Раны и раневая инфекция (М.И. Кузин) - часть 23

ется инактиватором СЗЬ путем рас-

щепления СЗЬ до C3d и СЗс (так на-

зываемый конглютиногенактивирую-

щий фактор).

3.2.4 ЛИПИДЫ
И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ

В эту группу входят два класса

химических соединений, имеющих от-

ношение к раневому процессу и воспа-

лению. Первый класс представлен

жирными кислотами и их производ-

ными и включает в первую очередь

простагландины (Pg), тромбоксаны

(ТХ) и лейкотриены (LT). Ко второму

классу относят фосфолипид — акти-

вирующий фактор пластинок (PAF).

В целом в ране вначале имеет место

усиленный выход липопротеинов во

внесосудистое пространство, а затем

разрушение липидов биомембран и

других структур клеток, а также сво-

бодных липидов.

По данным Th. Raymond и S. Rey-

nolds (1983), общая концентрация

фосфолипидов в экссудате в течение

первых 3 сут составляет около 34%

по сравнению с плазмой крови, при-

чем больше всего (почти в 30 раз)

падает уровень фосфатидилсерина

и фосфатидилинозитола. В меньшей

степени разрушается фосфатидилхо-

лин, составляющий и в плазме, и в

экссудате около 50% всех фосфолипи-

дов.

Жирнокислотный состав триглице-

ридов, НЭЖК и эфиров холестерина

в плазме и экссудате, по данным авто-

ров, одинаков. В противовес этому

фосфолипиды воспалительного экссу-

дата содержат больше олеиновой кис-

лоты, меньше линолевой кислоты;

в них почти отсутствует арахидоновая

кислота. Мобилизация арахидоновой

и отчасти линолевой кислоты из мем-

браносвязанных фосфолипидов при

воспалении считается признанным

фактом. Ряд свободных жирных кис-

лот, особенно арахидоновая, обладают

высокой физиологической активнос-

тью. В дозе порядка 0,3 мг/мл арахи-

доновая кислота увеличивает сосудис-

тую проницаемость [Katori M. et al.,

1975], а в еще меньшей концентра-

ции (10 мкг/мл) потенцирует действие

брадикинина. Арахидоновая кислота

вызывает также агрегацию тромбоци-

тов [Minori О., 1974], в то время как

линолевая способствует их дезагре-

гации [Hornstra G. et al., 1973].

S. Turner и соавт. (1975) показали,

что окисленные арахидоновая и эйко-

запентеновая кислоты в концентрации

56 мкг/мл обладают высокой хемо-

таксической активностью по отноше-

нию к нейтрофильным лейкоцитам. В

ране и прилегающих к ней тканях

свободные жирные кислоты появляют-

ся в процессе реакции высвобождения

из тромбоцитов и из мембран сосудов

в результате расщепления фосфоли-

пидов фосфолипазой Аг [Bills Т. et al.,

1977] или фосфолипазой С и дигли-

церидлипазой [Smith J. et al., 1974].

Ключевое значение придается арахи-

доновой кислоте, так как из нее обра-

зуется большое число биологически

активных метаболитов.

Метаболизм арахидоновой кислоты

может идти двумя основными путя-

ми. Первый из них —  ц и к л о о к с и -

г е н а з н ы й  п у т ь , в ходе которого

в результате действия фермента

циклооксигеназы (простагландинсин-

тетаза) образуются  п р о с т а г л а н -

д и н ы и  т р о м б о к с а н ы (схема

3.3).

Эти соединения представляют собой цикли-

ческие, нолиоксигенированные производные
ненасыщенной жирной кислоты (в данном
случае арахидоновой), содержащие 20 углерод-
ных атомов. Простагландины делятся на нес-
колько классов (А, В, С, D, E, F) в зависи-
мости от особенностей строения циклопентано-
вого кольца, а по степени десатурации коль-
ца — на типы 1, 2 и 3. Соответственно могут
быть простагландины PgAi, PgA

2

, PgEi,

PgE2 и т.д. Концентрация простагландинов
в плазме крови у здоровых людей ничтожна —
7—40 нг/мл. Несмотря на это, в настоящее
время их относят к одним из наиболее важных
и универсальных регуляторных химических
систем организма. Хотя впервые их открыли в
предстательной железе, доказано, что они при-
сутствуют во всех тканях и органах. При цик-
лооксигеназном пути метаболизма арахидоновой
кислоты вначале образуются эндопероксиды —

простагландины PgG2, PgH2 и тромбоксан
Аг (ТХАг). Данные соединения нестабильны
и энзиматически или спонтанно превращаются
в стабильные продукты: PgD

2

, PgE

2

, PgF

2

стациклин из эндопероксидов. G. Ногп-

stra и соавт. (1978) привели убеди-

тельные данные о том, что в повреж-

денном эндотелии его образование

резко снижается, способствуя адгезии

пластинок и их агрегации. R. Cotran

(1982) считает, что в месте поврежде-

ния эндотелия прекращается продук-

ция Pgb и что это ведет к возник-

новению микротромба. Тромбин, обра-

зующийся в месте повреждения стен-

ки, стимулирует синтез Pgb эндоте-

лиальными клетками соседних непов-

режденных участков сосуда, который

предотвращает дальнейшую агрега-

цию тромбоцитов и тем самым спо-

собствует локализации тромба. В на-

стоящее время клинические препара-

ты простациклина находят постепенно

все более широкое применение [Dit-

ter R. et al., 1983, и др.] как естест-

венные антиагреганты. Однако следу-

ет учитывать, что простациклин яв-

ляется потенциальным вазодилатато-

ром и поэтому при введении может

способствовать усилению отека тка-

ней.

Второй путь расщепления арахидо-

новой кислоты начинается с действия

на нее липоксигеназ и приводит к об-

разованию лейкотриенов (LT), кото-

рые представляют собой различные

формы эйкозотетраноевой кислоты

и обладают выраженной биологичес-

кой активностью. В частности, 12-

НРТЕ (Ь-12-гидрокси-5, 8, 10, 14-эй-

козотетраноевая кислота) усиливает

хемотаксис лейкоцитов [Turner S.

et al., 1975], стимулирует макрофаги

[Doing M., Ford-Hutchinson A., 1980],

эозинофилы [Jorg A. et al. 1982].

Лейкотриен В4 (LTB4) стимулирует

высвобождение лизосомальных фер-

ментов из нейтрофилов [Hafstrom I.

et al., 1981], а также играет важную

роль в накоплении лейкоцитов и раз-

витии отека в очаге повреждения

[Bjork et al., 1982].

В случае нормального течения вос-

паления выработка лейкотриенов

лейкоцитами как стимуляторов фазы

очищения раны имеет положительное

значение. Однако они могут приобре-

тать патогенную роль, особенно в слу-

чае аллергического воспаления или

неправильного использования препа-

ратов, влияющих на обмен арахидо-

новой кислоты. Так, известны случаи

возникновения астматических прис-

тупов и других осложнений, вызван-

ных назначением ацетилсалициловой

кислоты и прочих нестероидных про-

тивовоспалительных препаратов [Bur-

ka J., Paterson N., 1981]. Блокируя цик-

лооксигеназный путь, эти препараты

вызывают усиление шунтирования

обмена арахидоновой кислоты по ли-

пооксигеназному пути, приводящему

к избыточному образованию лейко-

триенов, таких как LTC4, LTD4 и

LTE4, усиливающих сокращение глад-

комышечных клеток бронхов, повы-

шающих проницаемость сосудов

[Casey F., Tokuda S., 1982; Hedquist

P. et al., 1982, и др.] и вызывающих

нейтропению [Skubitz К., Craddock P.,

1981].

Ко второму классу медиаторов вос-

паления липидного происхождения от-

носится фактор активирования тром-

боцитов (PAF), который вырабатыва-

ется лейкоцитами при их антигенной

стимуляции [Henson P., 1970].

С химической точки зрения PAF

представляет собой тризамещенный

глицерол (1-О-алкил-2-О-ацетил-п-

глицеро-3 -фосфохолин). В ыделено

много его структурных аналогов, об-

ладающих не только способностью

стимулировать тромбоциты, но и дру-

гими видами биологической активнос-

ти. PAF при введении различным жи-

вотным вызывает типичную анафи-

лактическую реакцию: нейтропению,

тромбопению, вазодилатацию и общую

гипотонию. На клеточном уровне он

приводит к выделению из тромбоцитов

гистамина, серотонина и тромбоксана

Вг и LTB4 из нейтрофильных лейко-

цитов [Pinckard R., 1982].

Учитывая важное значение метабо-

лизма жирных кислот в патогенезе

раневого процесса, представляется

интересной оценка их определения

в крови для объективного контроля

за тяжестью течения заболевания.

С этой целью нами проведено опре-

деление спектра свободных жирных

Содержание свободных жирных кислот (ммоль/л) в плазме

больных с гнойной хирургической инфекцией  ( Х ± т )

Жирные

КИСЛОТЫ

Миристино-

вая
Пальмитино-

вая
Пальмито-
олеиновая

Стеариновая
Олеиновая
Линолевая
Арахидоновая
Суммарные
жирные
кислоты

Доноры (п=20)

0 , 0 4 2 ± 0 , 0 0 0 5

0 , 2 1 0 ± 0 , 0 3 0

0 , 0 4 2 ± 0 , 0 0 1

0,071  ± 0 , 0 0 0 2
0 , 2 7 0 + 0 , 0 6 0
0 , 4 1 0 + 0 , 0 6 8
0,091  ± 0 , 0 0 2

1,126±0,210

Локальная гной-

ная инфекция

без выражен-

ных общих

явлений

(п=24)

0 , 0 4 0 + 0 , 0 0 0 4

0 , 2 0 0 + 0 , 0 4 0

0 , 0 2 8 + 0 , 0 0 0 5

0 , 0 7 1 + 0 , 0 0 0 2
0 , 2 5 0 + 0 , 0 3 0
0 , 3 0 0 + 0 , 0 2 5
0 , 0 8 6 + 0 , 0 0 0 1
0 , 9 1 4 + 0 , 0 1 4

Гнойно-резорб-

тивная лихорадка

(п=28)

0 , 0 3 2 + 0 , 0 0 0 2

0 , 1 0 0 + 0 , 0 1 0 * *

0 , 0 1 4 ± 0 , 0 0 0 2 *

0 , 0 2 4 + 0 , 0 0 0 1 *
0 , 1 2 0 + 0 , 0 1 0 *
0 , 1 1 8 + 0 , 0 1 5 *
0 , 0 3 2 ± 0 , 0 0 0 0 4 *

0 , 4 6 8 + 0 , 0 0 6 * *

крови у

Таблица 3.1

Сепсис

выздоровевшие

(п=52)

0 , 0 2 4 ± 0 , 0 0 0 1 *

0 , 1 6 0 ± 0 , 0 1 0

0 , 0 1 8 + 0 , 0 0 0 1

0 , 0 3 5 ± 0 , 0 0 0 3 *
0 , 0 1 3 + 0 , 0 2 0 *

0 , 1 2 + 0 , 0 1 0

0,047  ± 0 , 0 0 0 0 3 * *
0 , 4 0 9 ± 0 , 0 0 4 * *

умершие (п=12)

0 , 0 2 1 ± 0 , 0 0 0 1 *

0 , 0 6 0 ± 0 , 0 0 1 * *

0 , 0 0 8 + 0 , 0 0 0 1 *

0 , 0 1 9 ± 0 , 0 0 0 0 3 *

0 , 0 0 5 0 ± 0 , 0 0 0 8 *

0 , 0 7 0 ± 0 , 0 0 2 *
0 , 0 3 1 + 0 , 0 0 0 0 5 *
0 , 2 1 4 ± 0 , 0 0 2 * *

•

* р < 0,05.

** р < 0,02 по сравнению с донорами.

кислот (СЖК) в плазме крови при

осложненных и неосложненных фор-

мах раневого процесса с помощью

метода газожидкостной хроматогра-

фии (ГЖХ).

При местном течении заболевания

без выраженных общих явлений дос-

товерных изменений содержания СЖК

не обнаружено. У больных с гнойно-

резорбтивной лихорадкой в разгар за-

болевания имело место снижение об-

щего содержания СЖК в 2,6 раза, в

том числе пальмитиновой, пальмито-

олеиновой, стеариновой и олеиновой

кислот — в 2,5 раза, линолевой и ара-

хидоновой — почти в 3 раза (табл.

3.1).

У больных сепсисом выявлялось,

как правило, волнообразное колеба-

ние изменений содержания СЖК со

снижением их уровня на высоте кли-

нических проявлений. Изменения тако-

го типа наблюдались при тяжелом и

длительном течении сепсиса на фоне

волнообразных клинических ухудше-

ний и ремиссий под влиянием энер-

гичных лечебных мероприятий (как

оперативных, так и консервативных).

В процессе выздоровления показатели

медленно восстанавливались. У крайне

тяжело больных, погибших от сепсиса,

наблюдалось резкое и стойкое сниже-

ние содержания СЖК. По мере на-

растания тяжести сепсиса уровень

СЖК падал до крайне низких цифр

(отдельные жирные кислоты определя-

лись в следовых количествах).

Совершенно иная картина имела

место у больных с гнойной хирур-

гической инфекцией, у которых на

фоне интенсивной антибиотикоте-

рапии наблюдались выраженные ток-

сико-аллергические реакции, во время

которых отмечено повышение содер-

жания СЖК (см. рис. 3.3, б), особенно

олеиновой, стеариновой и арахидо-

новой соответственно в 15, 18 и 14

раз. Сходные результаты получены

у больных с септическим шоком, за

исключением менее выраженного по-

вышения насыщенных жирных кис-

лот и арахидоновой кислоты (см. рис.

3.3, а).

Рассматривая причины изменений

содержания СЖК в плазме крови у

больных с тяжелым течением ране-

вого процесса (гнойно-резорбтивная

лихорадка, сепсис), снижение их уров-

ня можно объяснить как распадом, так

и активным участием жирных кислот

в построении фосфолипидов, которые

являются исходным субстратом для

биомембран фагоцитирующих лейко-

цитов [ Dean R.T., 1978].

Особый интерес представляют дан-

ные, полученные у больных с выра-

женными аллергическими реакциями

и септическим шоком. Повышение у

них содержания СЖК, особенно та-

ких, как линолевая и арахидоновая,

свидетельствует о существенной роли

нарушений метаболизма липидов в

возникновении аллергических ослож-

нений, поскольку данные кислоты (в

конечном счете через арахидоновую)

являются предшественниками проста-

гландинов и лейкотриенов. Установле-

на также тесная связь между проста-

гландинами и гистамином, являющим-

ся основным медиатором аллергичес-

ких реакций [ Morley et al., 1980].

Таким образом, жирные кислоты,

образующиеся при распаде клеточных

мембран в ране, оказывают в процессе

метаболизма сильное влияние на раз-

личные местные процессы — микро-

циркуляцию, жизнедеятельность лей-

коцитов, макрофагов и других клеточ-

ных форм. Увеличение их содержания

в периферической крови может сопро-

вождаться выраженными аллергичес-

кими реакциями.

3.2.5. СИСТЕМА СВЕРТЫВАНИЯ

КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА

Значение системы свертывания кро-

ви при раневом процессе состоит в

первую очередь в том, что она обес-

печивает гемостаз — физиологический

процесс прекращения, остановки тока

крови из поврежденных кровеносных

сосудов. Он является самым началь-

ным этапом заживления раны и имеет

большое значение в дальнейшем вплоть

до формирования рубца и полной эпи-

телизации раны. Гемостаз обеспечи-

вается многими факторами — вну-

трисосудистыми, внесосудистыми (тка-

невыми) и факторами сосудистой

стенки. Подробно вопрос о состоянии

системы гемокоагуляции при раневом

процессе рассматривается в главе 4.

Факторы свертывания крови и фи-

бринолиза, взаимодействуя с другими

химическими медиаторами, оказывают

существенное влияние на различные

проявления раневого процесса. Наи-

больший интерес в этом отношении

представляют фибриноген и продукты

его деградации, тканевый тромбоплас-

тин, фактор XII (Хагемана), плаз-

мин, фактор XIII, антиплазмины, ге-

парин, антитромбин III, тромбин.

Как уже отмечалось, в начальном

периоде воспаления большая роль от-

водится сейчас фактору Хагемана, так

как при повреждении сосудов проис-

ходят его активация и взаимодействие

с медиаторами, вызывающими повы-

шение проницаемости сосудов. В нор-

мальных же условиях он находится

в плазме крови в неактивном состоя-

нии и не имеет существенного значе-

ния в возникновении внутрисосудис-

тых тромбов, обусловленных гиперко-

агуляцией. Активация фактора XII

вызывается следующими причинами:

контактом плазмы с любой поверхно-

стью, кроме неповрежденного эндоте-

лия сосудов (инородными для орга-

низма телами или некоторыми биопо-

лимерами — стекло, коллаген, базаль-

ные мембраны), взаимодействием с

протеолитическими ферментами —

трипсином, калликреином, плазмином

[Cochrane et al., 1973].

Различные эффекты фактора Ха-

гемана в условиях патологии показа-

ны многими экспериментальными ис-

следованиями. Так, О. Ratnoff и А.

Miles (1964) после введения под кожу

животным хорошо очищенного факто-

ра XII наблюдали увеличение прони-

цаемости сосудов. После этого W. Vogt

(1965), G. Grabe и W. Vogt (1967)

обнаружили присутствие в крови двух

различных калликреинов, а К. Buluk

и соавт. (1970) доказали активацию

контактного прекалликреина (калли-

креиноген) фактором XII, а другого

прекалликреина (который они назва-

ли плазминовым) — плазмином. Од-

новременно ряд авторов показали, что

фактор XII может активировать спон-

танный фибринолиз. Л. Г. Попова

(1970) описала, например, усиление