Раны и раневая инфекция (М.И. Кузин) - часть 25

повреждение эндотелия, лизис эритро-

цитов, агрегацию тромбоцитов, инакти-

вируют антипротеолитические фер-

менты. Повышение содержания МПО

во внутриклеточных вакуолях играет

важную роль в разрушении фагоци-

тированных бактерий; во внеклеточ-

ной среде они токсичны для грибов

и простейших. Однако общая цито-

токсичность данных соединений мо-

жет быть причиной серьезных повреж-

дений тканей. В связи с этим установ-

ленный нами факт повышения актив-

ности МПО в клетках раневого экссу-

дата можно рассматривать как нор-

мальную защитную реакцию, направ-

ленную на регулирование уровня ток-

сических продуктов сйободно-ради-

кального и перекисного окисления.

Таким образом, значение лизосо-

мальных гидролитических ферментов

и компонентов гранул нейтрофильных

лейкоцитов состоит в том, что они

вызывают деградацию биомембран и

высвобождение простагландинов, ка-

тализируют превращение неактивных

форм других ферментов в активные

(плазминоген, фактор Хагемана, кал-

ликреиноген), лизируют микроорга-

низмы, способствуют образованию про-

дуктов, стимулирующих репарацию.

На поверхности лейкоцитов обнару-

жены также активные полипептиды,

в частности (Зг-микроглобулин, входя-

щий в состав антигенов HLA-системы

и в какой-то мере отражающий актив-

ность лимфоцитов. Повышенный уро-

вень данного белка наблюдается при

локальной лимфоиднои инфильтрации.

В периферической крови содер-

жатся ингибиторы гидролитических

ферментов — гликопротеиды, выраба-

тываемые главным образом в печени:

ai-антитрипсин (образует неактивные

комплексы с эндопептидазами), cii-

антихимотрипсин (ингибирует катеп-

сины и ряд других ферментов), аг-ма-

кроглобулин (обладает широким спект-

ром антипротеазной активности), С1-

эстеразный ингибитор (тормозит ак-

тивность многих гидролаз) и другие

антиферменты, регулирующие уровень

гидролаз в поврежденных тканях и

периферической крови.

Клетки поврежденных тканей выра-

батывают также эндогенные ингиби-

торы митотической активности, полу-

чившие название кейлонов [Bullough

W., 1960]. Они найдены в эпидермисе,

гранулоцитах, фибробластах, эритро-

цитах, гладкомышечных клетках, лим-

фоцитах, печени, почках, альвеоляр-

ном эпителии [Саркисов Д. С, 1982],

Кейлоны вырабатываются зрелыми

постмитотическими клетками и явля-

ются гликопротеидами. Они обладают

тканевой специфичностью и избира-

тельно действуют только на опреде-

ленные ткани, поэтому в ответ на трав-

му митотическая активность возра-

стает только в поврежденной ткани.

Механизмы действия кейлонов и их

взаимоотношения с антикейлонами

интенсивно изучаются.

К  п р о ч и м  м е д и а т о р а м ране-

вого процесса относятся еще мало изу-

ченные вещества. В основном это про-

дукты распада тканей, например фраг-

менты коллагена, фибронектин, гиалу-

роновая кислота.

Суммируя сведения относительно

участия химических медиаторов в ра-

невом процессе, все изложенное выше

можно представить в виде схемы 3.4.

Первый вывод из нее состоит в том,

что трудно отдать предпочтение ка-

кому-либо одному медиатору или даже

определенной системе, так как отчет-

ливо видна их тесная взаимозависи-

мость.

Повреждение тканей является пус-

ковым моментом раневого процесса,

в результате которого высвобождаются

в первую очередь биогенные амины,

тканевый тромбопластин и активиру-

ется фактор Хагемана, после чего про-

исходит активация калликреина, плаз-

менного предшественника тромбопла-

стина и лизосомальных компонентов.

Затем в цепь включаются плазмин,

простагландины и система комплемен-

та. В начальной фазе этой цепи основ-

ное значение принадлежит, по-види-

мому, биогенным аминам и активи-

рованному фактору Хагемана. Одно-

временно тканевый тромбопластин за-

пускает немедленный гемостаз. После

этого в результате активации калли-

креиногенов образуются активные кал-

ликреины, катализирующие образова-

ние кининов, в первую очередь бради-

кинина, оказывающего стойкое и дли-

тельное влияние на проницаемость

микрососудов и другие эффекты на-

чального периода раневого процесса.

Вследствие дальнейшего поврежде-

ния тканей, нарушений кровообраще-

ния и развития тканевой гипоксии про-

исходят накопление простагландинов,

активация системы комплемента, по-

являются в свободном виде лизосо-

мальные ферменты, количество кото-

рых резко увеличивается в связи с

эмиграцией лейкоцитов и их гибелью

в очаге воспаления.

Практически между всеми основ-

ными медиаторными системами име-

ется взаимная зависимость. Так, ги-

стамин способствует образованию ак-

тивного калликреина из калликреино-

гена, а его действие потенцируется

простагландинами и ингибируется ге-

парином. Фактор Хагемана вызывает

образование контактного калликре-

ина и активного плазмина и в свою

очередь активируется калликреином и

плазмином. Брадикинин активирует

фосфолипазу, которая приводит к об-

разованию свободных жирных кислот

и затем простагландинов. Комплемент

С5а вызывает агрегацию лейкоцитов,

в результате которой лейкоциты вы-

свобождают ферменты и токсические

продукты обмена. Лизосомальные фер-

менты активируют калликреиноген,

фактор Хагемана, плазминоген и сис-

тему комплемента. С1-эстеразный ин-

гибитор подавляет не только С1-ком-

понент комплемента, но также каллик-

реин, плазмин и фактор Хагемана и др.

Второй основной вывод заключается

в том, что химические медиаторы в

той или иной степени действуют на

раневой процесс, на всех его этапах

и на различные его проявления: ми-

кроциркуляцию, эмиграцию и хемо-

таксис лейкоцитов, фагоцитоз и регене-

рацию тканей.

С точки зрения управления механиз-

мами раневого процесса представляет

интерес изучение веществ, осущест-

вляющих неспецифическую регуляцию

различных биохимических реакций на

клеточном уровне. Их можно выделить

как группу  в н у т р и к л е т о ч н ы х

м е д и а т о р о в . Из соединений этого

типа наиболее широко изучаются ци-

клические нуклеотиды: циклический

аденозинмонофосфат (цАМФ), цикли-

ческий гуанозинмонофосфат (цГМФ)

и др.

По данным ряда авторов, эффектор-

ные системы раневого процесса, такие

как секреция гепарина и гистамина

тучными клетками и базофилами, раз-

рушение клеток-мишеней лимфоцита-

ми, высвобождение ферментов из ней-

трофильных лейкоцитов, агрегация

тромбоцитов, хемотаксис и, вероятно,

многие еще не изученные реакции, мо-

дулируются агентами, действующими

на внутриклеточную концентрацию

циклических нуклеотидов. Об этом мы

неоднократно упоминали в данной

главе.

Таким образом, цАМФ и вещества,

повышающие его содержание (ингиби-

торы фосфодиэстеразы, р"-адренерги-

ческие агенты, простагландин Е|) или

активирующие фермент аденилатцик-

лазу, которая находится в клеточной

мембране и гидролизует АТФ до

цАМФ и неорганического фосфата,

тормозят названные выше эффекты.

Напротив, производные цГМФ усили-

вают основные проявления воспале-

ния. Значение циклических нуклеоти-

дов состоит в том, что, взаимодей-

ствуя с другими мембранными компо-

нентами, главным образом белками,

они образуют аллостерическую рецеп-

торную систему распознавания мно-

гих гормонов и биологически актив-

ных веществ, являясь посредниками

между гуморальными влияниями и

внутриклеточными реакциями.

3.3. ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
И ЭНЕРГИИ В РАНЕ

Давно известны значительные изме-

нения обмена веществ в очаге повреж-

дения, особенно такие, как ацидоз и

увеличение осмотического давления в

ткани. Еще Н. Schade (1921 — 1935)

1971]. В противоположность этому

эпителизация — аэробный процесс,

который стимулируется повышением

концентрации кислорода.

Описанная выше закономерность в

значительной степени обусловлена

особенностями обмена веществ клеток

очага воспаления — лейкоцитов, мак-

рофагов и фибробластов. Нейтро-

фильные лейкоциты даже в обычных

аэробных условиях обеспечивают себя

энергией за счет гликолиза на 90%

[Karnovsky M., 1962]. Исследователи,

изучавшие гликоген в лейкоцитах кро-

ви, наблюдали, что он начинает на-

капливаться в клетках, мигрирующих

в очаг воспаления [Воскресенский К.,

1907; Елисеева В. Г. и др., 1961]. Био-

логическое значение накопления гли-

когена в очаге воспаления заклю-

чается в том, что расщепление угле-

водов сопровождается освобождением

энергии, используемой как для поддер-

жания жизни клеток, так и их рабо-

ты при недостаточном снабжении тка-

ней кислородом. В условиях развиваю-

щегося отека гликогенолиз служит ис-

точником энергии для клеток, потреб-

ность в которой возрастает в связи с

их миграцией, активным хемотакси-

сом и фагоцитозом.

Позднее было установлено, что на-

копление гликогена в очаге воспале-

ния является универсальным процес-

сом [Шимкевич Л. Л., 1965, и др.],

который имеет место во всех клеточ-

ных элементах соединительной ткани.

С развитием воспалительной реакции

содержание гликогена увеличивается в

макрофагах, адвентициальных клет-

ках сосудов и фибробластах. В туч-

ных клетках, где в норме гликоген не

определяется, к концу 1-х суток после

травмы он также начинает отчетливо

выявляться. Поскольку глюкоза и гли-

коген являются предшественниками

мукополисахаридов, нуклеиновых кис-

лот и аминокислот, следует признать,

что накопление гликогена обеспечива-

ет как энергетические, так и пласти-

ческие функции клеток в ране.

Усиление функциональной деятель-

ности клеток очага воспаления (дви-

жение клеток, фагоцитоз, синтез му-

кополисахаридов и коллагенообразо-

вание) сопровождается резким возрас-

танием интенсивности образования,

накопления и потребления энергии,

в результате реакций биологического

окисления. Часть энергии, высвобож-

дающейся при этом, рассеивается в

виде тепла (около 50%), вызывая

повышение температуры воспалитель-

ного очага, а другая часть запасается

в виде АТФ и некоторых других

макроэргических фосфорных соеди-

нений. В обычных условиях концен-

трация АТФ в соединительной тка-

ни очень низка, но при воспалении и

регенерации ее содержание повыша-

ется вначале в основном за счет лей-

коцитов и макрофагов, а затем клеток

грануляционной ткани.

Образование макроэргических фос-

форных соединений происходит в ре-

зультате деятельности трех метаболи-

ческих циклов генерирования энер-

гии — цикла трикарбоновых кислот

(цикл Кребса), гликолиза и пентозного

цикла (гексозомонофосфатный шунт).

При этом энергетическая ценность их

неодинакова. В результате аэробного

окисления молекулы глюкозы в цикле

Кребса образуются 38 молекул АТФ

(304 ккал/моль), гликолиза — 2 моле-

кулы АТФ (16 ккал/моль), пентозного

цикла — 2 молекулы НАДФ, которые,

вступая в реакции окисления, могут

приводить к образованию АТФ (3 мо-

лекулы АТФ на 5 молекул НАДФ).

Неодинаков также запас энергии в

фосфорилированных соединениях. На-

пример, в глюкозо-6-фосфате он зна-

чительно ниже, чем в фосфатной свя-

зи конечного остатка фосфорной кис-

лоты в АТФ. Образование глюкозо-6-

фосфата (первая реакция гликолиза)

связано с выделением значительного

количества свободной энергии, кото-

рая рассеивается в виде тепла. В це-

лом при гликолизе в виде тепла проду-

цируется более 60% энергии (29,9

ккал/моль). В связи с этим расщепле-

ние гликогена в клетках очага воспа-

ления после предварительной стадии

его накопления сопровождается тепло-

продукцией, клинически проявляю-

щейся повышением температуры.

СХЕМА 3.5

Общая схема

взаимосвязи процессов

обмена веществ и

энергии в клетках

живого организма

Изучение основных метаболических

циклов углеводного обмена при воспа-

лении и заживлении ран позволило ус-

тановить ряд новых закономерностей

обмена энергии в динамике патологи-

ческого процесса [Шимкевич Л. Л.,

1980]. Выяснилось, что эмиграция

лейкоцитов, их хемотаксис и фагоци-

тоз сопровождаются резким повыше-

нием активности ферментов энергети-

ческого обмена, а также тех реакций,

которые являются пунктами переклю-

чения метаболизма в сторону энерго-

образования. При этом наряду с уве-

личением содержания гликогена име-

ют место снижение концентрации а-

аминокислот в клетках, повышение

активности пептидаз, аспартатамино-

трансферазы и глутаматдегидрогена-

зы, а также дегидрогеназы а-глицеро-

фосфата. Таким образом, промежуточ-

ные продукты метаболизма белков

(схема 3.5) подвергаются изменениям

в направлении гликолиза и цикла три-

карбоновых кислот.

Фагоцитоз макрофагами в зоне вос-

паления обеспечивается повышением

активности энзимов цикла Кребса и

гликолиза, повышением активности

лейцинаминопептидазы вследствие ак-

тивации лизосом. При максимальном

развитии лейкоцитарной и макрофа-

гальной реакций и появлении отека

происходит постепенное снижение и

затем полное подавление активности

дегидрогеназ янтарной, изолимонной и

яблочной кислот при одновременном

резком повышении активности дегид-

рогеназ молочной кислоты и глюкозо-

6-фосфата, причем последний фер-

мент оказывается наиболее устойчи-

вым в условиях тканевой гипоксии.

Следовательно, в очаге воспаления

в результате угнетения цикла Кребса

клетка включает резервные механиз-

мы — гликолиз и пентозный цикл. При

этом пентозный цикл осуществляется

в самых неблагоприятных условиях,

когда подавляются цикл Кребса и гли-

колиз. Среди ферментов цикла три-