р/сут).

Осложнения лечения

• Ортостатическая гипотЌнзия — при приёме Ѓ-адреноблокаторов.

• Отёк лёгких — при приёме †-адреноблокаторов.

• Гипертонический криз — во время операции.

Прогноз

Прогноз хороший после удаления доброкачественной хромаффиномы. При злокачественной хромаффиноме 5-летняя выживаемость — менее 50%.

Особенности у детей и беременных

Дети. Хромаффиному наиболее часто наблюдают у мальчиков старше 8 лет. Опухоли часто злокачественные, множественные. Характерна стойкая артериальная гипертЌнзия без кризов, плохо поддающаяся антигипертензивной терапии.

Беременность. Хромаффинома часто протекает под маской токсикоза беременности. Родоразрешение путём кесарева сечения в значительной степени снижает вероятность летального исхода как для матери, так и плода.

Нейробластома

Н–16Нейробластома — злокачественное новообразование, секретирующее катехоламины и возникающее из клеток нервного гребня и их малодифференцированных клеточных «потомков» в составе ганглиев симпатического отдела нервной системы, мозгового вещества надпочечников и параганглиев. Нейробластома — одна из основных опухолей детского возраста (10% всех злокачественных новообразований у детей, 15% всех летальных исходов при злокачественных новообразованиях у детей). Пик частоты — первые 3 года жизни (50% случаев диагностируют в течение первого месяца жизни). В подростковом возрасте и у взрослых её отмечают эпизодически. Прослеживают наследственный характер опухоли (в ряде случаев опухоль бывает врождённой). Повышение содержания в крови нейрон-специфической енолазы и амплификация протоонкогена N-myc в опухолевых клетках ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.

Патогенез

В третьем триместре беременности надпочечники плода содержат микроузелки из примитивных нейробластов, обладающих способностью проникать в кровеносные сосуды (т.н. нейробластома in situ). У детей, умерших в возрасте до 3 мес, такие узелки выявляют в 200 раз чаще, чем у взрослых, т.е. эмбриогенез мозгового вещества надпочечников (и возможно других отделов симпатической нервной системы) продолжается в течение первого года жизни. Патогенез нейробластомы объясняют персистированием и злокачественной трансформацией этих эмбриональных структур в раннем детском возрасте.

Патоморфология

1/3 опухолей располагаются в надпочечниках, 1/3 — в других отделах живота, 20% — в заднем средостении. Ниже приведены патоморфологические варианты нейробластомы.

Классическая нейробластома — злокачественная недифференцированная опухоль без капсулы, диффузно прорастающая в окружающие ткани. Метастазы обычно отмечают в регионарных лимфатических узлах, печени и костях.

Ганглионеврома — доброкачественная, хорошо инкапсулированная опухоль, состоящая из дифференцированных зрелых ганглиозных клеток. Её обнаруживают, как правило, в более позднем возрасте, чем классическую нейробластому. 30% ганглионевром обнаруживают в надпочечниках. Микроскопически ганглиозные клетки выявляют в сочетании с редкими веретеновидными клетками. Цитоплазматические отростки ганглиозных клеток содержат нейросекреторные гранулы.

Ганглионейробластома — переходная форма, состоящая как из недифференцированных нейробластов, так и из зрелых дифференцированных ганглиозных клеток. Капсула бывает не всегда.

Клиническая картина

• У большинства пациентов первое проявление опухоли — пальпируемое образование в брюшной полости. Излюбленная локализация — забрюшинное пространство и заднее средостение.

• Так как опухоль чаще всего расположена вблизи позвоночника, возможны неврологические симптомы вследствие сдавления нервных стволов или спинного мозга при прорастании опухоли в экстрадуральное пространство (гантельная опухоль).

• Выявляют синдром ХЏрнера, возникающий при сдавлении опухолью симпатического ствола — сочетание миоза, сужения глазной щели и энофтальма на одном глазу, обусловленное расстройством симпатической иннервации глаза; нередко сопровождается сосудодвигательными нарушениями в той же половине лица.

• Другие симптомы: мозжечковая атаксия и опсоклонус (постоянные спонтанные сочетанные движения глазных яблок в различных направлениях).

• Метастазы поражают лёгкие, печень, кожу и кости.

• Признаки гиперкатехоламинемии — приливы, потливость, тахикардия, повышение АД, головные боли, хроничесакя диарея (редко).

Диагностика

• Анализ мочи. Опухоль синтезирует катехоламины (главным образом, норадреналин). Моча больных содержит в большом количестве ванилил-миндальную или гомованилиновую кислоту.

• Методы лучевой диагностики

‰ Радиоизотопное сканирование костной системы позволяет выявить костные метастазы.

‰ Рентгенография грудной клетки подтверждает или исключает наличие лёгочных метастазов.

‰ Внутривенная пиелография — основной метод радиологического исследования при нейробластоме надпочечников. Обнаруживают образование в надпочечнике, сдавливающее почку.

‰ Кальцификаты на рентгенограммах брюшной полости при нейробластоме обнаруживают чаще, чем при опухоли ВЋльмса.

‰ УЗИ помогает визуализировать новообразование.

‰ КТ не только позволяет определить локализацию первичной опухоли, но и служит чувствительным исследованием при выявлении метастазов в печень.

• Анализ крови. У 40–60% пациентов обнаруживают анемию.

Лечение

Комплексный подход к лечению нейробластомы требует сочетания хирургических, лучевых и медикаментозных методов.

Операция. Желательно полное удаление опухоли, но у большинства больных (60%) обнаруживают метастазы.

Лучевая терапия. Применяют в качестве адъювантной терапии при полностью или частично резецированных первичных опухолях и как паллиативное лечение на далеко зашедших стадиях.

Химиотерапия. Применяют циклофосфамид (циклофосфан), винкристин, адриамицин (доксорубицин).

Аутотрансплантация костного мозга, очищенного от опухолевых клеток. Применяют при распространении и рецидивах опухоли. Первые результаты обнадёживающие — выживаемость значительно выше, чем при проведении стандартного лечения.

Прогноз

Нейробластома плохо поддаётся терапии. Прогноз неблагоприятный. Факторы, влияющие на выживаемость пациента:

Возраст. Чем раньше поставлен диагноз, тем благоприятнее исход заболевания.

Стадия. Чем выше стадия, тем хуже прогноз.

Локализация опухоли. При интраперитонеальной нейробластоме прогноз хуже, чем при экстраперитонеальной.

Локализация метастазов. Больные с костными метастазами быстро погибают.

Эндокринные артериальные гипертензии

Эндокринные артериальные гипертензии составляют 30% всех симптоматических АГ. Абзац выкинут ГАМ. Симптоматическую АГ следует подозревать при резистентности к обычной антигипертензивной терапии. В отличие от эссенциальной артериальной гипертензии, содержание ангиотензина II, вырабатываемого не только в лёгочных капиллярах, но и других тканях (в частности, в миокарде, где он обусловливает развитие гипертрофии левого желудочка) под влиянием АПФ, снижено. Отсюда важное клиническое следствие — отсутствие гипертрофии левого желудочка при симптоматических гипертензиях до развития терминальной стадии АГ. Диагноз эссенциальной артериальной гипертензии можно достоверно поставить только после исключения всех причин симптоматических артериальных гипертензий. Молодой возраст — основание для диагноза симптоматической гипертензии и настойчивого поиска её причин, т.к. эссенциальная артериальная гипертензия крайне редко возникает у лиц моложе 30 лет.

Основные задачи, стоящие перед эндокринологом, при обследовании пациента с АГ:

• Доказательство или исключение эндокринного генеза АГ

• При подтверждении эндокринной природы АГ — проведение топической диагностики

Этиология

• Заболевания гипофиза (акромегалия и гипофизарный гигантизм)

• Заболевания щитовидной железы (гипертиреоз и гипотиреоз)

• Заболевания паращитовидных желёз (гиперпаратиреоз)

• Сахарный диабет

• Заболевания коры надпочечников — избыток глюкокортикоидов (синдром Иценко–Кушинга), избыток минералокортикоидов (первичный альдостеронизм) и адреногенитальный синдром.

• Хромаффинома

• Приём пероральных контрацептивов

Патогенез

• АГ при акромегалии объясняют инсулиноподобными эффектами соматомединов, опосредующих действие СТГ.

• АГ при гипертиреозе обусловлена повышением чувствительности адренергических рецепторов к катехоламинам (эффект тиреоидных гормонов). Пульсовое давление при этом высокое. Механизм:

‰ Токсическое действие тиреоидных гормонов на миоркард (в основном опосредованное эффектами катехоламинов) приводит к повышению систолического АД.

‰ Непосредственое токсическое действие тиреоидных гормонов на сосудистую стенку с развитием пареза сосудов, а также относительная надпочечниковая недостаточность (вследствие повышения скорости метаболизма кортизола) приводят к снижению диастолического АД.

• АГ при гипотиреозе отмечают у 30% больных. Пульсовое давление при этом низкое. Её связывают с избытком АДГ и ренина, а также относительным гиперкортицизмом (вследствие снижения скорости метаболизма кортизола).

• АГ при гиперпаратиреозе (около 30% всех случаев гиперпаратиреоза) связывают с поражением почек (нефрокальциноз). Чёткой корреляции между гиперкальциемией и уровнем внутриклеточного кальция не обнаружено.

• АГ при сахарном диабете I типа обусловлена развивающейся нефропатией, а при диабете II типа — инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Гиперинсулинемия способствует реабсорбции натрия в почечных канальцах, повышает симпатическую активность, вызывает гипертрофию ГМК сосудов (за счёт митогенного действия) и увеличивает транспорт кальция в чувствительные к инсулину ГМК, однако гиперинсулинемия per se (например, при инсулиноме) недостаточна для повышения АД, что наводит на мысль об особой роли инсулинорезистентности в развитии артериальной гипертензии.

• АГ при заболеваниях коры надпочечников обусловлена минералокортикоидными эффектами адренокортикальных гормонов (задержка натрия и воды в почечных канальцах). Пульсовое давление при этом низкое.

• АГ при хромаффиноме обусловлена избытком катехоламинов (главным образом, норадреналина) и носит кризовый характер. При этом повышено как систолическое, так диастолическое и пульсовое давление.

• АГ при приёме пероральных контрацептивов связывают с активацией системы «ренин–ангиотензин–альдостерон». Тем не менее, многие авторы полагают, что приём пероральных контрацептивов просто «демаскирует» пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией (см. также подраздел «Осложнения» в разделе «Гормональная контрацепция» в главе 18).

Диагностика и лечение

Диагностика основана на клинической картине заболевания, приведшего к развитию АГ (см. соответствующие разделы), определении уровня электролитов (прежде всего калия, натрия и кальция), ГП, исследовании мочи с последующим определением тиреоидных гормонов в сыворотке, катехоламинов и ванилил-миндальной кислоты в моче и исследованием ренина, альдостерона и ангиотензина II в сыворотке.

Лечение эндокринных гипертензий должно быть этиотропным (удаление гормонально-активной опухоли, коррекция тиреотоксикоза и т.д.).

Вопросы к главе 17

Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее соответствующие каждому случаю.

1. Какой эффект оказывают глюкокортикоиды в высоких дозах?

(А) Подавляют синтез гликогена

(Б) Подавляют липолиз

(В) Повышают распад белков в печени

(Г) Оказывают иммунодепрессивное действие

(Д) Подавляют глюконеогенез в печени

1. Правильный ответ — Д. В высоких дозах глюкокортикоиды выступают как иммунодепрессанты (это их свойство используют для предупреждения отторжения трансплантированных органов, например при myasthenia gravis).

2. Для какого заболевания характерно обнаружение структур Цукеркандля?

(А) Андростерома

(Б) Кортикостерома

(В) Альдостерома

(Г) Параганглиома

(Д) Нейробластома

2. Правильный ответ — Г. Структуры Цукеркандля — скопления параганглиев вдоль абдоминальной аорты, обычно подвергающиеся обратному развитию в период новорождённости. Их обнаружение характерно для хромаффиномы вненадпочечникового происхождения (10% всех случаев хромаффином).

3. В приёмный покой поступает молодой человек 18 лет с жалобами на головные боли на фоне частого повышения АД, мышечную слабость, полиурию и жажду. При лабораторном исследовании выявлены незначительная гипернатриемия, гипокалиемия, снижение концентрации альдостерона в сыворотке. УЗИ и КТ надпочечников не позволили выявить патологических образований. Какой препарат следует назначить больному для коррекции АД?

(А) Флудрокортизон

(Б) Верошпирон

(В) Каптоприл

(Г) Тропафен

(Д) Триамтерен

3. Правильный ответ — Д. Учитывая молодой возраст больного, наличие артериальной гипертензии, гипокалиемии (объясняющей мышечную слабость, полиурию и жажду), гипернатриемии и снижение уровня альдостерона в сыворотке, у больного следует предположить синдром ЛЋддла (псевдоальдостеронизм), клинически напоминающий первичный гиперальдостеронизм, но на фоне низкого уровня альдостерона; для лечения используют триамтерен, амилорид, но не верошпирон.

4. Больной 40 лет, в течение 4 лет страдающий болезнью Аддисона и получающий гидрокортизон в дозе 25 мг/сут, на фоне стабильного состояния остро заболел тяжёлой формой гриппа. Состояние больного тяжёлое. Больного беспокоит резкая слабость, адинамия; АД 60/30 мм рт.ст., температура тела 40 °С. Лечебная тактика:

(А) Заменить гидрокортизон на преднизолон в дозе 80 мг/сут

(Б) Уменьшить дозу гидрокортизона на 15 мг/сут

(В) Подключить к терапии флудрокортизон

(Г) Немедленное внутривенное введение гидрокортизона в ударных дозах (вплоть до 1 г/сут)

(Д) Назначение адекватных количеств физиологического раствора в сочетании с минералокортикоидами

4. Правильный ответ — Г. У больного на фоне хронической надпочечниковой недостаточности развился аддисонов криз, спровоцированный гриппом. Лечение должно проводиться по общим правилам коррекции острой надпочечниковой недостаточности; основное условие — ударные дозы глюкокортикоидов (вплоть до 1–1,5 г/сут).

5. Какой из клинических признаков возникает в результате избыточной продукции альдостерона?

(А) Гипонатриемия

(Б) Метаболический ацидоз

(В) Артериальная гипотензия

(Г) Гиперкалиемия

(Д) Подавление активности ренина плазмы

5. Правильный ответ — Д. Подавление активности ренина плазмы — признак первичного альдостеронизма. Избыточный уровень циркулирующего альдостерона повышает реабсорбцию натрия. Возникающее в результате увеличение объёма внеклеточной жидкости вызывает угнетение активности ренина плазмы и, в конце концов, приводит к артериальной гипертензии. Потеря ионов калия и водорода вызывает тенденцию к метаболическому алкалозу.

6. Больная 35 лет в течение полугода жалуется на участившиеся приступы головной боли, сопровождающиеся сердцебиением, потливостью, иногда одышкой. Приступ обычно возникает на фоне физической нагрузки. АД во время приступа повышается до 220/110 мм рт.ст (после введения тропафена — 155/70 мм рт.ст.); ГП повышается до 10 ммоль/л (вне приступа — 5,8 ммоль/л натощак). Больная похудела на 10 кг на фоне имевшегося избытка веса. Наиболее вероятная причина повышения АД:

(А) Инсулинопотребная стадия сахарного диабета

(Б) Альдостерома

(В) Хромаффинома

(Г) Эссенциальная артериальная гипертензия

(Д) Гипертиреоз

6. Правильный ответ — В. Для хромаффиномы характерно приступообразная артериальная гипертензия с повышением систолического, диастолического и пульсового давления. Снижение АД при введении тропафена (Ѓ-адреноблокатора) более 60/40 мм рт.ст. патогномонично для хромаффиномы (при АГ другой этиологии такого повышения не происходит). Головная боль, тахикардия и потливость — классическая триада симптомов при хромаффиноме (90% наблюдений). Снижение веса и повышение ГП при приступе — неспецифические признаки, которые могут отмечаться при АГ различной этиологии, в т.ч. при хромаффиноме. Эссенциальная артериальная гипертензия — диагноз исключения, т.е. его можно поставить только при исключении АГ другой этиологии.

7. Больная 55 лет поступила в стационар с жалобами на повышение АД до 190/100 мм рт.ст. в течение последних 2 мес, резкую общую и мышечную слабость, сухость во рту, жажду, учащенное мочеиспускание, изменение внешности (округление и покраснение лица, прибавка веса с преимущественным отложением жира на животе и груди, рост волос на подбородке, появление багровых полос на теле). Лабораторно: СОЭ — 40 мм/ч, натрий — 160 ммоль/л, калий — 2,5 ммоль/л, ГП — 12 ммоль/л, повышение суточной экскреции 17–ОКС с мочой. Наиболее тщательный план дообследования:

(А) Гликемический и глюкозурический профиль, определение гликозилированного гемоглобина

(Б) Дексаметазоновая проба, рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника, КТ головного мозга и надпочечников, определение АКТГ в сыворотке

(В) Содержание холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, липидный спектр, эхокардиоскопия

(Г) Дексаметазоновая проба, суточная эксреция 17–КС с мочой, КТ и УЗИ надпочечников

(Д) Суточная экскреция катехоламинов и ванилил-миндальной кислоты с мочой, КТ надпочечников

7. Правильный ответ — Б. Клинико-лабораторные данные позволяют предположить у больной синдром Иценко–Кушинга. Для уточнения его генеза (надпочечникового, гипофизарного или эктопического) необходимо провести КТ головного мозга и надпочечников, а также рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоничника (с целью возможного выявления опухоли), определения уровня АКТГ в сыворотке и обязательно дексаметазоновую пробу (см. также таблицу 11–3).

8. Для острой надпочечниковой недостаточности не характерна:

(А) Лихорадка

(Б) Боль в животе

(В) Тошнота

(Г) Артериальная гипертензия

(Д) Тахикардия

8. Правильный ответ — Г. Для острой надпочениковой недостаточности характерно резкое падение АД (вплоть до коллапса), а не артериальная гипертензия.

9. Для хромаффиномы в отличие от гипертонической болезни более характерны:

(А) Развитие в молодом возрасте

(Б) Сочетание гипертонического криза с гипертермией

(В) Повышение уровня ванилил-миндальной кислоты в моче

(Г) Эффективность от терапии диуретиками и симпатолитиками

(Д) Ортостатическая гипотензия

9. Правильный ответ — Г. Лечение выбора при хромаффиноме — хирургическое. Консервативная терапия подразумевает введение Ѓ- и †-адреноблокаторов, но не диуретиков и симпатолитиков. Отсутствие эффекта от диуретиков и симптолитиков — один из дифференциально-диагностических признаков хромаффиномы и гипертонической болезни.

10. Для хромаффиномы надпочечникового генеза в отличие от параганглиомы характерно:

(А) Повышение суточной экскреции адреналина с мочой

(Б) Повышение экскреции ванилил-миндальной кислоты с мочой

(В) Положительный клонидиновый тест

(Г) Положительный тропафеновый тест

(Д) Снижение зубца S–T на ЭКГ

10. Правильный ответ — А. Важно, что хромаффиномы надпочечникового происхождения секретируют адреналин и норадреналин, в то время как хромаффиномы вненадпочечникового генеза секретируют только норадреналин (последнее связано с тем, что симпатические ганглии не содержат фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы, участвующего в преобразовании норадреналина в адреналин).

11. Какой из препаратов обладает наибольшей минералокортикоидной активностью?               

(А) Преднизолон

(Б) Дексаметазон

(В) Преднизон

(Г) Кортизон

(Д) Кортизол

11. Правильный ответ — Д. Кортизол обладает наибольшей минералокортикоидной активностью; соотношение глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности в препарате достигает 1/1 (см. таблицу 17–1).

12. 23-летняя женщина жалуется на общую слабость и быструю утомляемость на протяжении последних 8 мес. Других жалоб нет. АД 126/86 мм рт.ст., остальные физикальные данные без особенностей. Лабораторные данные: натрий сыворотки — 142 ммоль/л, калий — 2,2 ммоль/л, хлориды — 86 ммоль/л, рН — 7,5, бикарбонат плазмы [HCО₃-] — 44 мЭкв/л. Наиболее вероятная причина гипокалиемического алкалоза у больной:

(А) Первичный альдостеронизм

(Б) Синдром ИцЌнко–Кђшинга

(В) Хроническая диарея

(Г) Скрытая рвота

(Д) Злоупотребление корнем солодки

12. Правильный ответ — Г. Гипокалиемия может возникнуть при всех этих состояниях, но в данном случае гипокалиемический алкалоз скорее всего — результат скрытой рвоты. Для хронической диареи более характерен ацидоз. Хотя оставшиеся причины гипокалиемии в типичных случаях также связаны с алкалозом, скрытая рвота — единственное состояние, протекающее без гипертензии вследствие снижения объёма внеклеточной жидкости. При других состояниях происходит увеличение объёма внеклеточной жидкости, и возникает гипертензия вследствие повышения минералокортикоидной активности.

13. 39-летний мужчина жалуется на нарушение зрения. При обследовании обнаружена двусторонняя гемианопсия (выпадение полей зрения с височной стороны обоих глаз). КТ позволила определить макроаденому гипофиза. При исследовании гормонального фона обнаружен очень низкий уровень кортизола. Другими возможными проявлениями недостаточности коры надпочечников у данного больного может быть всё перечисленное ниже, КРОМЕ:

(А) гиперпигментации кожи

(Б) гипотензии

(В) гипогликемии

(Г) снижения аппетита и потери веса

(Д) сонливости и спутанности сознания

13. Правильный ответ — А (см. подраздел «Недостаточность АКТГ» в главе 11). При вторичной надпочечниковой недостаточности (например, вызванной макроаденомой гипофиза) снижается выработка АКТГ, и гиперпигментации не происходит. Пигментация при первичной надпочечниковой недостаточности вызывается повышенной экспрессией гена проопиомеланокортина (т.е. повышенной секрецией меланоцитостимулирующего гормона). Гипотония, гипогликемия, анорексия, потеря веса, летаргия, дезориентированность — клинические признаки как первичной, так и вторичной надпочечниковой недостаточности.

14. Какой признак позволяет наилучшим образом отдифференцировать вирильную форму адреногенитального синдрома и андростерому у девочек?

(А) Урогенитальный синус

(Б) Гирсутизм

(В) Аменорея

(Г) Атрофия грудных желёз

(Д) Рост мышечной массы по мужскому типу

14. Правильный ответ — А. Клинические проявления андростеромы напоминают вирильную форму адреногенитального синдрома, однако проявления гиперпродукции андрогенов отмечают только в постнатальном периоде. В частности, у девочек урогенитальный синус — следствие избытка андрогенов во время развития плода. Таким образом, этот признак не может отмечаться при андростеромах у девочек.

15. Какие из нижеперечисленных сочетаний данных характерны для первичного гиперальдостеронизма?

(А) Гипокалиемия, гипернатриемия, снижение активности ренина плазмы

(Б) Гипонатриемия, гиперкалиемия, снижение активности ренина плазмы

(В) Гипокалиемия, гипернариемия, повышение активности ренина плазмы

(Г) Гипернатриемия, гиперкалиемия, снижение активности ренина плазмы

(Д) Гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение активности ренина плазмы

15. Правильный ответ — А. Для первичного гиперальдостеронизма характерны гипернатриемия (вследствие повышенной его реабсорбции в почечных канальцах из-за избытка альдостерона), гипокалиемия и снижение активности ренина в плазме.

Вопросы 16–19. У больного предполагают синдром Иценко–Кђшинга. В целях диагностики назначен дексаметазон в малых дозах (2 мг/сут) в течение 2 дней, а затем тот же препарат в большой дозе (8 мг/сут) в течение 2 дней. Для каждого изменения содержания в моче 17-ОКС и уровня свободного кортизола выберите диагноз, для которого это изменение характерно.

(А) Болезнь Иценко–Кђшинга

(Б) Кортикостерома

(В) Синдром эктопической продукци АКТГ

(Г) Надпочечниковая недостаточность

(Д) Поражений надпочечников нет

16. Показатели снижаются при назначении как малых, так и высоких доз дексаметазона

17. Показатели не снижаются при назначении низких доз дексаметазона, но снижаются при назначении высоких доз

18. Показатели не снижаются при назначении как малых, так и высоких доз дексаметазона; уровень АКТГ в плазме повышен

19. Показатели не снижаются при назначении как малых, так и больших доз дексаметазона; уровень АКТГ в плазме низкий

16–19. Правильные ответы: 16 — Д, 17 — А, 18 — В, 19 — Б (см. раздел «Гиперпитуитаризм» в главе 11).

Хотя базальный уровень кортизола может повышаться при физическом или эмоциональном стрессе, даже небольшие дозы дексаметазона способны быстро привести к нормализации уровня кортизола в этих случаях.

Секреция гипофизом АКТГ при болезни Иценко–Кђшинга может быть ингибирована приёмом дексаметазона или другого кортикостероида. Обычно в этих целях используют дозы дексаметазона выше средних.

Приём дексаметазона не ингибирует продукцию АКТГ мелкоклеточной карциномой лёгких и другими опухолями. Поэтому даже большие дозы кортикостероидов не снижают уровень кортизола. Исследование уровня АКТГ позволяет дифференцировать эктопический АКТГ-синдром от опухолей надпочечников, при которых секреция АКТГ гипофизом подавляется назначением дексаметазона.

Секреция кортизола аденомами и карциномами надпочечников автономна, она не зависит от гипофизарного АКТГ. Повышенная циркуляция кортизола снижает уровень АКТГ. Поэтому даже большие дозы дексаметазона, угнетая секрецию АКТГ гипофизом, не снижают уровень кортизола.

Вопросы 20–24. Укажите правильное соответствие.

(А) Недостаточность 21-гидроксилазы

(Б) Недостаточность 18-оксидазы

(В) Недостаточность 11†-гидроксилазы

(Г) Недостаточность 20,22-десмолазы

(Д) Недостаточность 17Ѓ-гидроксилазы

20. Изолированное нарушение синтеза альдостерона

21. Нарушение синтеза половых гормонов и кортизола без нарушения синтеза альдостерона

22. Липоидная гиперплазия коры надпочечников

23. Гипертензивная форма адреногенитального синдрома

24. Наиболее частый ферментный дефект при адреногенитальном синдроме

20–24. Правильные ответы: 20 — Б, 21 — Д, 22 — Г, 23 — В, 24 — А (см. выше раздел «Адреногенитальный синдром»).

содержание   ..  20  21  22  23   ..