Раны и раневая инфекция (М.И. Кузин) - часть 22

культуре, подсадить культуру лейко-

цитов, то это вызывает возобновление

ее роста. Если культивировать лейко-

циты в средах, неблагоприятных для

культивирования тканей, то эти среды

приобретают свойства благоприятных

и питательных. На основании этих

данных A. Carrel и A. Ebeling выдви-

нули гипотезу о «лейкоцитарных тре-

фонах» —веществах, аналогичных

трефонам экстрактов из эмбриональ-

ных тканей.

В дальнейшем они обнаружили, что

такими свойствами обладают продукты

белкового распада, вещества, близкие к

пептонам.

Г. К. Хрущов (1945) показал, что

источниками лейкоцитарных трефонов

при заживлении ран являются глав-

ным образом агранулоциты. Т. Lewis

(1927) и A. Krog (1929) установили

значение ряда химических веществ в

сосудистой реакции при воспалении.

Существенный толчок этому нап-

равлению дали исследования V. Menkin

(1936—1956), после которых вещес-

твам, регулирующим местные клеточ-

ные реакции, стало уделяться особен-

но болЫное внимание. Согласно кон-

цепции этого автора, возникновение

явлений, характерных для воспаления,

обусловливается накоплением в пов-

режденных тканях специфических

биологически активных веществ бел-

ковой природы. V. Menkin выделил

вещества, названия которых говорят

об их физиологическом или патоло-

гическом значении: лейкотаксин, эксу-

дин, пирексин, факторы лейкоцитоза

(термолабильный и термостабильный),

некрозин, лейкопенический фактор и

фактор роста. Позднее Т. С. Пасхина

(1953—1954) выделила из плазмы и

экссудата группу белков, близких к

а- и Р-глобулинам, обладающих спо-

собностью усиливать проницаемость

капилляров и эмиграцию лейкоцитов.

Все эти работы привлекли большое

внимание к проблеме химической ре-

гуляции воспаления, в результате чего

в настоящее время многие вещества

выделены в чистом виде, установлены

их относительная молекулярная масса

и многие физиологические аспекты.

Общим признаком всех этих веществ

служит их появление или резкая акти-

вация в поврежденных тканях, хотя

они не могут считаться абсолютно

специфичными для воспаления или

раневого процесса. Другой особен-

ностью химических регуляторов вос-

паления является то, что большинство

из них проявляет высокую активность

в ничтожных концентрациях.

Известные медиаторы раневого про-

цесса можно условно сгруппировать

следующим образом: 1) калликреин-

кининовая система; 2) биогенные ами-

ны; 3) система комплемента; 4) липи-

ды и их произодные; 5) система свер-

тывания крови и фибринолиза; 6) по-

липептиды и ферменты клеток крови

и поврежденных тканей; 7) прочие

медиаторы (в том числе внутрикле-

точные).

В 1980 г. W. Douglas предложил

для всех этих соединений термин аута-

коиды (греч. autos — само и akos — ле-

карство), подчеркивая этим, с одной

стороны, защитную роль локальных

агентов, а с другой — то, что они мо-

гут использоваться в качестве фарма-

кологических препаратов естественно-

го происхождения.

Все перечисленные медиаторы име-

ются, как правило, в любой ране, а их

соотношение определяет характер

течения патологического процесса и

скорость заживления раны. В основ-

ном их можно разделить на медиаторы

местного происхождения (биогенные

амины, простагландины, лейкотриены,

лизосомальные компоненты, лимфоки-

ны, тканевые тромбопластины) и ве-

щества, поступающие в рану из плазмы

(кинины, факторы свертывания крови

и фибринолиза, система комплемента).

Ряд медиаторов может образовываться

и в очаге поражения, и вдали от него

(лимфокины, плазмин, биогенные ами-

ны).

3.2.1 КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ
СИСТЕМА

В 1925 г. Е. Frey обнаружил в нормальной

моче высокомолекулярное термолабильное ве-

щество, которое снижало артериальное давление

СХЕМА 3.2

Взаимосвязь

калликреин- кининовой
системы и факторов

гемостаза

и увеличивало сердечный выброс. Затем (в наи-

большем количестве) оно было найдено в экс-

тракте поджелудочной железы, в связи с чем и

было названо калликреином (от греческого на

звания поджелудочной железы). Позднее было

показано, что в панкреатическом соке каллик-

реин существует в неактивной форме и акти

вируется трипсином; профермент был найден

также и в слюне. Работы по изучению калли-

креинов и других кининаз привели к созданию

ингибиторов этих ферментов, таких как траси

лол. Калликреин, как оказалось, является фер-

ментом кининогеназой с молекулярной массой

порядка 100 000.

В нормальных условиях калликреин

в крови практически не определяется,

а присутствует только неактивный

прекалликреин (фактор Флетчера)

в концентрации 0,75—1,25 U/мл, кото-

рый под воздействием фактора ХПа

переходит в калликреин. Калликреин

в свою очередь расщепляет неактив-

ный кининоген до активного кинина.

Взаимосвязь между калликреин-кини-

новой системой и факторами гемоста-

за при повреждении тканей показана

на схеме 3.2.

Кинины — малые пептиды эндогенного про-

исхождения, вызывающие вазодилатацию, уве-

личение сосудистой проницаемости и сокраще-

ние гладкомышечных клеток. В 1948 г. М. Rocha

е Silva выделил из крови собак с эксперимен-

тальным шоком (вызванным введением змеино-

го яда) вещество, названное брадикинином

(от греч. словосочетания «медленно реагирую-

щая субстанция» в противоположность быстро

реагирующим гистамину, ацетилхолину и АТФ).

Кинины присутствуют в плазме в неактивной

форме — в виде кининогена. Под влиянием кал-

ликреина кининоген превращается в кинин

(нонапептид брадикинин, хендекапептид метио-

нин-лизил-брадикинин и декапептид каллидин).

Относительная молекулярная масса кининогенов

различна: есть кининоген с высокой молекуляр-

ной массой (фактор Фитцжеральда) и низко-

молекулярный кининоген. Концентрация их

в крови составляет около 0,6 мг/мл [ Spragg J.,

Brighan R., 1975]. Основным медиатором являет-

ся в конечном счете брадикинин, так как дека-

пептид под влиянием пептидаз также превра-

щается в брадикинин. В нормальных условиях

концентрация брадикинина в крови невелика —

0,75—5 мкг/мл. Согласно данным D. Freeman

и соавт. (1975), брадикинин стимулирует мед-

ленное сокращение гладкомышечных клеток;

увеличивает не ингибируемые антигистаминны-

ми препаратами проницаемость микрососудов (в

15 раз сильнее, чем гистамин) и вазодилата

цию; при местном введении вызывает боль

и отек. По-видимому, он усиливает также хемо-

таксис лейкоцитов. Наконец, считается, что

брадикинин высвобождает из тканей простаглан-

дины за счет активации фосфолипазы [ Vane J.,

Ferreira S., 1975].

Кинины образуются в основном при

травме тканей и агрессивных воздей-

ствиях, например септическом шоке.

Кининовая система находится под

контролем, во-первых, калликреино-

вых антагонистов в плазме и тканях

типа трасилола, во-вторых, С1-эсте-

разного ингибитора, который действует

не только против С1-эстеразной ком-

плементной системы, но также ингиби-

рует кининовую систему (ингибирова-

нием эффекта активированного фак-

тора Хагемана и калликреина) и,

в-третьих, кининаз, которые предста-

вляют собой тканевые и плазменные

пептидазы, быстро гидролизующие и

инактивирующие брадикинин. Лабора-

торные методы определения показа-

телей калликреин-кининовой системы,

особенно после открытия хромогенных

субстратов, позволяют оценивать ее

состояние в клинике.

3.2.2. БИОГЕННЫЕ АМИНЫ

После тщательного изучения бради-

кинин стал кандидатом номер один на

пост ответственного за сосудистую

проницаемость при воспалении. Нес-

колько снизился интерес к гистамину,

но широкое применение антигиста-

минных препаратов, подавляющих

воспалительную реакцию и угнета-

ющих коллагенообразование, продол-

жается.

Гистамин присутствует практически во всех

животных тканях, так как является продуктом

широко распространенной аминокислоты гисти-

дина. Он был открыт еще в начале этого сто-

летия Bindaus и Vogt (1907) и изучен G. Barger

и Н. Dale (1910), описавшими его сосудорас-

ширяющий эффект. Установлено, что при мес-

тном введении гистамин вызывает гиперемию,

экссудацию, выпадение фибрина и эмиграцию

лейкоцитов. Однако эта реакция носит харак-

тер воспалительной лишь при дозах гистамина,

значительно превышающих его количество, об-

наруживаемое при воспалении, вызванном дру-

гими факторами. Высвобождение гистамина из

тканей происходит под действием ряда аген-

тов — протеолитических ферментов, пептидов,

поверхностно-активных веществ.

Нормальная физиологическая роль гистамина

все еще остается загадкой. Считается, что он об-

ладает некоторыми свойствами локального тка-

невого гормона, действующего только в месте

своего образования, и не претендует на роль

общего гормона.

Значение гистамина при воспалении

и раневом процессе состоит в основ-

ном в том, что он, выделяясь при пов-

реждении в свободном виде из связей

в тканях с белками, особенно при дег-

рануляции тучных клеток является

одним из  п у с к о в ы х  м е д и а т о -

р о в  н а ч а л ь н ы х  п р о я в л е н и й

п р о ц е с с а . Поскольку он очень нес-

тоек и быстро разрушается гистами-

назой и связывается гепарином, в

дальнейшем его роль, по-видимому,

незначительна. Несомненно, что более

существенное значение имеет гиста-

мин при аллергическом воспалении.

К другим биогенным аминам, учас-

тие которых в той или иной степени

изучалось при воспалении, можно от-

нести адреналин, норадреналин, серо-

тонин и допамин.

По данным R. Schayer (1961), под влиянием

избыточного накопления в тканях адреналино-

подобных веществ активируется гистидиндекар-

боксилаза, что способствует усиленному обра

зованию гистамина. Кроме того, продукт хи-

ноидного окисления адреналина адренохром

способен к неферментативному окислению и

превращению в симпатиколитический адренок-

син, способный вызывать расширение сосудов.

Ряд авторов, изучавших влияние различных

аминов, эфедрина и фенамина на реакцию

нейтрофильных лейкоцитов, наблюдали гипер-

сегментацию их ядер, усиление эмиграции и фа

гоцитарнои активности и изменения содержания

в лейкоцитах гликогена и оксидаз.

В 50-х годах был открыт важный медиатор

клеточной деятельности серотонин (5-гидро-

кситриптамин), широко распространенный в

тканях млекопитающих, особенно в энтерохро-

маффинных клетках, центральной и перифе-

рической нервной системе, тромбоцитах крови

и разновидностях тучных клеток — серотонино-

цитах. Он оказывает выраженное влияние на

тонус гладкомышечных клеток, участвуя в ре-

гуляции кровяного давления, передаче нервных

импульсов. Стимулируя хеморецепторы, он ре-

гулирует деятельность кишечника, бронхов,

матки и т. д. Интерес к серотонину как медиато-

ру воспаления возник после работ D. Rowley

и Е. Benditt (1956), показавших, что инъекции

нескольких микрограммов препарата приво-

дят в эксперименте к местному отеку тканей.

Серотонин при инъекции вызывает также боль

и оказывает незначительное влияние на эми-

грацию лейкоцитов. В целом его роль, по-види-

мому, в основном совпадает с действием гиста-

мина.

Таким образом, под влиянием травм

в очаге повреждения происходит выс-

вобождение различных аминов, из ко-

торых адреналин и норадреналин вы-

зывают сужение мелких сосудов и по-

нижают их проницаемость, а гистамин

и серотонин дают противоположный

эффект. В обычных условиях ввиду

нестойкости биогенных аминов приро-

да отводит им главным образом пус-

ковую триггерную роль в воспалении.

Однако применяя препараты, регули-

рующие обмен биогенных аминов,

можно оказывать значительное воз-

действие на дальнейший ход процесса.

М. К. Васильцов (1974), используя в

эксперименте ингибитор моноамино-

оксидазы, наблюдал выраженный

эффект пролонгированного действия

адреналиноподобных веществ, накап-

ливающихся в очаге воспаления в свя-

зи с подавлением активности фермен-

та, разрушающего их. При этом зна-

чительно усиливались лейкоцитарная

реакция и фагоцитарная активность

макрофагов, а при более' длительном

применении подавлялись процессы

коллагенообразования.

3.2.3 СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Система комплемента — группа

белков (преимущественно фермен-

тов), активируемая рядом соедине-

ний, особенно комплексом антиген —

антитело. Она состоит из 11 белков

или 9 групп, называемых комплемен-

тными компонентами (С1—С9), при-

чем первый компонент представляет

собой комплекс из трех белков или суб-

компонентов— Clq, Clr, Cls, кото-

рые связываются вместе ионами

кальция.

Как и система свертывания крови,

система комплемента действует по каскадному

принципу: каждый компонент активируется

предшественником и в свою очередь активи-

рует следующий. В классическом варианте

активация имеет место при взаимодействии

комплемента с комплексом антиген — антитело.

Этот каскад запускается иммуноглобулинами

IgGi, IgG

2

, IgG

3

 и IgM. Когда молекула анти-

тела связывается с участками соответствую-

щего антигена на поверхности клеточной мем-

браны (например, эритроцита), она подверга-

ется конформационным изменениям или агре-

гации, так что этот участок взаимодействует

с первым компонентом комплемента и активи-

рует его и т. д. В итоге наступает лизис клетки.

В патогенезе раневого процесса

важное значение имеет участие сис-

темы комплемента в реакциях, способ-

ствующих увеличению сосудистой

проницаемости, дегрануляции тучных

клеток, хемотаксису лейкоцитов, уси-

лению фагоцитоза и повреждению

мембран.

Увеличение сосудистой проницае-

мости является результатом высво-

бождения кинина и двух анафилаток-

синов. С-кинин высвобождается, воз-

можно, из С2 в ходе его активации

компонентом С1. Он отличается от

брадикинина и в противоположность

анафилатоксину оказывает прямое,

негистаминозависимое действие на

гладкую мышцу. Сам по себе компо-

нент С1 является эстеразой, расщеп-

ляющей в очаге воспаления липиды

и вызывающей освобождение ряда

биологически активных веществ.

Анафилатоксины являются произ-

водными компонентов СЗ и С5 (соответственно

СЗа и Саа). Они также обладают способнос-

тью усиливать сосудистую проницаемость

и дегрануляцию тучных клеток, поэтому их

действие считается опосредованным за счет

выброса гистамина из тучных клеток. Кроме

того, анафилатоксины СЗа и Соа усиливают

хемотаксис лейкоцитов в ране и вызывают

их агрегацию. Введение их человеку подкожно

даже в ничтожных дозах (10 нг) вызывает

сильную гиперемию и скопление лейкоцитов.

Химически эти фрагменты являются низкомо-

лекулярными белками с молекулярной массой

7500 у СЗа и 17 000 у С5а.

Усиление фагоцитоза осуществляется СЗЬ —

большим компонентом СЗ, прикрепляющимся

к поверхности антигена, который в результате

этого приобретает способность связываться

с поверхностью клеток (нейтрофильные лейко-

циты, эритроциты или тромбоциты), что в свою

очередь стимулирует фагоцитоз.

Важно, что классический путь активации

комплемента может запускаться также рядом

неиммунных систем, таких как агрегаты имму-

ноглобулинов, комплексы стафилококковых

протеинов с иммуноглобулинами, ДНК-лизо-

сомными комплексами и, наконец, лизосомаль-

ными, бактериальными и тканевыми фермен-

тами (в том числе ферментами системы свер-

тывания крови). Например, трипсин и другие

пептидгидролазы могут прямо расщеплять

компонент СЗ и вызывать образование анафи-

латоксина. Плазмин может гидролизовать

СЗ до СЗа. Лизосомные ферменты нейтрофиль-

ных лейкоцитов расщепляют компонент С5

с образованием С5а.

Кроме того, бактериальные полисахариды

и ряд других веществ способны активировать

описанный L. Pillemer и соавт. в 1956 г. аль-

тернативный путь комплемента — так называе-

мую пропердиновую систему, которой прида-.

ется важная роль в защите организма против

бактерий.

Таким образом, система комплемен-

та имеет существенное значение не

только в иммунологических, но и в не-

иммунологических реакциях орга-

низма.

В нормальной циркулирующей кро-

ви присутствуют ингибиторы компо-

нентов комплемента — С1-эстеразный

ингибитор, обладающий способностью

также ингибировать плазмин, фактор

Хагемана и калликреин (своего рода

универсальный ингибитор медиаторов

раневого процесса и воспаления).

Ингибитором анафилатоксина являет-

ся фермент типа карбоксипептидазы

В. Активатор фагоцитоза ингибиру-