содержание   ..  10  11  12   ..

Глава 22        

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (син.: множественный скле­роз, периаксиальный склеротический энцефаломиелит)—мед­ленно прогрессирующее заболевание ЦНС, характеризующееся развитием множественных склеротических очагов преимущест­венно в белом веществе головного и спинного мозга и выражаю­щееся многообразными нарушениями в двигательной, чувстви­тельной и психической сфере.

Историческая справка. В 1835 г. французский патолог J. Cruveilhier при составлении атласа патологической анатомии различных заболеваний человека включил в него и описание впервые обнаруженных им изменений в нервной системе, кото­рые он назвал пятнистым, или островковым, склерозом. Спустя 33 года соотечественник J. Cruveilhier известный французский невропатолог J. Charcot дал подробное клиническое описание недуга и выделил его в качестве самостоятельного заболевания под названием «рассеянный склероз», который известен теперь как наиболее распространенная медленная инфекция ЦНС человека.

Возбудитель. Еще более 100 лет назад французские невро­патологи высказали предположение об инфекционной природе рассеянного склероза. Эта идея получила мощный стимул в «эру великих микробиологических открытий». Начиная с 1917 г., самые разнообразные микроорганизмы предлагались на роль этиологического агента рассеянного склероза: спиро­хеты, вирусы бешенства, герпеса, лимфоцитарного хориоменннгита, пикорнавирусы, парариккетсии и даже вирус скрепи [Тимаков В. Д., Зуев В. А., 1977]. Однако все эти находки носили случайный характер или оказывались результатом контамина­ции. В течение нескольких десятилетий причины рассеянного склероза, подобно флюгеру, поворачивались от одной модной недоказанной теории к другой. В 1962 г. J. M. Adams и D. Т. Yamagawa сообщили о повышенном содержании у больных рассеянным склерозом противокоревых антител в сыворотке крови и особенно в спинномозговой жидкости. После этого зна­чительно укрепилось мнение о вирусной этиологии заболевания и поиски возбудителя приобрели более целенаправленный характер. Вскоре обнаружили повышенное содержание антител и против вирусов герпеса, паротита, гриппа, ветряной оспы или парагриппа типа 3 [Ross С. A. et al., 1965, 1969; Brody J. A. et al., 1971, 1972; Millar J. H. et al., 1971]. Тем не менее за последние 12—15 лет поиски вирусавозбудителя стали более глубокими и систематическими. В этой связи ниже мы остановимся на трех группах работ, результаты которых до окончательного выясне­ния этиологии рассеянного склероза заслуживают внимания.

В 1972 г. V. terMeulen и соавт. получили культуры мозговых клеток от двух больных, погибших от рассеянного склероза При электронной микроскопии одной из культур, полученной из ткани белого вещества, наблюдали трубчатые образования, соответствующие нуклеокапсидам парамиксовирусов. После слияния полученных мозговых клеток с клетками CV1 или диплоидными клетками человека в присутствии лизолецитина культуры оказались трансформированными, адсорбировали эрит­роциты и в их цитоплазме были выявлены многочисленные нуклеокапсидоподобные структуры. Гемадсорбцию и инфекционность для клеток CV1 можно было нейтрализовать антисыво­роткой против вируса парагриппа 1 (или НА2, или Сендай), хотя в мозге больных не было найдено ни вирусных частиц, ни антигена вируса парагриппа типа 1. Работы с культурами были продолжены и вскоре из них были получены изоляты, один из которых назвали вирусом 6/94 [Lewandowski L. et al., 1974].

Вирус 6/94 хорошо размножался в куриных эмбрионах, был инфекционным для культур клеток мозга и культур клеток MDBK и репродуцировался только в культурах мышиных мак­рофагов. Вирус, выделенный из питательной среды последних, оказывался вновь инфекционным для мозговых клеток и клеток MDBK, но выделенный из этих двух культур вирус репродуци­ровался только в культуре макрофагов [Waters D. et al., 1974]. Важно, что 10минутная обработка трипсином вируса, размно­жавшегося в куриных эмбрионах, не изменяла его инфекционности. Однако такая же обработка вируса, полученного после заражения мозговых клеток и клеток MDBK, в 10000 раз уве­личивала инфекционность, как это было обнаружено при после­дующем заражении мозговых клеток или клеток MDBK [Tachovsky Т. G„ 1975].

Несколько лет вирус 6/94 был единственным реальным кан­дидатом на роль этиологического агента рассеянного склероза. В начале 80х годов в лаборатории Y. К. Inoue в Японии и в лаборатории J. L. Melnick в США была выделена группа виру­сов, вскоре объединенная в rpyliiiv так называемых виттов Inoue—Melnick (IM) finoue Y. К. et ai., 1984].

Японские исследователи из фекалии и спиннолюзго""'"' жид­кости больных с подостроГ' '.ше.юптиконейропатпе (s'ibnrute mvelooptic'.) neuropathy, сокппшечио SMON) выделял;: ргругы, г)бо:<паченпые ими первопэчл..':" ••:':к SMOX'i;¹¹'"'!. ук.рянные возбудители привлекли к себе прчстлльное гцилаиие, т."к как вскоре оказалось, что они выделяются из спинномозговой жидкости у 80% больных с подострой миелооптиконейропатиеи и составляют единую антигенную группу [Nishibe Y., Inoue Y. К., 1983]. Американские исследователи выделили из спинномозго­вой жидкости больных с рассеянным склерозом вирус, различ­ные изоляты которого были первоначально обозначены как Baylor 1, 6, 9, 12 и 24. Еще один изолят был получен также из спинномозговой жидкости больного с боковым амиотрофическим склерозом [Inoue Y. К. et al., 1984]. Вирус, выделенный из спинномозговой жидкости больных с рассеянным склерозом, накапливали и изучали в культурах диплоидных фибробластов человека MRC5 и ESP19. Заражение клеток вирусом приво­дило на 5—6й день к некоторым изменениям роста культуры, выражавшимся в нарушении ориентации клеток, потере кон­тактной ингибиции. В некоторых случаях клетки набухали и становились гранулированными. Изменения  оказались более выраженными на поздних пассажах. Изучение кинетики репро­дукции показало, что первый выход вируса имеет место через 12 ч после заражения с пиком к 48 ч. Вирус персистировал в клетках до 8 дней, а в некоторых опытах—несколько недель. Вирус оказался чувствительным к обработке эфиром, а его про­дукция подавлялась обработкой зараженных клеток ингибито­рами синтеза ДНК. Путем ультрафильтрации установлено, что диаметр вирусных частиц был более 100 нм, но не превышал 200 нм. Коэффициент седиментации вируса варьировал от 158S до 500S [Melnick J. L. et al., 1984].

Первоначально среди вирусов IM были определены три анти­генных типа: к 1му типу были отнесены все штаммы, выде­ленные в Японии, ко 2му—штаммы, выделенные в США, 3й тип являлся промежуточным. При этом было установлено, что штаммы 1го типа не нейтрализуются антисыворотками про­тив 2го типа, однако антисыворотки против 2го типа нейтра­лизуют штаммы 1го типа до 1 : 10 гомологичного титра. Анти­сыворотки против штаммов промежуточного типа нейтрализо­вали все три типа вирусов в одинаковом титре. В опытах in vitro показано подавление размножения IM вируса фосфонуксусной кислотой, ацикловиром, стероидными гормонами, гидрокортизоном и преднизолоном. Кроме того, выявлена возмож­ность диссоциации комплекса вирус—антитело после 2—3крат­ных последовательных заморажпваниях—оттаиваниях [Nis­hibe Y., Inoue Y. К., 1983]. Вскоре было проведено уточнение антигенной характеристики штаммов: все японские штаммы действительно составляли единую антигенную группу (тип 1), в то время как американские подразделили па три типа: Вау1ог 12 (тип 1); Baylor 6 и 24 (тип 2), Baylor 1 и 9 (промежуточ­ный тип). Перекрестные реакции нейтрализации приводили в культуре клеток MRC5 с учетом степени родства [Inoup Y. К et al., 1984].

В заключение авторы этих интересных псследопашп"! выска­зали мнение о необходимости проявлять сдержанность в опенке полученных результатов. Они напоминают, что не менее 10 раз­личных вирусов в разное время выдвигались на роль этиологи­ческих агентов рассеянного склероза, которые в дальнейшем оказывались либо контаминантами, либо вирусамипассажи­рами. Вместе с тем весьма веским аргументом в пользу воз­можной этиологической роли вирусов IM служат результаты серологических исследований, показавших способность выделен­ных изолятов нейтрализоваться сыворотками, полученными от больных [Melnick J. L. et al., 1982].

Последняя группа работ связана с представителями семей­ства Retroviridae, интерес к которым особенно велик в послед­ние годы в связи с открытием первого вируса рака человека— вируса Тклеточной лимфомы и особенно вируса иммунодефи­цита человека (ВИЧ), вызывающего СПИД. Существенно, что два сообщения, о которых пойдет речь ниже, выполнены двумя коллективами исследователей, чьи работы в области ретровирусов в последние годы хорошо известны во всем мире.

Итак, первое сообщение содержит результаты исследования спинномозговой жидкости и сывороток больных рассеянным склерозом из Швеции и США [Koprowski H. et al., 1985]. Оказа­лось, что в сыворотке и в спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом имеются антитела, реагирующие с анти­геном р24 вируса HTLVI, а также с разрушенными вирионами HTLVI и HTLVII. Авторы показали, что из 17 сывороток, полученных от лиц, тесно контактировавших с больными рас­сеянным склерозом, только у 2 (один из них был гомосексуали­стом с антиВИЧантителами в сыворотке) выявлены антитела против HTLVантигенов. Вместе с тем подобные антитела не были обнаружены ни в одной сыворотке, полученной от боль­ничного персонала. Авторы отдают себе отчет в том, что обна­руженные антиНТЬУантитела, возможно, играют ту же роль, что и противокоревые антитела при рассеянном склерозе. Однако против подобной аналогии говорят результаты динами­ческих исследований: в одном из случаев наблюдали острое повышение титров антиНТЬУантител, сопровождавшее ухудше­ние клинического течения заболевания. Не исключено, что ука­занная находка отражает определенную закономерность. Можно предположить, что эффективность обнаружения антиНТЬУантител у больных рассеянным склерозом зависит от того, в какой период заболевания взяты пробы крови.

Сыворотки разных больных с рассеянным склерозом неоди­наково реагировали с различными HTLVантигенами, что было особенно выражено с пробами сывороток от больных из США. Однако тот факт, что ни одна из проб спинномозговой жид­кости от больных из Швеции не реагировала с антигеном р27 вируса птичьего миелобластоза и что 10 HTLVположительных сывороток от больных из США не реагировали с разрушенными вирионами вируса висны или вируса лейкемии гиббонов, прямо указывает: образование и накопление антител у больных рассеянным склерозом специфически направлено, как это следует из изложенного выше, против одного или нескольких HTLVродственных белков.

В завершение этого интересного исследования авторами было проведено методом гибридизации in situ изучение культур кле­ток, полученных из спинномозговой жидкости 5 больных с рас­сеянным склерозом из США, 3 больных из Швеции и 2 здоро­вых лиц (контроль), с целью определения возможного присутст­вия в таких клетках HTLVспецифических РНК. В 4 случаях в клетках спинномозговой жидкости больных были обнаружены последовательности, гомологичные РНК вируса HTLVI. Подоб­ные находки в клетках больных, чьи сыворотки реагировали с HTLV1антигеном, указывают на экспрессию человеческого ретровирусного генома и обосновывают мнение о персистенции вируса в Тклетках больных рассеянным склерозом. Подтверж­дением этому служат данные исследований некоторых свойств подобных клеток, которые оказываются очень сходными с осо­бенностями Тлимфоцитов, полученных от больных Тклеточной лимфомой [Koprowski H. et al., 1985].

Вторая работа этой группы исследований посвящена изоля­ции СПИДассоциированных ретровирусов из спинномозговой жидкости и мозга больных с различными симптомами невроло­гических нарушений [Levy J. et al., 1985]. Пробы спинномозго­вой жидкости были взяты от 14 мужчингомосексуалистов, среди которых 12 человек характеризовались выраженными неврологическими симптомами и 11 человек проходили под диаг­нозом «СПИД». У одного пациента (без диагноза «СПИД») был взят биоптат мозга. В течение 2—3 нед у 13 пациентов в пробах спинномозговой жидкости и у одного в мозговой ткани были обнаружены СПИДассоциированные вирусы в культурах пери­ферических мононуклеарных клеток. Присутствие вирусов реги­стрировали первоначально по связанной с частицами обратнотранскриптазной активности, а затем изоляты были культиви­рованы в свежестимулнрованных митогеном культурах перифе­рических мононуклеарных клеток. Все изоляты бмли идентифи­цированы как СПИДассоциированные ретровирусы по цитопатогенному действию в культуре и методом флюоресцирующих антител. У одного пациента, у которого вирус выделен не был, отсутствовала неврологическая симптоматика. Вместе с тем вирус был выделен из проб спинномозговой жидкости (в том числе и у одного из мозга) 3 пациентов с тяжелыми невпо.югическими симптомами, которым не был поставлен диагноз «СПИД». Полученные результаты хорошо обосновывают мне­ние, что СПИДассоциированные вирусы могут заражать клетки мозговой ткани и вызывать развитие неврологических симпто­мов. Учитывая, что в одном случае вирус был выявлен из спин­номозговой жидкости больного без неврологических симптомов, можно полагать, что СПИДассоциированные вирусы обладают способностью заражать не только Тклетки, но и другие (напри­мер, клетки мозга) и персистировать в них, не вызывая мани­фестации инфекции [Levy J. A. et al., 1985].

Резюмируя краткий разбор исследований последней группы, необходимо подчеркнуть, вопервых, обоснованность полученных результатов и, вовторых, неожиданность находок. Можно по­лагать (если подтвердятся именно эти результаты), что мы окажемся свидетелями крупного прорыва в расшифровку этио­логии, видимо, не одного, а нескольких тяжелых давно извест­ных неврологических заболеваний.

Клиника. Нередко развитию выраженной картины болезни предшествует стадия предвестников: утомляемость мышц ног, парестезии, боли, быстро проходящие парезы глазных мышц, кратковременные расстройства зрения. Эти симптомы могут появиться за много лет до развития ясной картины болезни, они держатся непродолжительное время.

Симптомы рассеянного склероза очень разнообразны. Забо­левание характеризуется медленным началом. Больной жалу­ется на головокружение, тошноту. У него могут быть случайно обнаружены патологические рефлексы, клонусы. Брюшные реф­лексы утрачиваются, наблюдаются утомляемость и слабость мышц ног, могут появиться легкое интенционное дрожание в ру­ках, нистагм.

Интенционное дрожание легко выявляется пальценосовой пробой. Изза сильного дрожания больной не ожет писать, резко затруднены всякие целенаправленные движения. Часто в состоянии покоя наблюдается дрожание головы, выражаю­щееся в колебательных движениях вперед или в стороны, т. е. в виде движения утверждения или отрицания.

Среди прочих симптомов рассеянного склероза особое вни­мание следует обратить на поражения зрения, развивающиеся по типу ретробульбарного неврита, который длительное время может быть единственным проявлением заболевания. Так, по данным О. А. Хондкариана и соавт. (1987), рассеянный склероз дебютирует ретробульбарным невритом в 16% случаев и, кроме того, у Уз больных, как правило, отмечаются его рецидивы. Авторы указывают, что другие симптомы болезни могут про­явиться через различные промежутки времени (от 6 мес до 20 лет).

Интенционное дрожание, нистагм и скандированная речь были выделены из многообразной симптоматики еще J. Charcot и потому получили наименование  «триада Шарко». Триада Шарко, свидетельствующая о поражении моста мозга, встре­чается не столь часто (около 15% случаев). Наиболее часто встречается так называемая цереброспинальная форма рассеян­ного склероза, которая характеризуется развитием медленно прогрессирующих спастических парезов нижних конечностей; иногда наблюдают парезы верхних и нижних конечностей. Церебральная локализация поражений сопровождается разви­тием гемипарезов и гемиплегий. Нарушается координация движенин, расстраивается походка, которая становится спастпкоатактическои: больного «бросает» из стороны в сторону (как пьяного). Иногда нарушения походки служат начальным симп­томом рассеянного склероза.

Расстройства чувствительности встречаются нечасто. Харак­терными из них являются парестезии (ползанье мурашек, чув­ство онемения) верхних конечностей.

К наиболее частым симптомам относятся параличи нижних конечностей, чаще всего спастические. Повышенная утомляе­мость и некоторая тугоподвижность ног служат первыми при­знаками будущих параличей. Однако полный паралич ног на­ступает только в тяжелых, далеко зашедших случаях. К этому времени у больных отмечается ослабление критики, они эйфоричны, нередки приступы насильственного смеха или плача. Характерны и невротические реакции истерического типаИногда развивается апатия, появляются суицидальные мысли. Специальные исследования частоты и характера психических нарушений при рассеянном склерозе позволяют обнаруживать их в 93% случаев, причем степень их выраженности и связь с формой, течением и длительностью заболевания, по данным О. А. Хондкариана и соавт. (1987), варьируют в довольно широ­ких пределах. Авторы выделяют три основные группы больных в соответствии с преобладающим видом расстройств, которые можно трактовать как ведущие синдромы: неврозоподобные проявления, аффективные нарушения и исходное состояние, представленное клиникой своеобразного органического слабо­умия.

Для рассеянного склероза очень характерно общее прогрессирование процесса с ремиссиями. Особенно выражены ремис­сии в начальный период болезни, они могут длиться неделями, месяцами или даже годами. Больной становится глубоким инва­лидом, прикованным к постели.

В отдельных случаях рассеянный склероз может протекать злокачественно, быстро приводя больных к полной инвалидизации. Для подобного характера течения болезни свойственны гиперкинезы, обусловленные поражением денторубральных пу­тей. Гиперкинезы могут возникать на различных этапах забо­левания. Они меняют тип течения болезни и являются неблаго­приятным прогностическим признаком [Хондкариан О. А. и др., 1987].

Выздоровления от рассеянного склероза не бывает, хотя заболевание может тянуться годами и даже десятилетиями. При этом, конечно, в значительной степени снижается сопро­тивляемость организма и смерть, как правило, наступает от интеркуррентных заболеваний или осложнений (уросепсис, пневмония, туберкулез, пролежни и др.).

Патогистологические изменения. Макроскопическое обследо­вание мозга позволяет выявить напряжение твердой мозговой оболочки. Мягкие мозговые оболочки утолщены, полнокровны, извилины мозга узкие, борозды глубокие. В различных участ­ках головного и спинного мозга видны характерные пятна розо­ватосерого или белого цвета округлой, овальной или неправиль­ной формы, имеющие различные размеры (чаще от 0,2 до 1 см) с четкими контурами. Такие множественные, рассеянные по всей мозговой ткани склерозированные очаги получили название склеротических бляшек. Отсюда понятно и название заболева­ния—рассеянный, или множественный, склероз.

Наиболее часто склеротические бляшки локализуются в спинном мозге, мозговом стволе, зрительных нервах, зритель­ных буграх, субэпенднме боковых желудочков, коре. При этом обращает на себя внимание преимущественное расположение поражений в белом веществе. Бляшки могут иметь микроскопи­ческие размеры. Но иногда они занимают весь поперечник спин­ного мозга или даже целое полушарие. Количество бляшек варьирует от 2—3 до нескольких десятков или даже сотен.

Клиникоанатомический диагноз указывает на прямую зави­симость симптомов от локализации склеротических бляшек, их величины и характера развития. Так, медленно развивающаяся спастическая параплегия, столь часто наблюдаемая в случаях рассеянного склероза, может быть обусловлена формированием склеротических бляшек в боковых столбах спинного мозга, тогда как поражения задних столбов, например пучка Голля, выражаются в расстройстве вибрационной и других видов глу­бокой чувствительности нижних конечностей. Для рассеянного склероза очень характерно несоответствие выраженности пира­мидных знаков и степени паралича. Эта особенность болезни объясняется значительно более сильным поражением миелина по сравнению с осевыми цилиндрами, проводимость которых еще долгое время может оставаться ненарушенной.

Разная степень демиелинизации миелиновых волокон, как известно, приводит к различной степени запаздывания нервных импульсов по такому волокну. В связи с этим демиелинизация волокон моста мозга приводит к запаздыванию импульсов противодвижения, поступающих из мозжечка в передние рога спинного мозга. Происходит разделение двух фаз произвольного движения, которые в норме протекают слитно. Движение с та­ким нарушением получило наименование «интенционное дрожа­ние». Нистагм представляет собой по существу интенционное дрожание глазных яблок, а в сложной речевой моторике это проявляется скандированной речью.

При микроскопии бляшек в первую очередь обращает на себя внимание демиелинизация нервных волокон. При этом осе­вой цилиндр может быть сохранен (периаксиальный процесс). Уплотнение в области фокуса демиелинизации формируется 'в результате образования глиозного рубца.

В последние годы были накоплены дополнительные сведения о характере и особенностях патогистологнческих изменений при рассеянном склерозе. В связи со сказанным выше целесообразно привести данные О. А. Хондкариана и соавт. (1987), разрабо­тавших четкую схему клиникоанатомических сопоставлений при рассеянном склерозе. Помимо того, авторы обращают вни­мание на два обстоятельства, характеризующих в новом свете патогистологнческие изменения при рассеянном склерозе. Пер­вое из них—изменение глии, активная пролиферация которой за счет астроцнтов и микроглии на фоне снижения числа олигодендроцитов была обнаружена при рассеянном склерозе и выглядела в виде диффузного астроцитоза и глиозной волок­нистости. Авторы справедливо опираются на данные А. П. Авцына и соавт. (1983), рассматривающих пролиферацию астроцитарной глии как характерный признак медленных вирусных инфекций ЦНС, обусловленный цитопролиферативным воздей­ствием вирусавозбудителя.

Вторая важная особенность характера повреждений при рассеянном склерозе—развитие спонгиоза в белом веществе полушарий мозга (лейкоспонгиоз). Подобная находка могла бы несколько лет назад вызвать некоторое недоумение в связи с давно известной способностью прионов вызывать в ЦНС за­раженных людей и животных развитие изменений, обязательно включающих и выраженный спонгиоз. Однако в последние годы было показано, что развитие спонгиоза может наблю­даться при медленных инфекциях, вызываемых не только не­обычными (прионами) вирусами, но и некоторыми обычными вирусами [Зуев В. А. и др., 1983, 1985]. Исходя из этого, мнение авторов об определенной близости и условности разделения медленных вирусных инфекций, вызываемых необычными и обычными вирусами, надо признать вполне обоснованным и справедливым. Кроме того, указанные две находки авторов, безусловно, дополнительно аргументируют вирусную этиологию рассеянного склероза.

Патогенез. В последние годы в изучении патогенеза рас­сеянного склероза произошли большие изменения. Казалось бы, подобное утверждение не может иметь серьезных оснований в связи с отсутствием точных сведений об этиологии данной медленной инфекции, однако именно это обстоятельство способ­ствовало особенно интенсивному изучению иммунологических и некоторых генетических характеристик больных рассеянным склерозом. В результате накоплено много важных сведений о динамике развития патологического процесса при этом забо­левании и представлены новые, хотя и косвенные, доказатель­ства его вирусной этиологии.

Прежде всего следует уточнить, что, предполагая вирусную этиологию, в настоящее время меньше всего данных свидетель­ствуют о том, что заболевание индуцирует вирус кори. Выше уже указывалось, что повышенный интерес к вирусу кори при рассеянном склерозе объясняется обнаружением у больных повышенных титров противокоревых антител в сыворотке и в спинномозговой жидкости [Adams J., Yamagawa D. Т., 1962].

И хотя подобные находки продолжают подтверждаться [Ас­тафьев Г. М. и др., 1983], наряду с этим уже много лет извести.'. что при рассеянном склерозе повышены титры антител против вирусов краснухи, паротита, простого герпеса, ветряной оспы, ьакцины [Астафьев Г. М. и др., 1983; Ito M. et al., 1975;

Mough Т. Н., 1977; Russell W. С., 1983] и даже против коронавирусов [Leinikki Р. О. et al., 1981]. Подобное разнообразие сви­детельствует о непричастности перечисленных  выше вирусов к этиологическим факторам рассеянного склероза. Вирус кори в течение длительного времени рассматривался как вероятный кандидат на этиологическую роль при рассеянном склерозе вследствие всетаки наибольшего уровня антител именно против этого вируса.

Однако если мы сопоставим серологические данные больных рассеянным склерозом с аналогичными данными лиц различных контрольных групп, то подобное сравнение позволит сделать существенные выводы не в пользу коревой этиологии этого за­болевания.

Как следует из обширных сероэпидемиологических данных В. И. Хозинского и И. А. Карасевой (1974), средняя геометри­ческая титра противокоревых антител у больных подострым склерозирующим панэнцефалитом—медленной вирусной инфек­ции с твердо установленной коревой этиологией—более чем в 40 раз превышает среднюю геометрическую титра здоровых взрослых людей. Эта же величина у больных рассеянным скле­розом превышает титр противокоревых антител у здоровых взрослых людей лишь в 3 раза.

В настоящее время несколько повышенные титры противо­коревых антител в сыворотке и спинномозговой жидкости боль­ных рассеянным склерозом уже не оказывают того гипнотиче­ского действия, как это было ранее. Подобная трансформация мнений опирается на длительный период поисков и находок, позволивших четко обосновать критические оценки данных. Действительно за 20летний период (с 1960 по 1980 г.) из мозга больных рассеянным склерозом было выделено не менее 9 различных вирусов. Однако все эти данные не получили в дальнейшем надежного подтверждения. Более того, имеются все основания предполагать, что поиски вирусспецифических последовательностей в мозге больных рассеянным склерозом путем гибридизации с высокомечеными вирусными нуклеино­выми кислотами могут привести к выявлению вирусных фраг­ментов, присутствующих в нормальной мозговой ткани. Обнару­женные находки нельзя расценивать серьезно, если они в даль­нейшем не будут подтверждены экспериментально. Данные серологических обследований больных получили теперь доста­точно ясное толкование: многолетнее обнаружение антител про­тив ряда вирусов, особенно вируса кори в спинномозговой жидкости больных, свидетельствует о локальной продукции этих антител в ЦНС. Однако в мозге у одного и того же больного рассеянным склерозом, как оказалось, могут одновременно син­тезироваться антитела против 11 различных вирусов и распрост­раненных микробных агентов. Вероятно, у больных рассеянным склерозом еще до появления клинических симптомов циркули­рующие в крови Вклетки иногда проникают через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга, где и синтезируют соответст­вующие антитела. Следовательно, продукция противовирусных антител сама по себе еще не свидетельствует о присутствии при рассеянном склерозе этиологического агента этого заболевания [Mims C„ 1983].

Вирус 6/94 (в последние годы ему дали название «вирус Сендай 6/94») следует расценивать как вирусконтаминант. Подобное заключение опирается на результаты поисков РНК вируса 6/94 в свободной от антигена клеточной линии, выделен­ной из мозговой ткани больного рассеянным склерозом. Указан­ная линия была получена при слиянии клеток почки обезьян CY1 с культурой мозговых клеток больного рассеянным скле­розом. Методом молекулярной гибридизации W. J. Neubert и соавт. (1983) пытались обнаружить присутствие в указанной культуре РНК вируса 6/94. Однако в свободных от антигена линиях последовательности РНК вируса 6/94 обнаружены не были и авторам удавалось выявлять их лишь в тех линиях клеток, которые содержали вирусспецифический антиген этого вируса.

Таким образом, в настоящее время две группы вирусов мо­гут рассматриваться в качестве кандидатов на роль этиологи­ческого агента рассеянного склероза. Повидимому, окончатель­ное решение этого вопроса—дело ближайшего будущего.

В последние годы в патогенезе многих заболеваний, в том числе и инфекционных заболеваний, изучают роль антигенов тканевой совместимости, генетические детерминанты которых, как известно, обусловливают предрасположенность к различным заболеваниям, т. е. устанавливают степень чувствительности к определенным вирусам. О. А. Хондкариан и соавт. (1982, 1987) провели изучение особенностей распределения антигенов HLA и характера связи этих детерминант с клиническими про­явлениями рассеянного склероза, а также анализ распределе­ния гаплотипов в семьях больных. Авторы показали, что у боль­ных рассеянным склерозом антиген В7 встречается чаще, а антигены В40 и В 17—реже, чем у здоровых людей. Анализи­руя распределение гаплотипов HLA в 30 семьях больных рас­сеянным склерозом, они выявили, что при этом заболевании в обследованных контингентах преобладают два гаплотипа, содержащие детерминанты В7 (А2В7 и АЗВ7). Авторы прихо­дят к заключению, что риск заболевания рассеянным склерозом связан с антигеном HLA локуса В—В7, в то время как харак­тер развития болезни—с антигенами локуса А—А2 и A3. При этом подчеркивается, что выявленная связь, конечно, не может указывать на абсолютную восприимчивость индивидуума к дан­ной болезни, а лишь предполагает наличие генетической пред­расположенности иммунной системы к действию какоголибо фактора, каковым, наиболее вероятно, может быть вирус.

В настоящее время установлено, что изменения иммунологических показателей при рассеянном склерозе затрагивают как клеточный, так и гуморальный иммунитет. Большинством иссле­дователей признается высокое содержание противомозговых антител, циркулирующих иммунных комплексов, учобулинов в крови и спинномозговой жидкости больных, угнетение клеточ­ного иммунного ответа, в том числе Тсупрессоров, увеличение количества Влимфоцитов в спинномозговой жидкости [Завалишин И. А. и др., 1984; Bach A. et al., 1980; Antel I. et al., 1984; Hommes 0. et al., 1984; Johnson D. et al., 1984; Page N.. 1984].

Вместе с тем имеющиеся в литературе противоречия по дан­ному вопросу, повидимому, обусловлены некоторой разнохарак­терностью исследований, связанных с изучением параметров у клинически разнородных групп больных или у больных, нахо­дящихся на разных стадиях развития рассеянного склероза. Исходя из этого, большой HHtepec представляют клиникоиммунологические сопоставления при рассеянном склерозе, проведен­ные И. А. Завалишиным и соавт. (1984). Авторы указывают на существование у больных рассеянным склерозом определенных корреляций между напряженностью иммунных реакций и остро­той и тяжестью течения заболевания, характер которых неодно­значен в отношении клеточных и гуморальных иммуннььх фак­торов. Оказалось, что состоянию обострения заболевания свойственны снижение клеточной реактивности и повышенное содержание противомозговых цитотоксических антител при не­высоких титрах комплементсвязывающих антител у больных. Вместе с тем нормальная или повышенная напряженность кле­точного иммунитета наряду с низким количеством в сыворотке больных цитотоксических противомозговых антител при высоких титрах комплементсвязывающих характеризует в основном сдви­ги в иммунитете в период ремиссии болезни. Угнетение клеточ­ной реактивности наблюдалось преимущественно у лиц с осо­бенно неблагоприятным, неуклонно прогрессирующим типом течения процесса.

Полученные данные позволяют сделать вывод о существо­вании связи между характером развития демиелинизирующего процесса, степенью его прогредиентности с состоянием клеточ­ного иммунитета: чем быстрее прогрессирует патологический процесс, тем в большей степени оказывается сниженной клеточ­ная реактивность, преимущественно Тсупрессоров [Завалишин И. А. и др., 1984; О. А. Хондкариан и др., 1987].

Склеротические бляшки при рассеянном склерозе характери­зуются определенным циклом развития. Так, первоначально свежая бляшка представляет собой очаг периаксиального нев­рита, сопровождающегося демиелинизацией, потерей в области бляшки мпелиповой оболочки. Вслед за этим развиваются некоторые изменения в осевых цилиндрах, однако эти структуры довольно долго сохраняют непрерывность.

Существенно, что периаксиальный процесс на ранних этапах его развития может характеризоваться перемежающейся демиелинизацией и ремиелинизацией, что и лежит в основе наблю­даемых при рассеянном склерозе ремиссий. Замечено, что све­жие очаги демиелинизации возникают прежде всего вокруг вен. В этих участках сосуды расширены и окружены инфильтратами из лимфоидных и плазматических клеток. Происходит пролифе­рация клеточных элементов глии, которые затем превращаются в фагоциты, освобождающие область бляшки от продуктов рас­пада миелина. В очагах большой давности наступает гибель и осевых цилиндров. После этого волокнистая глия и соединитель­ная ткань склерозируют бляшку, образуя мощные рубцы. Таким образом, генез поражения включает в себя три фазы: 1) пери­аксиальный процесс, 2) фазу очищения от продуктов распада и 3) репаративную фазу склерозирования ткани.

Объяснение генеза демиелинизации предложено А. М. Salazar и соавт. (1983) и включает в себя вирусный и иммунный механизмы. Первый из них представляет собой прямой вирус­ный цитолиз олигодендроцита с незначительным участием иммунной системы, примером которого могут служить процесс демиелинизации при прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии у человека [ZuRhein Q. М., 1969], а также энце­фалит, вызванный вирусом мышиного гепатита и вирусом висны, у животных. При этом олигодендроглия разрушается непосредственно вирусом, часто при индуцированной вирусом же иммунодепрессии, после чего развивается демиелинизация. Вирусный антиген часто находят в астро и олигодендроглнн, нейронах и в тканях, не относящихся к ЦНС. Однако олигодендроциты разрушаются, в то время как другие, например астроциты, могут реагировать лишь гиперплазией. Тяжелые иммунные или клеточные реакции не наблюдаются в ранних стадиях патогенеза.

Иммунные механизмы демиелинизации могут проявляться четырьмя феноменами, которые приведены ниже.

1. «Свидетель демиелинизации», описанный в глазу кролика и морской свинки, иммунизированных дериватом очищенного белка (из микобактерий туберкулеза), представляет собой не­специфический феномен, который реализуется в результате высвобождения лимфокинов или мнелинолитических факторов в ходе специфической воспалительной иммунологической атаки на не связанные с ЦНС антигены, соседствующие с миел1п:;гзнрозаниымн волокнами. Хотя вирус также не обнаружен а самом олнгодендроцпте, он может быть источником повреждающего антигена, если им поражается соседняя клетка. В такой системе воспалительная иммунная реакция на любое число вирусных или иных антигенов может привести к неспецифнческой демие­линизации. Этот процесс будет сопровождаться развитием сход­ной клинпкопатологической картины. Возможным примером подобного механизма демиелинизации может служить энцефаломиелит, вызванный вирусом Тейлера.

2. Модификация поверхности олигодендроцита вирусным антигеном в результате простой инфекции или изменений кле­точной ДНК, вызванных ретровирусом в ходе персистентной инфекции, может вызвать иммунологическую атаку, обусловлен­ную хозяином, и индуцировать развитие демнелинизации. При­мером может служить инфекция вирусом висны.

3. Аутосенсибилизация к нормальным клеточным компонен­там. таким, как основной белок миелина, может иметь место, если они выделяются в результате вирусного цитолиза. Это в свою очередь вызывает аутоиммунную атаку на миелин. В противоположность этому сенсибилизация может иметь место и в отношении других антигенов, которые дают перекрестную реакцию с миелином или другими олигодендроглиальными анти­генами. В качестве примера можно привести экспериментальный аллергический энцефаломиелит.

4. Феномен зависимой от антител клеточной цитотоксичности. В подобных реакциях антигенная специфичность обусловлена растворимыми антителами, соединенными с антигенами мише­ней. На них клетки с рецепторами к Fcфрагменту будут затем связаны, после чего и начинается собственно цитотоксическая реакция.

Выше уже упоминалось об изменении супрессорной актив­ности Тклеток при рассеянном склерозе. Популяция супрессорных клеток состоит главным образом из Тклеток, которые обладают поверхностными рецепторами к Рефрагменту IgG и связывают циркулирующие иммунные комплексы. Было обнару­жено, что некоторые из этих клеток менее реактивны в отно­шении естественных цитотоксических усиливающих свойств интерферона во время острого ухудшения течения заболевания, вероятно, изза маскировки поверхностных рецепторов интер­ферона связанными иммунными комплексами. Такие клетки у больных рассеянным склерозом могут продуцировать меньше интерферона, чем клетки здоровых людей при действии на них некоторых вирусных антигенов. Существует представление, что интерферон в свою очередь является медиатором иммунодепрессивного действия Тлимфоцитов—супрессоров [Salazar А. М. et al, 1983].

Эпидемиология. Результаты эпидемиологических наблюдений рассеянного склероза вносят свой вклад в обоснование его инфекционной природы. Прежде всего обращает на себя вни­мание выраженное своеобразие его распространения. Рассеян­ный склероз распространен в мире неравномерно: он не известен на экваторе, но заболеваемость достигает 30—60 случаев на 100000 населения в США, Канаде. Австралии, странах Запад­ной Европы. Напротив, в странах Азии, Центральной Америки, Африки заболеваемость составляет не более 5 случаев на

100000 населения [Марков Д. А., 1976]. Самая высокая забо­леваемость в мире—на Шетландских и Оркнейских островах, где она достигает 184 случаев на 100000 населения [Хондкарнан А. О. и др., 1986].

В нашей стране рассеянный склероз чаще (25—37 случаев на 100000) встречается в северозападных районах н его час­тота оказывается значительно меньшей в республиках Закав­казья и Средней Азии. В то же время в Сибири распростране­ние рассеянного склероза не укладывается в схему, согласно которой его частота должна убывать по мере продвижения с Запада на Восток и с Севера на Юг. В Восточной Сибири до 1932 г. рассеянный склероз отсутствовал. Заболевание не встре­чается среди бурятов, якутов и в МНР [Марков Д. А., 1976].

Примечательно, что лица, эмигрировавшие из широт с высо­ким риском в широты с низким риском, все же сохраняют более высокую степень риска заболеть. Еще одним аргументом в поль­зу значения факторов внешней среды является повышенная семейная заболеваемость, которая, однако, отсутствует у супру­гов. Частота рассеянного склероза в семьях среди близких родственников в 15—25 раз превышает общую частоту этого заболевания в популяции [McAlpine D. et al., 1972]. Вместе с тем не наблюдается более частого совпадения заболеваний у однояйцовых близнецов по сравнению с разнояйцовыми [Johnson R.„ Henderson R., 1974].

Ряд исследователей, основываясь на приведенных выше дан­ных, считают, что эти данные могут указывать на контакт с возбудителем до возраста полового созревания и продолжи­тельность латентного периода заболевания может колебаться от 3 до 23 лет [Schapira К. et al., 1963; Vymazal J., Tichv J., 1973].

Важные клиникоэпидемиологические обследования были проведены недавно Г. М. Астафьевым и соавт. (1983), проанали­зировавшими 164 больных рассеянным склерозом среди жите­лей Москвы. У основного числа больных рассеянный склероз дебютировал в возрасте 20—40 лет, а у половины из них— в 20—24 года. При анализе отмечается более высокая частота в многодетных семьях: больные с рассеянным склерозом в семьях с 1 ребенком составили 9,4%, с 2—51,6%, с 3 и более—39% от общего числа больных в группе. Сельское происхождение родители пробандов рассеянным склерозом имели в 85% слу­чаев и при этом подавляющее большинство родителей жили в одной области, даже в одном населенном пункте; 10% родите­лей происходили из географически отдаленных популяций. В то же время в контрольной группе только 12% родителей происходи­ли из одной области. На основании своих данных авторы пришли к следующим выводам: при рассеянном склерозе в большинстве случаев имеет место эндогамность происхождения родителей, их «пожилой» (более 30 лет) возраст к моменту рождения пробанда. В многодетных семьях увеличивается риск экспозиции пробанда к детским инфекциям и у больных рассеянным скле­розом действительно чаще, чем в контрольной группе, отмечено перенесение детских инфекций с высокой интоксикацией [Астафьев Г. М. и др., 1983; Хондкариан О. А. и др., 1987].

Диагностика. Для диагностики рассеянного склероза очень существенно изучение особенностей течения болезни: при ремиттирующем течении выделяют два этапа: период появления но­вых симптомов и период их регресса—ремиссии. Примерно у 15 "о больных отмечают неуклонно прогрессирующее течение и период их наблюдения целесообразно продолжить до 1 года. Для большей объективизации демиелинизирующего процесса успешно применяют иммунологические и биохимические иссле­дования, а главное—компьютерную томографию и хронопериметрию [Хондкариан О. А. и др., 19861.

Лечение. В связи с отсутствием этиотропных лечебных средств лечение рассеянного склероза проводится комплексно с целью оказания воздействия на остроту и течение болезни и на отдельные ее симптомы.

Следует особо отметить заслуживающие внимания резуль­таты применения при рассеянном склерозе человеческого фибробластного интерферона. Из 10 больных рассеянным склерозом, которым проводили курс лечения ринтерфероном в течение 6 мес путем его интралюмбального введения, у 5 обнаружили улучшение состояния, у 1—ухудшение н у 4 не было зарегист­рировано изменений. Одновременно в контрольной группе боль­ных, которым не вводили интерферона, у 5 состояние ухудши­лось, у 4 осталось без изменений и у 1 состояние улучшилось •[Jacobs L. et al., 1981].

Профилактика не разработана.

содержание   ..  10  11  12   ..