Раны и раневая инфекция (М.И. Кузин) - часть 24

воспалительной реакции в околосус-

тавных сумках и брюшной полости

при действии активированного факто-

ра XII.

Суммируя сведения, имеющиеся в

литературе, можно считать, что акти-

вированный фактор Хагемана дейст-

вует в трех направлениях: 1) осуще-

ствляет запуск системы свертывания

крови путем активации фактора XI

(плазменного предшественника тром-

бопластина); 2) способствует актива-

ции фибринолитической системы (как

один из кофакторов превращения плаз-

миногена в плазмин); 3) осущест-

вляет активацию прекалликреина, в

результате чего образуется калликре-

ин, вызывающий образование актив-

ных кининов. Короче говоря, на на-

чальных этапах воспаления и ранево-

го процесса фактор Хагемана играет

триггерную роль.

Примерная схема его участия пока-

зана на схеме 3.4.

Вскоре после ранения и в дальней-

шем большое патогенетическое значе-

ние имеют фибриноген и продукт его

превращения фибрин. Помимо выпол-

нения непосредственно гемостатичес-

кой функции и изменения реологичес-

ких свойств крови в связи с повыше-

нием его концентрации в плазме, фи-

бриноген оказывает разнообразное

влияние на ход воспаления и регене-

рации.

Медиаторную роль при раневом

•процессе играют в основном продук-

ты деградации фибриногена и фибри-

на, обладающие мощным антикоагу-

лянтным действием, активирующие

плазминоген, который вызывает окон-

чательное расщепление фибрина и

очищение раны. Избыточное образова-

ние продуктов деградации фибрина

может привести к длительному неза-

живлению раны, а усиленное посту-

пление их в кровь может вызвать рез-

кую активацию реакций вторичного

фибринолиза. Особенно значительные

количества продуктов деградации фи-

бриногена и фибрина (в 8 — 10 раз

больше по сравнению с обычным)

обнаружены нами в тканях длительно

не заживающих ран. Большое значе-

ние в сосудистой проницаемости, хе-

мотаксисе лейкоцитов и стимуляции

ангиогенеза некоторые исследователи

придают фибринопептидам, образую-

щимся в результате действия на фи-

бриноген тромбина [Kay A. et al., 1973;

Knighton D. et al., 1982].

Следующим, безусловно важнейшим

химическим медиатором в ране явля-

ется ключевое вещество фибриноли-

тической системы  п л а з м и н . Этот

ферментативный белок (пептидгидро-

лаза) обычно находится в крови в

неактивной форме в виде плазмино-

гена в концентрации в среднем около

400 — 500 мкг/мл, т.е. примерно в ко-

личестве, в 10 раз большем, чем фак-

тор Хагемана. В крови существует так-

же проактиватор плазминогена, кото-

рый активируется в свою очередь фраг-

ментами фактора Хагемана, прекал-

ликреином и стрептокиназой. Мощ-

ными активаторами плазминогена яв-

ляются также урокиназа и, по неко-

торым данным, факторы нейтрофилов

и эндотелиальных клеток (по-видимо-

му, протеолитические ферменты, осо-

бенно аминопептидазы). В целом пла-

змин дает в ране четыре эффекта:

1) фибринолиз (расщепление фибри-

ногена и фибрина); 2) активацию фак-

тора Хагемана и в результате запуск

кининовой системы; 3) активацию С1-

компонента комплемента (классичес-

кий путь последовательности компле-

мента) ; 4) расщепление компонента

СЗ с образованием фрагментов, обла-

дающих анафилатоксическим и хемо-

таксическим действием. Вместе с тем

в крови и тканях находятся сильные

антиплазмины, в нормальных условиях

быстро инактивирующие активный

плазмин.

В связи с этим подавление актив-

ности антиплазминов часто явля-

ется наиболее ранним симптомом на-

чинающегося фибринолиза.

В последние годы установлено, что

ключевой фермент гемостаза тромбин

играет также многоплановую роль в

качестве медиатора воспаления, а

именно вызывает агрегацию тромбо-

цитов, стимулирует высвобождение

простациклина неповрежденным эндо-

телием и активирует фактор XIII, пре-

вращая его в фактор ХШа, стабили-

зирующий фибрин.

Приведенные данные свидетельству-

ют о широком и разностороннем учас-

тии факторов свертывания и фибрино-

лиза как в местных, так и общих реак-

циях организма при раневом процес-

се. Дальнейшее изучение механизмов

изменений в системе гемостаза при

гнойной хирургической инфекции, вос-

палении и заживлении ран может от-

крыть новые перспективы в разработ-

ке эффективных лечебных мероприя-

тий.

3.2.6. ПОЛИПЕПТИДЫ

И ФЕРМЕНТЫ КЛЕТОК КРОВИ

И ПОВРЕЖДЕННЫХ ТКАНЕЙ

К этой группе следует отнести белки

и пептиды, обладающие выраженной

биологической активностью. Как было

сказано в начале главы, именно с них

берет начало учение о медиаторах ра-

невого процесса, выделяемых лейкоци-

тами и другими клетками очага вос-

паления. Характерной особенностью

медиаторов данной группы является

их участие как в стимуляции воспа-

лительной реакции, так и в процессах

СХЕМА ЗА

Взаимосвязь

химических

медиаторов

и их действие на

основные компоненты

раневого процесса

ми. Оказалось далее, что он не только действу-

ет на Т-лимфоциты, но и активирует синтез

белков острой фазы воспаления, воздействуя

на гепатоциты, стимулирует пролиферацию фи-

бробластов и выделение клетками раны про-

стагландинов.

A. Postlethwaite ( 1983 ) приводит данные

о том, что Т-лимфоциты вырабатывают спе-

циальные хемоаттрактанты для фибробластов

под влиянием фрагмента компонента С5 ком-

племента с молекулярной массой 80 000, регу-

лируя тем самым миграцию фибробластов и

влияя на синтез коллагена.

Лимфоциты (Т-, В- и 0-формы) про-

дуцируют также лимфокин, который обозна-

чается как фактор ингибирования лейкоцитов

(ФИЛ) — протеин с молекулярной массой

68 000 [Klempner M., Rocklin R., 1983]. Он свя-

зывается с рецептором на плазматической мем-

бране полиморфно-ядерного лейкоцита, ингиби-

рует беспорядочную и упорядоченную мигра-

цию лейкоцитов и индуцирует высвобождение

лизосомальных ферментов.

Установлено, что лимфокины выделяются

мононуклеарными клетками не только вследст-

вие контакта с антигеном (что имеет наиболь-

шее значение при аллергическом или хрони-

ческом воспалении), но и под влиянием раз

личных неспецифических стимулов, включая

митогены. Лимфокины вырабатываются также

другими клетками крови. Зернистые лейкоциты

сами выделяют фактор, ингибирующий эти же

клетки (иммобилизирующий фактор нейтрофи-

лов—NIF), пептид с молекулярной массой

4000 — 5000. Фибробласты, клетки почек и дру-

гих органов выделяют аналоги лимфокинов —

цитокины. В эпидермальных клетках обнаружен

эпидермальный фактор активации лимфоцитов

(ETAF). полипептид с молекулярной массой

15 000, который индуцирует продукцию лимфо-

цитами ИЛ-2, стимулирующего гипоталамичес-

кий центр лихорадки и пролиферацию фибро

бластов. По аминокислотному составу и ряду

других признаков ETAF сходен с ИЛ-1 [Luder

Th., Oppenheim J., 1983].

Наконец, из тромбоцитов выделен митоген-

ный полипептид, стимулирующий пролифера-

цию клеток, а также, по-видимому, опухолевую

их трансформацию — так называемый тромбо

цитарный фактор роста.

Традиционно развитие воспаления

связывают с усилением протеолиза в

тканях. После открытия Де Дювом в

1955 г. лизосом стало известно, что

именно они выделяют ряд ферментов,

активных при низком рН.

Значение лизосомальных ферментов

состоит прежде всего в том, что они

участвуют во внутриклеточном расще-

плении микроструктур, фагоцитируе-

мых лейкоцитами и макрофагами. Кро-

ме того, в ране, особенно в гнойной,

происходит массовый распад лейкоци-

тов, вследствие чего большое коли-

чество лизосом попадает во внекле-

точную среду. Ферменты, высвобож-

даясь, катализируют внеклеточные

реакции гидролиза биополимеров (пеп-

тиды, нуклеиновые кислоты, липиды

и т.д.). В результате происходит пол-

ное расплавление частиц клеток и бак-

терий, что способствует очищению

раны за счет всасывания и механи-

ческого оттока из нее через естествен-

ные или искусственные дренажи.

Кроме того, образующиеся продукты

расщепления тканей активируют вос-

становительные процессы. Это четко

подтверждает известное положение о

том, что стимуляция ранних фаз вос-

паления приводит к более энергичной

репарации и, наоборот, вялые лейко-

цитарная и макрофагальная реакции

ведут к торможению процессов зажив-

ления, угнетению коллагенообразова-

ния. Особое значение имеет актива-

ция фермента фосфолипазы, которая

действует на мембраны неповрежден-

ных клеток, вызывая их деградацию

и высвобождение простагландинов.

Гидролитические ферменты (гидролазы), как

и медиаторы проницаемости, функционируют

двояко: непосредственно действуя на сосудис-

тую стенку и вызывая высвобождение и обра-

зование других медиаторов проницаемости, на

пример активных кининов ( лейкокинин ). Отли-

чие его от калликреин-брадикининовой системы

состоит в том, что, во-первых, лейкокинин —

более крупный полипептид, содержащий 21 — 25

аминокислот, в отличие от брадикинина, кото-

рый является нонапептидом, во-вторых, лейко-

кининогеназа в отличие от калликреина не ин-

гибируется трасилолом.

С помощью методов дифференциального

центрифугирования, седиментации и др. установ-

лено наличие различных типов гранул в лейко-

цитах и протеаз, «работающих» не только при

низком, но и при высоком значении рН [ Шим-

кевич Л. Л. и др., 1969; Anderson A., Irwin С,

1973].

Существование кислых, нейтраль-

ных и щелочных протеаз в очаге по-

вреждения свидетельствует о необхо-

димости дифференцированного подхо-

да к оценке влияния протеолитических

ферментов на течение раневого процес-

са. В нормальных условиях в сыворот-

ке крови присутствует ингибитор нейт-

ральных протеаз — щ-антитрипсин. В

ране активность его может подавлять-

ся, и тогда в связи с распадом клеток

происходит резкая стимуляция нейт-

ральных протеаз, вызывающих дегра-

дацию базальных мембран, коллагена,

эластина, фибрина, что в зависимости

от стадии процесса способствует очи-

щению раны или, напротив, препят-

ствует регенерации.

С помощью электронной микроскопии также

было показано наличие в полиморфно-ядерных
лейкоцитах двух типов гранул — азурофильных

и специфических. И те, и другие гранулы пол-

ностью отождествлять с лизосомами других кле-
ток нет достаточных оснований. Скорее всего

они являются атипичными лизосомами [Пига-
ревский В. Е., 1978]. В специфических гра-
нулах находятся кислые гидролазы ( катепсины
D и Е ), коллагеназа. Азурофильные гранулы
содержат нейтральные гидролазы, в частности
эластазу, катепсин G, неспецифическую сери-
новую протеазу, миелопероксидазу, лизоцим

\мурамидаза) и неферментные катионные бел-
ки. Активные гидролазы (лизоцим, липопро-
теинлипаза, эластаза и др.) выделяются также
моноцитами и макрофагами [Carp H., Janoff A.,

1983]. Большинство клеток очага воспаления

обладают также высокой активностью лейцина-
минопептидазы (ЛАП), работающей при щелоч-
ном значении рН.

Примечательна в этом отношении

динамика ЛАП в обширных гнойно-

гранулирующих ранах при лечении

в управляемой абактериальной среде

(УАС). Помещение в УАС выявляет в

первые 3 сут резкую (в 6 — 10 раз)

активацию фермента, определяемого

биохимически в биоптатах раны, что

способствует стимуляции воспалитель-

ной реакции, которая сменяется хоро-

шо выраженной репарацией, приводя-

щей к заживлению в относительно ко-

роткие сроки.

У многих исследователей особый ин-

терес вызывают неспецифические не-

ферментные катионные белки. Термин

предложен Н. Zeya и J. Spitznagel

(1968) для обозначения низкомолеку-

лярных основных белков, сходных с

гистонами по ряду свойств. Гистоны и

катионные белки в очень малых кон-

центрациях способствуют повышению

проницаемости клеточных мембран и

изменяют активность ферментов в

клетках. Свойство гистонов распадаю-

щегося хроматина и лизосомных кати-

онных белков в малых концентрациях

стимулировать, а в больших — подав-

лять многие биохимические реакции

указывает на возможную регулирую-

щую роль их в очаге воспаления. Эти

свойства катионных белков, особенно

влияние на проницаемость биологичес-

ких мембран, в том числе сосудистых,

позволяют отнести их к медиаторам

воспаления [Пигаревский В. Е., 1978;

A. Janoff, В. Zweifach, 1964, и др.].

Кроме того, катионные белки оказыва-

ют сильное бактерицидное действие. В

связи с этим имеются основания пред-

полагать, что основная биологическая

активность катионных белков обуслов-

лена входящими в их состав лимфо-

кинами.

Около 100 лет назад И. И. Мечни-

ков впервые предположил, что высво-

бождающиеся из стимулированных

лейкоцитов ферменты в воспалитель-

ном экссудате могут оказывать пов-

реждающее действие на ткани. В этом

отношении показательно функциони-

рование системы миелопероксидаза —

перекись водорода (МПО) в зернис-

тых лейкоцитах. Потенциальная ее

функция — защиты клеток хозяина от

микроорганизмов, окислительная ина-

ктивация ряда гуморальных медиато-

ров воспаления. Даже в чистой ране

и очаге асептического воспаления и

в циркулирующих в периферической

крови нейтрофильных и эозинофиль-

ных лейкоцитах в ранние сроки после

повреждения имеет место выражен-

ная активация миелопероксидазы. Вы-

раженная активность фермента имеет

место также в макрофагах [Л. Л.

Шимкевич, 1965].

В последние годы установлено [Clark

R., 1983], что «взрыв» окислитель-

ного метаболизма, которым сопровож-

дается фагоцитоз, проявляется, поми-

мо всего прочего, частичной редукци-

ей кислорода с образованием токси-

ческих продуктов, таких как супер-

оксидные анионы (О;Г), перекись во-

дорода Н2О2, гидроксильные радикалы

(ОН" ) и, возможно, синглетный кис-

лород ( О

2

). Они токсичны и для

микроорганизмов, и для тканей живот-

ного организма, поскольку вызывают