Раны и раневая инфекция (М.И. Кузин) - часть 81

в дозе 30 000 ЕД. Но применять его

в процессе развития синдрома ДВС,

что часто бывает при септическом

шоке, следует очень осторожно, лишь

в самой начальной стадии [Павлов-

ский Д. П., 1978; Bergent S., 1973;

James J. et al., 1975]. Тенденция к

кровоточивости служит противопока-

занием к введению гепарина. В таких

случаях гепарин способствует увели-

чению частоты геморрагических

осложнений и летальности.

В наших наблюдениях гепарин был

применен у 48 больных с явлениями

гнойно-резорбтивной лихорадки и

у 38 больных сепсисом, у которых в

процессе лечения отмечалась значи-

тельная активация свертывающего по-

тенциала крови. Гепарин вызывал за-

метное повышение уровня свободного

гепарина, удлинение тромбинового

времени, сокращение времени рекаль-

цификации плазмы и понижение толе-

рантности плазмы к гепарину. При-

менение данного антикоагулянта по-

зволило избежать тромбозов, в то

время как у 10 больных с явлениями

гнойно-резорбтивной лихорадки, не

получавших гепарин, это осложнение

имело место у троих.

Следует отметить, что применение

гепарина, помимо ежедневного строго-

го контроля тромбинового времени и

времени свертывания крови, требует

исследования мочи на микрогемату-

рию. Появление микрогематурии тре-

бует снижения дозы препарата или

полной отмены его. Гепарин может

способствовать развитию тромбоцито-

пении (по данным отдельных авторов,

у 30% больных). Частой причиной

этого служит образование зависящих

от гепарина (как гаптена) антитром-

боцитарных антител. Другими редки-

ми осложнениями являются анафи-

лаксия, некроз кожи, а при длитель-

ном применении — Остеопороз. В ос-

новном они связаны с недостаточной

очищенностью препарата.

Лечение гепарином не может быть

длительным, поэтому его следует на-

значать одновременно с антикоагу-

лянтами непрямого действия. Особен-

но показан пелентан, который обла-

дает способностью не только повы-

шать уровень свободного гепарина, но

и тормозить активность фибриназы

крови, играющей определенную роль

в образовании тромба. Гепарин от-

меняют тогда, когда начинают дейст-

вовать антикоагулянты непрямого

действия, что контролируется по опре-

делению тромбинового и протромби-

нового времени, времени свертывания

крови.

Другим прямым антикоагулянтом

является препарат концентрата анти-

тромбина III. При введении его боль-

ным получены результаты, близкие к

таковым при гепаринотерапии [Bick R.,

1978]. Применение антитромбина III

является многообещающим и требует

всестороннего изучения, так как часто

отсутствие клинического эффекта ге-

паринотерапии зависит от истощения

антитромбина III.

С целью повышения общей антико-

агулянтной активности крови и умень-

шения способности тромбоцитов к ад-

гезии и агрегации, играющих важную

роль в образовании тромбов, больным

с гнойной инфекцией, помимо гепа-

рина и антикоагулянтов непрямого

действия, рекомендуется назначать

препараты, уменьшающие способность

тромбоцитов к агрегации и адгезии:

ацетилсалициловая кислота, дипири-

дамол, амидопирин, анальгин, бута-

дион, продектин, тиклопидин, декстра-

ны внутривенно. Перспективно при-

менение нового мощного антиагреган-

та простациклина (простагландин

1г), получаемого из сосудистой стенки.

Производные ацетилсалициловой

кислоты, ингибируя фермент цикло-

оксигеназу, приводят к накоплению

цАМФ за счет усиления ее синтеза,

тормозят образование тромбоксанов,

подавляют функциональную актив-

ность тромбоцитов, препятствуют их

агрегации, обладают противовоспали-

тельными свойствами. Средняя доза

ацетилсалициловой кислоты состав-

ляет 1 г в сутки, дипиридамола —

450 мг в сутки. Дипиридамол угнетает

активность фосфодиэстеразы, расщеп-

ляющей цАМФ, накопление которого

тормозит агрегацию тромбоцитов. Со-

четанное применение препаратов

(250 мг ацетилсалициловой кислоты

2 раза в сутки и 75—100 мг дипири-

дамола 3 раза в сутки) дает тот же
лечебный эффект, но более предпоч-
тительно, так как позволяет ослабить

отрицательное действие ацетилсали-
циловой кислоты на желудочно-ки-
шечный тракт.

Тиклопидин повышает уровень ан-

тиагрегантов — простагландинов Ei и
D2 и, обладая другим механизмом
действия, может применяться в соче-
тании с нестероидными противовоспа-
лительными средствами (250—500 мг
в сутки).

Низко- и среднемолекулярные дек-

страны (полиглюкин, реополиглюкин)
улучшают микроциркуляцию, снижа-
ют агрегацию и адгезию тромбоцитов,

активируют фибринолиз. При опреде-

лении дозы декстранов для больных
сепсисом следует в первую очередь
ориентироваться на центральное ве-

нозное давление. Его необходимо
поддерживать на уровне от 4 до

10 см вод. ст., что чаще всего соот-

ветствует 25% рассчитанного объема
крови.

Для лечения возникшего тромбоза

гепарин необходимо вводить совмест-
но с препаратами фибринолитическо-
го действия (фибринолизин, стрептаза,
урокиназа), после чего назначают
внутрь антикоагулянты непрямого
действия [Чазов Е. И., Лакин К. М.,

1978].

Стрептаза (стрептокиназа) явля-

ется мощным активатором плазми-
ногена, поскольку образует с ним эк-
вимолекулярный комплекс. Плазмино-
ген в этом комплексе подвергается
конформационным изменениям, при-
водящим к образованию активного
центра, который в свою очередь спо-

собствует образованию плазмина, вы-
зывающего лизис фибрина. Стрепто-
киназу применяют внутривенно ка-
пельно. Вначале вводят пробную дозу

(100 000 ЕД) для определения отсут-

ствия повышенной чувствительности
к препарату. Через 30 мин необходимо
ввести 150 000 ЕД и затем в течение

7'/г  ч — 7 5 0 000 ЕД внутривенно ка-

пельно. Поддерживающая терапия:

750 000 ЕД в сутки внутривенно ка-
пельно в течение 8 ч.

Наиболее частыми осложнениями

являются аллергические реакции.

Реже возникают кровотечения; при
этом целесообразно применять пред-
низолон и аминокапроновую кислоту
20—50 мл. Кроме того, как установ-
лено нами совместно с сотрудниками
ИХФ АН СССР [Хавкина Л. С. и др.,

1983], активация фибринолиза стреп-

тазой не приводит к полной деграда-
ции молекулы фибрина. Выявление
конечного продукта распада Е как по-
казателя глубины фибринолиза с по-

мощью иммуноэлектрофореза у доно-
ров и больных с явлениями гнойно-
резорбтивной лихорадки, в коагуло-
граммах которых регистрировалась
выраженная гиперкоагуляция, свиде-
тельствует о том, что у доноров пол-
ноценная деградация фибрина проис-

ходит только при введении смеси
стрептазы и плазмина (табл. 9.8).
У больных стрептаза вообще активи-
рует фибринолиз не до конечных ста-
дий, и, следовательно, в этом случае

ее действие не является полностью
эффективным.

Таблица !).8

Содержание продукта Е в плазме при различ-

ных видах активации фибринолитического

процесса (М±т)

Активатор

Содержание, мкг/мл

доноры больные

Стрептаза
Плазмин
Стрептаза + плазмин

30+2,1

45+3,3 63 + 5,8

107 + 7,7 57 + 5,5

Урокиназа — фермент, существую-

щий в организме человека (в различ-

ных тканях, плазме, моче), является

прямым активатором плазминогена,

превращая его в плазмин. Применение

этого препарата более перспективно

в связи с малым риском аллергиче-

ских реакций и хорошим клиническим

эффектом, но ограничено высокой его

стоимостью.

При отмене препаратов фибриноли-

тического действия антикоагулянтная

терапия должна проводиться еще в те-

чение 4—5 дней, так как отмена со-

провождается усилением свертываю-

щего потенциала крови и образова-

нием повторных рикошетных тромбо-

зов.
9.3.2. ПРИМЕНЕНИЕ
ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗ

Ингибиторы протеаз в последнее

время находят все более широкое при-

менение в хирургической практике

для лечения обширного контингента

больных. Однако среди больных с

гнойной хирургической инфекцией

данные препараты наиболее показаны

больным сепсисом.

В патогенезе изменений системы

гемокоагуляции при сепсисе ведущую

роль играет высокий общий протеолиз

в крови и тканях организма, высокая

активность калликреин-кининовой

системы, наличие в общем кровотоке

бактериальных и тканевых активато-

ров фибринолиза [Шимкевич Л. Л.

и др., 1983]. При этом активность про-

теолитических ферментов значительно

превышает возможность их подавле-

ния имеющимся в организме снижен-

ным количеством ингибиторов [Ре-

вин А. Н., 1977; Кузин М. И. и др.,

1978; Амирасланов Ю. А., 1978; Ma-

son S. и др., 1970; О' Donnel Th. и др.,

1976]. Вследствие этого возникает

протеолиз белков плазмы крови, та-

ких, как сывороточный альбумин,

фибриноген, что приводит к дис- и

гипопротеинемии, дефициту ряда

факторов системы свертывания крови.

Такой взгляд позволяет рассматривать

применение ингибиторов протеаз как

патогенетически обоснованный метод

лечения.

Экзогенные ингибиторы протеаз делят на

две группы: ингибиторы животного происхож-

дения, к которым относят трасилол (ФРГ),

коптрикал (ГДР), гордокс (ВНР), инипрол

(Франция), цалол (Италия), пантринин (СССР),

и синтезированные соединения, обладающие

антифибринолитическим действием: эпсилон-

аминокапроновая кислота (АКК), ацепрамин,

трапе АМСНА, парааминобензойнал кислота

(IIAMIJA) и другие.

Действующим началом антиферментных

препаратов является полипептид, тормозящий

активность калликреина, трипсина, химотрип-

сина и плазмина. Данные препараты вступают

в соединения с иротеазами, образуя ингиби

торный комплекс, снижают их активность, тем

самым предотвращая образование кининов.

Кроме того, эти вещества обладают способ-

ностью угнетать фибринолиз путем блокиро-

вания как активаторов плазминогена, так и

уже образовавшегося плазмина [Ситков-

ский Н. Б. и др., 1977]. Под влиянием анти-

ферментных препаратов изменяются биохими-

ческие свойства гноеродных микробов: умень-

шается выработка ферментов агрессии и по

вышается чувствительность к антибиотикам

| Ревин А. Н., 1977]. Синтетические ингибиторы

протеаз обладают способностью тормозить фиб

ринолиз путем угнетения активаторов плаз-

миногена.

Начинать применение ингибиторов

протеаз необходимо как можно рань-

ше. Особенно эффективны ингиби-

торы животного происхождения. Пре-

параты вводят внутривенно 4-дневны-

ми курсами. Растворяют средства в

5% растворе глюкозы или изотониче-

ском растворе хлорида натрия. Курсо-

вая доза контрикала 100 000—

150 000 ЕД. В 1-й день контрикал вво-

дят внутривенно капельно по 20 000

ЕД 2 раза, в последующие — по

10 000 ЕД 2 раза. Курсовая доза тра-

силола 200 000—250 000 ЕД, гордок-

са 300 000—400 000 ЕД.

Применение ингибиторов протеаз

при сепсисе в течение 4—6 дней спо-

собствует заметному снижению об-

щего протеолиза и активности проти-

восвертывающей системы, торможе-

нию катаболических процессов, улуч-

шает общее состояние больных.

Курс лечения ингибиторами протеаз

можно повторить, если вновь отмеча-

ется повышение протеолитической

активности крови и происходит акти-

вация нротивосвертывающего звена

системы гемокоагуляции.

Как видно из табл. 9.9, применение

контрикала способствует быстрому

восстановлению имеющихся наруше-

ний показателей системы гемокоагу-

ляции. Клинически тенденция к нор-

мализации изменений коагуляционных

свойств крови сопровождается замет-

ным улучшением общего состояния

больных, купированием приступов

потрясающего озноба, снижением тем-

пературы тела, ослаблением аллерги-

Изменения показателей коагулограмм

Ейштрикалом  ( М + г а )

Показатель

коагулограммы

<|>иб|)иполитическая активность, мин
Фибриноген, г/л

Свободный гепарин, с

Тромбиновое время, с
Активность фактора XIII, с
Активность антиплазминов, ед.

Протромбиновый индекс, %

i больных сепсисом, леченных

До лечения конт-

рикалом (п — 26)

2 0 0 + 2 2 , 8

3 3 7 , 4 + 4 4 , 2

5 2 , 3 + 1 3 , 5
64,3 + 13

31,з+:;,4
0,94+0,17
66,1 + 4,2

После лечения конт-

рикалом (п = 26)

2 7 6 + 2 1 , 4

546,8 + 69,1

1 5 , 4 + 1 , 9

28,7 + 2,8
6 3 , 1 + 6 , 3

1,92 + 0,39

65,8 + 4,3

Таблица 9.9

Р

< 0 , 0 5
< 0 , 0 5
< 0 , 0 2
< 0 , 0 2
< 0 , 0 0 1

<0,0б

>0,05

ческих реакций и в конечном итоге

благоприятным исходом. Отмечается

снижение СОЭ, лейкоцитоза, относи-

тельная нормализация сдвига лейко-

цитарной формулы.

При одновременной активации свер-

тывающего потенциала крови на фоне

гиповолемии и замедления общего

кровотока при сепсисе, ингибиторы

проте аз применяются в сочетании с

антикоагулянтами.

В отличие от других форм сепсиса

при септическом шоке (II фаза ДВС)

рекомендуется назначать большие до-

зы ингибиторов протеаз: суточная

доза контрикала составляет 150 000—

200 000 ЕД, трасилола — 250 000—

300 000 ЕД, гордокса — 300 000—

500 000 ЕД. Особенно целесообразно

применять их в сочетании с препара-

тами, восполняющими дефицит фак-

торов свертывания (переливание фиб-

риногена, плазмы, свежей донорской

крови).

Среди осложнений, которые могут

наблюдаться при лечении ингибитора-

ми протеаз, необходимо отметить ал-

лергические реакции и индивидуаль-

ную непереносимость данных пре-

паратов.

Использование ингибиторов протеаз

при септических процессах должно

быть строго индивидуализировано и

проводиться под постоянным динами-

ческим контролем коагулограммы и

определения протеолитической актив-

ности крови.

Второй группой, которой необходи-

мо лечение ингибиторами протеаз,

являются больные с такими гнойными

ранами, где в грануляционной ткани

определяется высокий локальный про-

теолиз. С целью подавления протео-

лиза в ране, стимуляции процессов

репарации во всех случаях активации

процессов локального протеолиза гра-

нуляционной ткани ингибиторы проте-

аз целесообразно применять местно.

Это ценно прежде всего тем, что соз-

дает необходимую концентрацию ин-

гибиторов непосредственно в очаге по-

ражения и позволяет экономить доро-

гостоящие лекарственные средства.

При вяло текущих, обширных, дли-

тельно не заживающих ранах на ниж-

них конечностях, в грануляционной

ткани которых отмечается высокая

активность фибринолиза, показано

внутриартериальное введение ингиби-

торов протеолиза животного проис-

хождения. При этом контрикал вво-

дят через надчревную артерию соот-

ветствующей стороны в дозе 10 000

ЕД 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Локальное применение ингибитора

способствует заметному снижению

активности фибринолиза и повыше-

нию свертывающего потенциала гра-

нуляционной ткани. При этом фибри-

нолитическая активность снижается

в 2,4 раза (р<0,01), активность фак-

тора XIII повышается в 2,5 раза

(р<0,001).

Если до лечения контрикалом во

всех случаях гиперфибринолиза в гра-

нуляционной ткани имело место сла-

бое развитие сосудов, отек, лейкоци-

тарно-лимфоидная инфильтрация, а

при цитологическом исследовании вы-

являлись дегенеративные голоядерные