содержание   ..  10  11  12  13 

Глава 24    

Балканская эндемическая нефропатия

Балканская эндемическая нефропатия (син.: эндемическая балканская нефропатия)—медленная инфекция человека предположительно вирусной этиологии, характеризую­щаяся длительным постепенно прогрессирующим течением, за­вуалированной симптоматикой с постепенным проявлением при­знаков «болезни почечных клубочков», развитием почечной не­достаточности со смертельным исходом.

Историческая справка. В конце 1956 г. в Болгарии, Румы­нии и Югославии почти одновременно было описано заболева­ние почек у людей, которое в настоящее время принято назы­вать балканской эндемической нефропатией (БЭН) [Zosin С., 1967].

Возбудитель неизвестен, однако инфекционная природа БЭН доказывается выделением от человека (из крови, мочи) в клеточных культурах цитопатогенного агента и возможностью передачи заболевания животным—мышам, морским свинкам IDraganescu N. et al., 1983; Voiculescu С. et al., 1985].

Клиника. В развитии клинической картины БЭН вначале трудно выделить какиелибо характерные симптомы. Картина болезни завуалирована—больные предъявляют жалобы на боли в пояснице, дизурию, поллакиурию, вначале на незначительное повышение артериального давления. Постепенно к этим, обыч­но кажущимся неясными, симптомам присоединяются признаки «болезни почечных клубочков».

К этому времени артериальное давление повышается до 180 мм рт. ст. ii более, быстро развиваются отеки, которые дости­гают значительной степени на лице, ногах, пояснице. Кожа может приобретать цианотичный оттенок вследствие развиваю­щейся сердечной недостаточности. Мочи становится мало, она от примеси крови имеет вид мясных помоев. Постепенно разви­ваются признаки почечной недостаточности: уменьшается диу­рез, наблюдается стойкое снижение плотности мочи (гипостенурия), к которым присоединяются признаки задержки шлаков— пзотемпя. увеличение содержания мочевины, креатинппа и пндикана в крови, ацидоз. Больные, как правило, погибают от уремии.

Патогистологические изменения при БЭН характеризуются разнообразием проявлений, недостатком специфичности и разной степенью поражений в одной и той же почке. И в начальной, и в так называемой развернутой стадии болезни поражения клубочков нефронов представляют собой различные аспекты гломерулита (внутрикапиллярный, внекапиллярный, лобулярный, склерозирующий и др.). Поражения канальцев оказыва­ются наиболее выраженными в развернутой стадии болезни. В этот период приблизительно 50% клубочков находится в со­стоянии атрофии различной степени, вплоть до полного скле­роза. В других клубочках отмечают склерозирующий гломерулит и нарушение проницаемости капилляров. В некоторых клубоч­ках с сохранившейся клеточной структурой выявлены измене­ния стенок капилляров. Такие стенки утолщены и в суженном просвете капилляра находилось небольшое количество эритро­цитов, что свидетельствует о наличии внутрикапиллярного гло­мерулита.

Поражения канальцев характеризуются дистрофическими, атрофическими и даже гипертрофическими изменениями эпите­лия проксимальных канальцев. В интерстиции, кроме признаков склероза, видны элементы воспалительных лимфогистиоцитарны.х клеток [Морару И. и др., 1973].

Характерные патогистологические изменения обнаружены и у животных, зараженных пробами крови или мочи от людей, больных БЭН. Так, М. Draganescu и соавт. (1986) у заражен­ных морских свинок с помощью электронного микроскопа вы­являли поражения в области сосудистых клубочков и канальцев нефронов и интерстициальную фиброзную реакцию. Авторами отмечены морфологические изменения эндотелиальных клеток капилляров, поражения подоцитов и их отростков. Нередко наблюдали также картины инфильтрации моноцитов и многочис­ленные пучки коллагеновых волокон.

Патогенез. Первичным патогенетическим элементом БЭН яв­ляется поражение почечных клубочков. Электронномикроскопи­ческое изучение ультратонких срезов почечной ткани людей, больных БЭН, позволило выявить патологический процесс, раз­вивающийся в эндокапиллярных клетках (эндотелия и мезангия) и в lamina densa. В результате изменения эндотелия и особенно базальной мембраны клубочков стенки капилляров клубочков утолщаются. На срезах видны признаки гломерулита в мембранах и в меньшей степени пролиферативный гломеру­лит. В lamina densa образуются массивные (неоднородные, зер­нистые с субэндотелиальными буграми) отложения, локализую­щиеся внутри мембран или в субэндотелиальном слое. Внутримембранные отложения образуются за счет расщепления lamina densa. Размер отложений свидетельствует, что они обра­зуются после нарушения фильтрационных свойств базальной мембраны клубочков. Предполагают, что после поражения lamina densa становится более проницаемой для макромолекул в связи с утратой фосфолипидных компонентов. В результате низкомолекулярные белки плазмы становятся способными про­ходить через lamina densa. Тяжелые молекулы белков задержи­ваются, что и является основой их отложения. В результате этого просветы клубочковых капилляров суживаются. В равной мере сужению просвета капилляров способствует также гипер­трофия эндотелия и мезангия. Эти два фактора приводят к вы­раженному сужению капиллярных просветов, препятствующему циркуляции в них эритроцитов. Приток кислорода к тканям резко снижается и развивающаяся гипоксия способствует уси­лению имеющихся нарушений.

Вовлечение в патологический процесс почечной ткани при длительном течении (10—15 лет) БЭН характеризуется прогрес­сирующим нарушением и постепенным выключением выдели­тельной функции нефронов. Это служит свидетельством единого этиологического механизма, действующего на протяжении всей болезни вначале самостоятельно, а затем с вовлечением иммунопатологического компонента [Морару И. и др., 1973].

Роль иммунопатологических реакций в патогенезе БЭН была установлена недавно в исследованиях экспериментально зара­женных животных. С. Voiculescu и соавт. (1985) прежде всего показали, что заражение мышей линии СВА цитопатогенным агентом, изолированным от людей, больных БЭН, ведет к раз­витию системного иммунного ответа с титрами гомологичных и гетерологичных антител, определяемых в сыворотке крови по реакции нейтрализации, равными 1:64—1:256 и 1:8—1:64 соответственно. Существенно, что указанный иммунный ответ, как оказалось, зависит и от генетической характеристики хозяи­на: у мышей линии AzG антитела после заражения их цитопато­генным агентом БЭН практически не обнаруживались. Клеточноопосредованный антивирусный иммунный ответ также выяв­лялся только в Тлимфоцитах селезенки мышей линии СВА и не выявлялся у мышей линии A2G. Между тем заражение мышей обеих линий вирусом (цитопатогенным агентом) приводит к раз­витию у них хронической инфекции с вторичным подавлением клеточноопосредованного и гуморального иммунных ответов в отношении эритроцитов барана или туберкулина. При этом иммунопатологические явления (аутоиммунитет или/и III тип немедленной гиперчувствительности) обнаружены только у мы­шей линии AgG.

Эпидемиология. Заболевание регистрируется только в энде­мической области, соответствующей территории Болгарии, Ру­мынии и Югославии. Наиболее часто случаи БЭН наблюдаются среди женщин среднего возраста. Семейные случаи, повиди­мому, обусловлены домашними контактами.

В природе БЭН встречается только у людей, хотя может быть в экспериментальных условиях передана и животным, либо в результате заражения непосредственно материалами от боль­ных людей, либо вируссодержащнми материалами от клеточных культур, на которых был выделен цитопатогенный агент от больного.

Выше уже упоминалась различная чувствительность мышей к вирусу БЭН [Voiculescu С. et al., 1985]. У некоторых линий этих животных воспроизводится хроническое заболевание. Сде­ланы попытки воспроизвести БЭН путем заражения пробами крови больных людей хомячков, крыс и морских свинок. Уста­новлено, что только у последних после длительного (15— 365 дней) инкубационного периода развивается заболевание, характеризующееся отсутствием аппетита, взъерошенностью шерсти, апатией и конвульсиями с последующей гибелью. При­знаки морфологических поражений в почках напоминали тако­вые у человека: повреждение гломерул и трубочек, интерстицпальный фиброз [Draganescu N. et al., 1983].

Диагностика основывается на клиникоэпидемиологических данных, а также результатах морфологического обследования пункционных биоптатов.

Лечение и профилактика не разработаны.

Заключение

Развитие проблемы медленных вирусных инфек­ций отличается необычайным динамизмом: родившись в рамках ветеринарии, эта проблема, как мы видели, очень скоро появи­лась в медицине, а в последние годы неожиданно приобрела общебиологический аспект благодаря открытию прионов—ин­фекционных белков — возбудителей целой группы медленных инфекций человека и животных.

Прошло всего лишь 34 года с тех пор как В. Sigurdsson (1954) впервые сформулировал основные положения учения о медленных инфекциях, опираясь на результаты своих многолет­них исследований практически двух заболеваний у овец. За про­шедшие годы число медленных вирусных инфекций почти до­стигло 40. Этот бурный рост шел разными путями.

Первый из них был связан с изучением природы вновь от­крытых, неизвестных ранее заболеваний. Так начиналась вся эта проблема, когда В. Sigurdsson столкнулся на о. Исландия с новым заболеванием среди овец (висной). Спустя 3 года D. С. Gajdusek и V. Zigas (1957), опубликовав свои первые на­блюдения за куру, продолжили этот путь исследования природы и особенностей неизвестных ранее болезней, но на этот раз сре­ди людей. Примечательно, что открытие новых медленных ви­русных инфекций на основе изучения неизвестных ранее видов патологии продолжается и теперь. Примерами этого могут слу­жить амиотрофическнн лейкоспонгиоз и СПИД.

Доказанная первоначально возможность развития медленной формы заболевания па инфекционной основе, а позднее благо­даря изучению возбудителя впсны, как оказалось, на основе вирусной персистенц1И[, послужила достаточным стимулом для развертывания активных поисков вирусоввозбудителей давно и хорошо известных заболеваний неустановленной природы, но клинически полностью соответствующих медленным инфекциям. Именно таким образом была установлена коревая природа подострого склерозирующего панэнцефалита или, например, прионовая природа болезни Крейтцфельда—Якоба и синдрома Герстманна—Штреуслера.

Этот второй путь развития проблемы, наверное, можно рас­сматривать как наиболее плодотворный, вопервых, потому что не так часто открываются новые инфекционные заболевания, вовторых, до сих пор, к сожалению, существует слишком боль­шое число тяжелых медленно прогрессирующих заболевании не­установленной природы. Среди последних в качестве возможно­го этиологического агента особое внимание привлекает вирус кори, что объясняется заметным повышением содержания противокоревых антител в сыворотке крови пациентов с различны­ми заболеваниями. Этому в немалой степени способствуют также твердо установленная коревая природа подострого склерозиру­ющего панэнцефалита и развитие энцефаломиелнта как одного из серьезнейших осложнений острой коревой инфекции. Основы­ваясь на этих данных, A. J. Sasco и R. S. Paffenbarger (1985) провели когортные исследования на более чем 50 тыс. человек и показали, что перенесение кори в детском возрасте (5—9 лет) заметно снижает риск заболевания болезнью Паркинсона. Авто­ры подчеркивают, что повышение риска отмечается не только при перенесении кори в возрасте после совершеннолетня, но так же и в случае перенесения субклипической или атипичной кори.

В последние годы особое внимание привлекают исследова­ния возможной роли вирусов в этиологии атеросклероза. Идеи подобного рода впервые были высказаны 40 лет назад, однако лишь много лет спустя начали накапливаться факты, серьезно обосновывающие это предположение.

В середине 70х годов американская исследовательница С. G. Fabricant обнаружила, что клетки почки кошек в резуль­тате заражения их вирусом герпеса размножались и накапли­вали холестерин. Эта находка наводила па мысль о возможно­сти развития подобных процессов и в клетках организма. Дей­ствительно, вскоре атеросклеротнческие повреждения сосудов были получены у свободных от патогенной флоры цыплят спе­циально выведенной инбредной линии в результате заражения их одним из вирусов герпеса — вирусом болезни Марека [Fabri­cant С. G., 1978, 1981; Fabricant С. G. et al., 1978].

Вопрос о возможной этиологической роли какогото опреде­ленного вируса герпеса при формировании атеросклеротического процесса у человека сегодня рассматривается с двух сторон. Так, Р. А. Купчинский и Л. И. Мацкнн (1986) на основании клинических и эпидемиологических исследований приходят к выводу об этиологической роли вируса Эпштейна—Барр, кото­рый широко распространен и поддерживает бессимптомную ин­фекцию в организме внешне здоровых людей.

Веские доказательства в пользу герпетической природы ате­росклероза у человека были получены методом молекулярной гибридизации, в результате чего было показано присутствие в клетках стенки аорты лиц, страдающих атеросклерозом, генома (или его части) вируса простого герпеса [Benditt E. P. et al., 1983J. Одновременно авторы отмечают, что им ни разу не уда­лось обнаружить в исследуемом материале геномы цитомегаловируса или вируса Эпштейна—Барр. Повидимому, вопрос о герпетической этиологии атеросклероза утвердится в самое бли­жайшее время, ибо в настоящее время эту точку зрения разде­ляют не только вирусологи, но и некоторые видные кардиологи.

Среди прочих тяжелых, нередко со смертельным исходом за­болеваний человека попытки выяснить вирусную этиологию предпринимаются при миастении [Aoki Т. et al., 1985], прогресси­рующей мышечной дистрофии [Шияневский А. Я., 1983], тропи­ческом спастическом парапарезе [RodgersJohnson P. et al., 1987] и др.

И, наконец, третий путь развития проблемы медленных ви­русных инфекций связан с активным поиском у давно и хорошо известных вирусов свойства вызывать медленный инфекционный процесс. В этом отношении очень плодотворным оказалось изу­чение врожденных инфекций. И наиболее ярким примером слу­жит врожденная краснуха, когда «безобидный» для взрослых и даже детей вирус в результате внутриутробного заражения пло­да может приводить к развитию двух форм медленного инфек­ционного процесса—собственно синдрома врожденной красну­хи и прогрессирующего краснушного панэнцефалита. Отсюда следует, что способность вируса к трансплацентарной передаче служит достаточным основанием для исследования его способ­ности вызывать медленную инфекцию у потомства.

В последние годы в ряду возбудителей врожденных инфек­ций, характеризующихся чертами медленного инфекционного процесса, оказались вирусы простого герпеса, цитомегалии, аденовирусы, вирус лимфоцитарного хориоменингита и др. У некоторых вирусов этого ряда способность вызывать медлен­ную инфекцию в результате заражения плода была выявлена в клинике, у других—в результате целенаправленных поисков, начатых с экспериментального моделирования. Примером этого служит доказательство способности вируса лимфоцитарного хо­риоменингита вызывать медленную инфекцию в результате его вертикальной передачи. На пути к этому находятся исследова­ния врожденной гриппозной инфекции, первоначально модели­рованной на мышах [3\'ев В. А. и др., 1985] и получившей пер­вые клинические подтверждения [Шевченко А. М., 1987].

В начале этого раздела мы подчеркивали, что в последние годы, благодаря открытию прнонов, проблема медленных вирус­ных инфекций приобрела общебнологический характер. Следует уточнить, что это общебнологнческое значение проблемы подра­зумевает два различных аспекта. Один из них уже рассматри вался выше в связи с открытием прионов — инфекционных бел­ков, вызывающих целую группу медленных инфекций человека и животных, объединяемую под общим названием «подострые трансмиссивные губкообразные энцефалопатии» (ПТГЭ). Это открытие внесло принципиально новые представления об этио­логии инфекционных заболеваний, а обнаружение гена, кодиру­ющего прионовый белок, в клетках не только зараженного, но и интактного организма заставило поновому взглянуть на моле­кулярные механизмы их патогенеза.

Что касается второго аспекта, то он оказался связанным с не менее важным общебиологическим процессом, а именно с процессом старения.

Почти 25 лет назад возникла идея о возможной связи про­цесса старения организма с медленными вирусными инфекция­ми, составляющими группу ПТГЭ. Ее появление нельзя назвать случайным, ибо подобная постановка вопроса основывалась на фактическом материале, который медленно, но верно подкреп­лялся новыми данными вплоть до последнего времени.

Кратко напомним историю вопроса. Главной отправной точ­кой оказалась патоморфологическая картина поражений при ПТГЭ: все медленные инфекции прионовой природы характери­зуются гибелью нервных клеток, разрастанием опорной ткани мозга и формированием амилоидных бляшек [Gajdusek D. С., Gibbs С. J., 1982]. Строгое единообразие этих изменений (есте­ственно, варьирующих в зависимости от свойств штамма возбу­дителя), наблюдаемых при заражении агентом скрепи мышей различных линий, не могло не обратить внимание исследовате­лей на поразительное сходство с патогистологическими измене­ниями в организме стареющих мышей. Между тем еще в 1970 г. было установлено, что в организме стареющих мышей ткань мозга характеризуется гибелью нервных клеток, разрастанием опорной ткани и формированием амилоидных бляшек. Вскоре подобные же изменения были описаны и в ткани мозга старых собак и старых обезьян [Sobel H., 1970].

С течением времени изменения в ткани мозга, напоминаю­щие основные черты патогистологии при куру, болезни Крейтцфельда—Якоба и синдроме Герстманна—Штреуслера, были выявлены в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера, старческим слабоумием и даже внешне здоровых пожилых лю­дей [Oldstone М. В. A., Dixon F. J., 1974; Masters С. et al., 1981;

Gajdusek D. С., Gibbs С. J., 1982; Fraser H„ McBride P. А., 1985].

Морфологическое сходство этих двух процессов—заболева­ния и старения—послужило основанием для постановки вопро­са о том, не является ли процесс старения организма медлен­ным инфекционным процессом. Однако сразу же возникла труд­ность, связанная с отсутствием удовлетворительного объяснения причин развития болезни Крейтцфельда—Якоба в молодом воз­расте. Конечно, можно было предложить различные ответы на этот .вопрос, например, неодинаковая доза агента может вызывать заболевания через различные сроки инкубации. Тем не менее подобные объяснения носили умозрительный характер.

Первым существенным вкладом в серьезное изучение проб­лемы послужило описание случаев бесспмптомной формы скре­пи у мышей, при которой, как описано выше, не только обна­руживаются типичные патогистологические изменения, но и мо­жет быть реизолирован возбудитель. Сходная картина была получена с некоторыми штаммами болезни Крейтцфельда— Якоба, когда в организме зараженных мышей при полном от­сутствии клинических проявлений наблюдали развитие вакуоли­зации нейронов и глиоз. Интересно, что изолированный из ор­ганизма таких мышей вирус при втором пассаже на мышах вы­зывал у них развитие типичного течения скрепи, но после короткого инкубационного периода. Описанные примеры послу­жили основанием для формирования представлений о том, что при медленных вирусных инфекциях инкубационный период мо­жет превышать продолжительность жизни хозяина [Gajdusek D. С., Gibbs С. J, 1982].

С таким объяснением, повидимому, трудно не согласиться, однако его еще труднее проверить экспериментально. Тем не менее сами по себе факты бессимптомного развития скрепи и бо­лезни Крейтцфельда—Якоба в модельных опытах на мышах явно «пробили брешь» в ортодоксальных представлениях о ПТГЭ, имевших, как казалось прежде, лишь совершенно одно­значную форму своего проявления. Еще в большей степени подобному изменению взглядов способствовали данные, свиде­тельствующие о возможности существования куру и болезни Крейтцфельда—Якоба с необычайно продолжительным инкуба­ционным периодом—до 30 лет и более [Klitzman R. L. et al., 1984]. Эти последние находки как бы заполнили своеобразный промежуток между медленными вирусными инфекциями с обыч­ным (хотя и весьма продолжительным) инкубационным перио­дом и медленными вирусными инфекциями с бесснмптомным те­чением.

Следовательно, и медленные вирусные инфекции из группы ПТГЭ могут отличаться неодинаковым проявлением, что, несом­ненно, свидетельствует об общности законов реализации инфек­ционного процесса, вызываемого различными возбудителями и даже такими, как прионы, популяция которых также оказалась гетерогенной, как и вирионов. Это было хорошо проиллюстри­ровано R. G. Rohwer (1984). Поэтому возможность развития различных форм инфекционного процесса при встрече популя­ций хозяев и прионов должна быть признана закономерной, что в свою очередь свидетельствует об универсальности теории са­морегуляции паразитарных систем и механизмов развития эпи­демического процесса [Беляков В. Д. и др., 1975; Беляков В.Д., 1983].

Среди различных концепций старения иммунологнческая тео­рия занимает особое место. Это вытекает как из весьма обоснованного представления о том, что иммунологические дефекты могут нести ответственность за появление признаков старения так и из того, что возрастное снижение иммунной функции пои' водит к повышению восприимчивости к инфекционным заболе­ваниям [Finkelstein M. S., 1984]. Уместно подчеркнуть, что это повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям может иметь не только общий, но и сугубо специфический ха­рактер, увеличивая с возрастом группу риска именно для раз­вития медленных инфекций прпоновой природы (ПТГЭ).

Одним из характерных признаков как ПТГЭ, так и процес­сов старения является формирование в мозговой ткани амило­идных бляшек. В последние годы интерес к этим образованиям особенно возрос. Еще в 1981 г. С. L. Masters и соавт. (1981) провели сравнительный клиникоморфологический анализ бля­шек при куру, болезни Крейтцфельда—Якоба, синдроме Герстманна—Штреуслера, болезни Альцгеймера и пришли к выводу, что старческие бляшки и амилоидные бляшки при перечислен­ных выше заболеваниях имеют общий патогенез, а их возмож­ные морфологические отличия могут объясняться неодинаковой последовательностью отложения амилоида во времени.

В последние годы эти данные были не только многократно подтверждены, но и значительно расширены. Так, оказалось, что амилоид мозговых сосудов, фибрилл сердцевины амилоидных бляшек и двойных спиральных фнламентов нейрофибриллярных клубочков состоит из одних и тех же субъединиц [Kidd M. et al., 1985; Masters С. L. et al., 1985]. Более того, совсем недавно бы­ло показано, что ген, кодирующий синтез предшественника ами­лоида при болезни Альцгеймера, естественном старении и при болезни Дауна, а также при паркинсонизме—деменции гуамтипа—является единственным, детерминирующим синтез этого соединения, отличается высоким консерватизмом и картирован на хромосоме 21 [Qoldgaber D. et al., 1987].

Теперь, когда решен вопрос об одинаковом происхождении амилоидных бляшек при естественном старении и при заболева­ниях типа ПТГЭ, уместно вспомнить об открытии генетической детерминированности прионового белка, обусловленной нуклеотидными последовательностями, обнаруживаемыми как в ДНК животных, зараженных прионами скрепи, так и в ДНК интактных клеток, в том числе ДНК из тканей внешне здорового чело­века [Oesch В. et al., 1985].

В этой связи коренной вопрос проблемы старения должен за­ключаться в том, в какой мере содержащаяся в нормальных клетках генетическая информация о структуре прионового бел­ка может быть подвергнута активирующему воздействию извне (пли изнутри) и каковы механизмы такой активации. Не исклю­чено, что именно в этом и может заключаться разгадка участия прпонов в процессе старения организма многих видов и, глав­ное, человека.

содержание   ..  10  11  12  13