ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год)

561

Тетрациклин

дят

0,01 М раствором кислоты хлористоводо-

родной

до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (f).

К 40,0 мл раствора

сравнения (b) прибавляют 20,0 мл раствора
сравнения (c), 5,0 мл раствора сравнения (d) и
доводят

0,01 М раствором кислоты хлористо-

водородной

до объема 200,0 мл.

Раствор сравнения (g)

. 1,0 мл раствора

сравнения (с) доводят

0,01 М раствором кисло-

ты хлористоводородной

до объема 50,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диаме-

тром 4,6 мм, заполненная

сополимером стирол-

дивинилбензола Р

с размером частиц 8 мкм;

–

температура

: 60°C;

–

подвижная фаза

: 80,0 г

2-метил-2-

пропанола Р

переносят в мерную колбу вмести-

мостью 1000 мл с использованием 200 мл

воды

, прибавляют 100 мл раствора 35 г/л

дикалия

гидрофосфата Р

, доведенного до рН 9,0

кис-

лотой фосфорной разведенной Р

, 200 мл раст-

вора 10 г/л

тетрабутиламмония гидросульфа-

та Р

, доведенного до рН 9,0

раствором натрия

гидроксида разведенным Р

, и 10 мл раствора

40 г/л

натрия эдетата Р

, доведенного до рН 9,0

раствором натрия гидроксида разведенным Р

и доводят

водой Р

до объема 1000,0 мл;

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический

детектор

длина волны 254 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испытуе-

мого раствора и растворов сравнения (e), (f) и (g).

Пригодность хроматографической системы

–

разрешение

: не менее 2,5 между пиками

примеси А (первый пик) и тетрациклина (второй
пик) на хроматограмме раствора сравнения (е); не
менее 8,0 между пиками тетрациклина и примеси
D (третий пик) на хроматограмме раствора срав-
нения (е); при необходимости изменяют концен-
трацию 2-метил-2-пропанола в подвижной фазе;

–

отношение сигнал/шум

: не менее 3 для

основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (g);

–

фактор асимметрии

: не более 1,25 для

пика тетрациклина на хроматограмме раствора
сравнения (e).

Предельное содержание примесей

–

примесь А

(не более 5,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика
примеси А не должна превышать площадь соот-
ветствующего пика на хроматограмме раствора
сравнения (f);

–

примесь В

(не более 2,0 %) (элюируется в

хвосте основного пика): на хроматограмме ис-
пытуемого раствора площадь пика примеси В не
должна превышать 0,4 площади пика примеси А
на хроматограмме раствора сравнения (f);

–

примесь С

(не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика
примеси С не должна превышать площадь соот-
ветствующего пика на хроматограмме раствора
сравнения (f);

–

примесь D

(не более 0,5 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика
примеси D не должна превышать площадь соот-
ветствующего пика на хроматограмме раствора
сравнения (f);

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,005 % (50 ррm). 0,5 г испытуемого об-
разца должны выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использо-
ванием 2,5 мл

эталонного раствора свинца

(10 ррm Рb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 13,0 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

Не

более 0,5 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Тетрациклин в условиях испыта-

ния обладает антимикробным действием. Посев
на питательные среды проводят из максимально
допустимого разведения для выявления устой-
чивых к тетрациклину штаммов.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 20 мкл испытуе-

мого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание С

рассчитывают в

процентах.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

А. R1 = NH

, R2 = H, R3 = N(CH

)

,4a

,5a

,12а

)-4-(Диметиламино)-

3,6,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11-
диоксо-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидротетрацен-
2-карбоксамид (4-эпитетрациклин).

B. R1 = СН

, R2 = N(CH

)

, R3 = H: (4

,4a

,12a

)-2-Ацетил-4-(димeтилaминo)-

3 , 6 , 1 0 , 1 2 , 1 2 a - п e н т a г и д p o к c и - 6 - м е т и л -
4а,5а,6,12а-тетрагидротерацен-1,11(4

дион (2-ацетил-2-декарбамоилтетрациклин).

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

562

C. R1 = N(СН

)

, R2 = H: (4

,4a

,12a

)-4-

(Димeтиламинo)-3,10,11,12a-тетрагидpoкcи-
6-метил-1,12-диоксо-1,4,4а,5,12,12а-гекса-
гидротетрацен-2-карбоксамид (ангидротетраци-
клин).

D. R1 = H, R2 = N(CH

)

: (4

,4a

,12a

)-4-

(Димeтиламинo)-3,10,11,12a-тетрагидpoкcи-
6-метил-1,12-диоксо-1,4,4а,5,12,12а-гекса-
гидротетрацен-2-карбоксамид (4-эпиангидроте-
трациклин).

ТЕТРИЗОЛИНА ГИДРОХЛОРИД
(# ТЕТРАГИДРОЗОЛИНА
ГИДРОХЛОРИД)

Tetryzolini hydrochloridum

TETRYZOLINE HYDROCHLORIDE

и энантиомер

HCl

· HCl

М.м. 236,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тетризолина гидрохлорид содержит не

менее 98,0 % и не более 101,0 % 2-[(1

)-1,2,3,4-

тетрагидронафтален-1-ил]-4,5-дигидро-1

имидазола гидрохлорида в пересчете на сухое
вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Легкорастворим в воде, в этаноле и в 96 %

спирте, практически нерастворим в ацетоне.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО тетризолина гидрох-

лорида

# или спектр, представленный на ри-

сунке 1

В.

50 мг испытуемого образца растворяют в

10 мл

воды Р

. Полученный раствор дает реак-

цию (а) на хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде Р

и доводят до объема 10 мл этим

же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

Сопутствующие примеси

. Газовая хрома-

тография

(

2.2.28

Испытуемый раствор.

1,0 г испытуемого об-

разца растворяют в смеси

1 М раствор натрия

гидроксида

—

метанол Р

(25:75,

об/об

) и доводят

до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

1,0 мл испытуемого

раствора доводят смесью

1 М раствор натрия

гидроксида

—

метанол Р

(25:75,

об/об

) до объема

100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
смесью

1 М раствор натрия гидроксида

—

ме-

танол Р

(25:75,

об/об

) до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

капиллярная кварцевая длиной

25 м и внутренним диаметром 0,32 мм, покры-
тая слоем

поли(диметил)силоксана Р

(толщина

слоя 1 мкм);

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

газ-носитель

гелий

для хроматографии Р

;

–

деление потока

: 1:40;

–

скорость газа-носителя

: 2,5 мл/мин;

–

температура

Время

(мин)

Температура

(°С)

Колонка

0—8

160

8—11

160 → 220

11—15

220

Блок ввода
проб

220

Детектор

220

–

объем водимой пробы

: 1 мкл.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к тетризолину; время удерживания — около
12 мин): примесь А — около 0,5.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения:

–

отношение сигнал/шум

: не менее 50 для

основного пика.

Предельное содержание примесей

–

примесь А

(не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения;

–

любая другая примесь

(не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пика примеси А,
не должна превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения;

–

сумма примесей

(не более 0,2 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения.

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

563

Тиамина гидрохлорид (# витамин в1)

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

# Остаточные количества органиче-

ских растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый

образец должен выдерживать требования
статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Тетризолина гидрохлорид в

условиях испытания не обладает антими-
кробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в

100 мл смеси

кислота уксусная безводная Р

—

ангидрид уксусный Р

(3:7,

об/об

) и титруют

0,1 М

раствором кислоты хлорной

потенциометриче-

ски (

2.2.20

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 23,67 мг C

·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А.

и энантиомер

A. (1

)-1,2,3,4-Тетрагидронафтален-1-карбо-

нитрил (α-цианотетралин).

ТИАМИНА ГИДРОХЛОРИД
(# ВИТАМИН В

)

Thiamini hydrochloridum

THIAMINE HYDROCHLORIDE

HCl

ClN

OS · HCl

М.м. 337,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тиамина гидрохлорид содержит не ме-

нее 98,5

% и не более 101,0

% 3-[(4-амино-

2-метилпиримидин-5-ил)метил]-5-(2-гидро-
ксиэтил)-4-метилтиазолия хлорида гидрохлори-
да в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок либо бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде, растворим в глице-

рине, малорастворим в 96 % этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С.
Вторая идентификация: В, C.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО тетризолина гидрохлорида.

Пропус

кание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

564

Сравнение

ФСО тиамина гидрохлорида

или спектр, представленный на рисунке 1.

20 мг испытуемого образца растворяют в

10 мл

воды Р

, прибавляют 1 мл

кислоты уксус-

ной разведенной Р

и 1,6 мл

1 M раствора натрия

гидроксида

, нагревают на водяной бане в тече-

ние 30 мин и охлаждают. Прибавляют 5 мл

раст-

вора натрия гидроксида разведенного Р

, 10 мл

раствора феррицианида калия Р

, 10 мл

бутано-

ла Р

и интенсивно встряхивают в течение 2 мин.

Верхний спиртовой слой имеет интенсивную го-
лубую флуоресценцию, особенно в ультрафио-
летовом свете при длине волны 365 нм. Повто-
ряют испытание, используя 0,9 мл

1 M раствора

натрия гидроксида

и 0,2 г

натрия сульфита Р

вместо 1,6 мл

1 M раствора натрия гидроксида

Флуоресценция практически не обнаруживается.

Испытуемый образец дает реакцию (а) на

хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде дистиллированной Р

и доводят

до объема 25 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). 2,5 мл раствора S

доводят

водой Р

до объема 5 мл

Полученный

раствор должен быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора, приготовленного как указано в испытании
«Прозрачность», должна быть не интенсивнее
эталона Y(Ж)

или GY(ЗЖ)

рН

(

2.2.3

). От 2,7 до 3,3. 2,5 мл раствора S

доводят

водой Р

до объема 10 мл

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Раствор А.

К 95 объемам

воды Р

прибавля-

ют 5 объемов

кислоты уксусной ледяной Р

и пе-

ремешивают.

Испытуемый раствор.

0,35 мг испытуемого

образца растворяют в 15,0 мл раствора А и до-
водят

водой Р

до объема 100,0 мл

Раствор сравнения (а).

5 мг испытуемого

образца и 5 мг

ФСО тиамина примеси Е

раст-

воряют в 4 мл раствора А и доводят

водой Р

до

объема 25,0 мл

5,0 мл

полученного раствора

доводят

водой Р

до объема 25,0 мл

Раствор сравнения (b).

1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят

водой Р

до объема 50,0 мл

5,0 мл полученного раствора доводят

водой Р

до

объема 25,0 мл

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,0 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным эндкепированным для хромато-
графии Р

(размер частиц 5 мкм) с удельной пло-

щадью поверхности 350 м

/г и размером пор 10 нм;

–

температура

: 45°С;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А: 3,764 г/л раствор

натрия гексансульфоната Р

доведенный

кислотой фосфорной Р

до рН 3,1;

– подвижная фаза В:

метанол Р2

;

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—25

90 → 70

10 → 30

25—33

70 → 50

30 → 50

33—40

40—45

50 → 90

50 → 10

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 248 нм;

–

объем вводимой пробы

: 25 мкл.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к тиамину; время удерживания — около
30 мин): примесь А — около 0,3; примесь B —
около 0,9; примесь С — около 1,2.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (а):

–

разрешение

: не менее 1,6 между пиками

примеси Е и тиамина.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,4 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 1,0

%): на

хроматограмме испытуемого раствора сумма
площадей всех пиков, кроме основного, не
должна превышать 2,5-кратную площадь
основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,125
площади основного пика на хроматограмме
раствора сравнения (b) (0,05 %).

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,03

(300 ppm). 5 мл раствора S доводят

водой дис-

тиллированной Р

до объема 15 мл. Получен-

ный раствор должен выдерживать испытание
на сульфаты.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 12 мл раствора S
должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием

эталонного раствора свинца (2 ppm Pb) Р

Вода

(

2.5.12

). Не более 5,0 %. Определе-

ние проводят из 0,40 г испытуемого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Тиамина гидрохлорид в услови-

ях испытания обладает антимикробным дей-
ствием. Посев на питательные среды № 2 и
№ 3 проводят из разведения 1:10, на питатель-
ные среды № 1 и № 8 — из разведения 1:50.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

565

Тиамина гидрохлорид (# витамин в1)

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,110 г испытуемого образца растворяют в

5 мл

кислоты муравьиной безводной Р

, прибав-

ляют 50 мл уксусного ангидрида Р и немедленно
титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной

по-

тенциометрически (

2.2.20

) в течение 2 мин.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл

0,1 М раствора хлорной кислоты

соот-

ветствует 16,86 мг C

ClN

OS·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В неметаллическом контейнере в защищен-

ном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С.
Другие обнаруживаемые примеси

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем
или иным испытанием, описанным в частной
статье. Их содержание лимитируется общим кри-
терием приемлемости для других/неспецифици-
рованных примесей и/или общей статьей

Суб-

станции для фармацевтического использова-
ния

. Вследствие этого нет необходимости иденти-

фицировать эти примеси для доказательства со-
ответствия требованиям. См. также статью

5.10.

Контроль примесей в субстанциях для фарма-
цевтического использования

)

: D, E, F, G, Н.

A. R1 = CH

, R2 = O-SO

: 3-[(4-Амино-2-

метилпиримидин-5-ил)метил]-4-метил-5-[2-
(сульфонатоокси)этил]тиазолий (эфир тиамина
сульфата).

B. R1 = H, R2 = OH: 3-[(4-Аминопиримидин-5-

ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолий
(дезметилтиамин).

C. R1 = CH

, R2 = Cl: 3-[(4-Амино-2-

метилпиримидин-5-ил)метил]-5-(2-хлорэтил)-4-
метилтиазолий (хлортиамин).

F. R1 = C

, R2 = OH: 3-[(4-Амино-2-

этилпиримидин-5-ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)-
4-метилтиазолий (этилтиамин).

G. R1 = CH

, R2 = O-CO-CH

: 5-[2-(Ацетилок-

си)этил]-3-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)-
метил]-4-метилтиазолий (ацетилтиамин).

D. X = O: 3-[(4-Амино-2-метилпиримидин-5-

ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-
(3

)-он (оксотиамин).

E. X = S: 3-[(4-Амино-2-метилпиримидин-5-

ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2-
(3

)-тион (тиоксотиамин).

и энантиомер

H. (3

)-3-[[[(4-Амино-2-метилпиримидин-

5 - и л ) м ет и л ] т и о к а р б о м о и л ] с ул ь ф а н и л ] - 4 -
оксопентилацетат (кетодитиокарбамат).

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО тиамина гидрохлорида.

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

566

ТИМОЛОЛА МАЛЕАТ

Timololi maleas

TIMOLOL MALEATE

S · C

М.м.°432,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Тимолола малеат содержит не менее 98,5 %

и не более 101,0

% (2

)-1-[(1,1-диметилэтил)-

амино]-3-[[4-(морфолин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-
ил]окси]пропан-2-ола (

)-бутендионата в пере-

счете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)
Белый или почти белый кристаллический

порошок либо бесцветные кристаллы.

Растворим в воде и в 96 % спирте.
Температура плавления: около 199°С (с раз-

ложением).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: А, С, D.

Удельное оптическое вращение (

2.2.7

): от

-5,7 до -6,2. 1,000 г испытуемого образца раст-
воряют в

1 М растворе кислоты хлористово-

дородной

и доводят до объема 10,0 мл этим же

растворителем.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО тимолола малеата

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие примеси»
после обработки парами йода. На хроматограм-
ме испытуемого раствора (b) обнаруживается
основное пятно, соответствующее по располо-
жению, цвету и размеру основному пятну на хро-
матограмме раствора сравнения (а).

0,1 г испытуемого образца растирают

со смесью из 1 мл

раствора натрия гидрок-

сида разведенного Р

и 3 мл

воды Р

. Встряхи-

вают трижды с

эфиром Р

порциями по 5 мл.

К 0,1 мл водного слоя прибавляют раствор, со-
держащий 10 мг

резорцина Р

в 3 мл

кисло-

ты серной Р

. Нагревают на водяной бане в те-

чение 15 мин. Фиолетово-красное окрашива-
ние не появляется. Оставшуюся часть водно-
го слоя нейтрализуют

кислотой серной раз-

веденной Р

и прибавляют 1 мл

воды бром-

ной Р

. Нагревают на водяной бане в течение

15 мин, затем доводят до кипения и охлаж-
дают. К 0,2 мл полученного раствора прибав-
ляют раствор, содержащий 10 мг

резорци-

на Р

в 3 мл

кислоты серной Р

. Нагревают на

водяной бане в течение 15 мин. Появляет-
ся фиолетово-красное окрашивание. Прибав-

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО тимолола малеата.

100

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

567

Тимолола малеат

ляют 0,2 мл раствора 100 г/л

калия бромида Р

и нагревают на водяной бане в течение 5 мин.
Окраска раствора становится фиолетово-синей.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде, свободной от углерода диокси-

да, Р

и доводят до объема 25 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
B(К)

рН

(

2.2.3

). От 3,8 до 4,3. Измеряют рН раст-

вора S.

Энантиомерная чистота

. Жидкостная хро-

матография (

2.2.29

Испытания проводят с за-

щитой от света, вызывающего химические
превращения.

Испытуемый раствор.

30,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в смеси

метиленхло-

рид Р — 2-пропанол Р

(1:3,

об/об

) и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

30 мг

ФСО тимоло-

ла малеата

растворяют в смеси

метиленхло-

рид Р — 2-пропанол Р

(1:3,

об/об

) и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

15,0 мг

ФСО (R)-

тимолола

растворяют в смеси

метиленхло-

рид Р — 2-пропанол Р

(1:3,

об/об

) и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем. 1,0 мл
полученного раствора доводят смесью

мети-

ленхлорид Р — 2-пропанол Р

(1:3,

об/об

) до

объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (с).

1 мл раствора срав-

нения (а) доводят смесью

метиленхлорид Р —

2-пропанол Р

(1:3,

об/об

) до объема 100 мл. К

1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл
раствора сравнения (b).

Раствор сравнения (d).

1,0 мл испытуемого

раствора доводят смесью

метиленхлорид Р —

2-пропанол Р

(1:3,

об/об

) до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

из нержавеющей стали длиной

0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, запол-
ненная

силикагелем OD для хиральных разде-

лений Р

с размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

диэтиламин Р — 2-про-

панол Р — гексан Р

(0,2:4:96,

об/об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 297 нм;

–

объем вводимой пробы

: 5 мкл.

При хроматографировании в описанных

условиях (

)-изомер выходит первым.

Пригодность хроматографической системы

–

разрешение

: не менее 4,0 между пиками

(

)-энантиомера и (

)-энантиомера на хромато-

грамме раствора сравнения (с);

– время удерживания основного пика на

хроматограмме испытуемого раствора должно

соответствовать времени удерживания основно-
го пика (соответствующего (

)-энантиомеру) на

хроматограмме раствора сравнения (а).

Предельное содержание примесей

–

(R)-энантиомер

(не более 1 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего (

)-энантиомеру, не должна

превышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (d).

Сопутствующие примеси

. Тонкослойная

хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор (а).

0,50 г испытуе-

мого образца растворяют в

метаноле Р

и дово-

дят до объема 10 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b).

1 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят

метанолом Р

до объема

50 мл.

Раствор сравнения (а).

10 мг

ФСО тимоло-

ла малеата

растворяют в

метаноле Р

и дово-

дят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

10 мл испытуемого

раствора (b) доводят

метанолом Р

до объема

50 мл.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF

254

Подвижная фаза

аммиака раствор концен-

трированный Р — метанол Р — метиленхло-
рид Р

(1:20:80,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны
254 нм. Пластинку обрабатывают парами йода
в течение 2 ч.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,4 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (a) при просма-
тривании в ультрафиолетовом свете и после про-
явления в парах йода любое пятно, кроме основ-
ного, должно быть не интенсивнее пятна на хро-
матограмме раствора сравнения (b). Не учиты-
вают пятно, расположенное на линии старта.

Потеря в

массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Тимолола малеат в условиях испы-

тания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,350 г испытуемого образца растворяют в

60 мл

кислоты уксусной безводной Р

и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной

потенциоме-

трически (

2.2.20

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

568

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 43,25 мг C

S·C

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

A. (2

)-1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[[4-(морфо-

лин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси]пропан-2-
ола (

)-бутендионат.

RRR-α-ТОКОФЕРИЛАЦЕТАТ
(# ВИТАМИН Е)

RRR-α-Tocopherylis acetas

RRR-Α-TOCOPHERYL ACETATE

М.м. 472,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

RRR-

α-Токоферилацетат содержит не менее

95,0 % и не более 101,0 % (2

)-2,5,7,8-тетраметил-

2-[(4

)-4,8,12-триметилтридецил]-3,4-

дигидро-2

-1-бензопиран-6-илацетата.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная или слегка зелено-

вато-желтая вязкая маслянистая жидкость.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне, в этаноле и в жирных маслах,
растворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: А, С.

А.

Угол оптического вращения (

2.2.7

): от

+0,25° до +0,35°. 2,50 г испытуемого образца
растворяют в

этаноле Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО α-токоферилацетата

или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор (а).

10 мг испытуемо-

го образца растворяют в 2 мл

циклогексана Р

Испытуемый раствор (b).

В пробирке с

притертой стеклянной пробкой растворяют 10 мг
испытуемого образца в 2 мл

2,5 М спиртового

раствора кислоты серной Р

и нагревают на во-

дяной бане в течение 5 мин. Охлаждают, прибав-
ляют 2 мл

воды Р

и 2 мл

циклогексана Р.

Встря-

хивают в течение 1 мин. Используют верхний
слой.

Раствор сравнения (а)

. 10 мг

ФСО

α-токоферилацетата

растворяют в 2 мл

ци-

клогексана Р

Раствор сравнения (b)

. Готовят аналогич-

но испытуемому раствору (b), используя

ФСО

α-токоферилацетата

вместо испытуемого об-

разца.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

Подвижная фаза

эфир Р — циклогексан Р

(20:80,

об/об

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание:

на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны
254 нм.

Результаты

: на хроматограмме испыту-

емого раствора (а) обнаруживается основное
пятно, соответствующее по расположению и раз-
меру основному пятну на хроматограмме раст-
вора сравнения (а). На хроматограммах испыту-
емого раствора (b) и раствора сравнения (b) до-
пускаются два пятна в зависимости от степени
гидролиза: пятно с более высоким значением

относится к α-токоферилацетату и соответству-
ет пятну на хроматограмме раствора сравнения
(а); пятно с более низким значением

соответ-

ствует α-токоферолу.

ИСПЫТАНИЯ

Кислотное число

(

2.5.1

). Не более 1,0.

Определение проводят из 2,0 г испытуемого об-
разца.

Сопутствующие примеси

Газовая хрома-

тография (

2.2.28

): определение проводят мето-

дом внутренней нормализации.

Раствор внутреннего стандарта

. 1,0 г

сквалана Р

растворяют в

циклогексане Р

и дово-

дят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (а).

0,100 г испытуе-

мого образца растворяют в 10,0 мл внутреннего
стандартного раствора.

Испытуемый раствор (b).

0,100 г испыту-

емого образца растворяют в 10 мл

циклогек-

сана Р

Раствор сравнения (а).

0,100 г

ФСО

α-токоферилацетата

растворяют в 10,0 мл

внутреннего стандартного раствора.

Раствор сравнения (b).

10 мг

α-токоферола

и 10 мг

α-токоферилацетата Р

растворяют в

циклогексане Р

и доводят до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

кварцевая капиллярная длиной

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

569

RRR-α-Токоферилацетат

30 м и диаметром 0,25 мм, покрытая слоем

поли(диметил)силоксана Р

(толщина слоя

0,25 мкм);

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

газ-носитель

гелий для хроматографии Р

;

–

скорость газа-носителя

: 1 мл/мин;

–

деление потока

: 1:100;

–

объем вводимой пробы

: по 1 мкл испыту-

емого раствора (b) и растворов сравнения (а)
и (b) (вводят непосредственно в колонку или
через достаточно инертный стеклянный вкла-
дыш (лайнер) с использованием автоматическо-
го блока ввода проб или другим воспроизводи-
мым способом введения проб);

–

температура

Время (мин)

Температу-

ра (°С)

Колонка

0—15

280

Блок ввода
проб

290

Детектор

290

Пригодность хроматографической системы

–

разрешение

: не менее 3,5 между пиками

α-токоферола и α-токоферилацетата на хрома-
тограмме раствора сравнения (b);

– на хроматограмме раствора сравнения

(а) площадь пика α-токоферола должна со-
ставлять не более чем 0,2 % от площади пика
α-токоферилацетата.

Предельное содержание примесей

–

сумма примесей

: не более 4,0 %.

На хроматограмме испытуемого раствора

(b) не учитывают пики с площадью менее 0,1 %
от площади пика α-токоферилацетата.

Предельные значения, указанные в общей

статье

Субстанции для фармацевтического

использования

(таблица 6.-3), не используются.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца. Вместо

кислоты серной

разведенной Р

используют

кислоту серную Р

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод D

Не

более 0,002 % (20 ppm). 0,5 г испытуемого об-
разца должны выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использова-
нием

эталонного раствора свинца (10 ppm

Pb) P.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

RRR

-α-Токоферилацетат в усло-

виях испытания не обладает антимикробным
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Газовая хроматография (

2.2.28

): определе-

ние проводят методом внешнего стандарта. Испы-
тание проводят, как указано в испытании «Сопут-
ствующие примеси», со следующим изменением.

Объем вводимой пробы

: по 1 мкл испытуе-

мого раствора (а) и раствора сравнения (а).

Содержание С

рассчитывают в про-

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО α-токоферилацетата.

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

570

центах с учетом содержания

α-токоферилацетата

ФСО

α-токоферилацетата.

# КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

Используют свежеприготовленные рас-

творы

Испытуемый раствор.

0,100 г испытуемо-

го образца растворяют в

2-пропаноле Р

и дово-

дят до объема 50,0 мл этим же растворителем.
2,0 мл полученного раствора доводят

2-пропа-

нолом Р

до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения.

0,100 г

ФСО

α-токоферилацетата

растворяют в

2-пропано-

ле Р

и доводят до объема 50,0 мл этим же раст-

ворителем. 2,0 мл полученного раствора дово-
дят

2-пропанолом Р

до объема 25,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

из нержавеющей стали длиной

0,15 м и внутренним диаметром 2,1 мм, запол-
ненная

силикагелем октилсилильным для хро-

матографии Р

с размером частиц 3,5 мкм;

–

подвижная фаза

вода Р

— метанол Р

(2:98,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 0,25 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 285 нм;

–

объем вводимой пробы

: 5 мкл.

Содержание С

рассчитывают в про-

центах с учетом содержания

α-токоферилацетата

ФСО

α-токоферилацетата.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

RRR

-α-Токоферол.

B. R = H, R′ = CH

: (2

)-2,5,8-Триметил-

2-[(4

)-4,8,12-триметилтридецил]-3,4-

дигидро-2

-1-бензопиран-6-илацетат (

RRR

-β-

токоферилацетат).

C. R = CH

, R′ = H: (2

)-2,7,8-Триметил-

2-[(4

)-4,8,12-триметилтридецил]-3,4-

дигидро-2

-1-бензопиран-6-илацетат (

RRR

-γ-

токоферилацетат).

D. R = R′ = H: (2

)-2,8-Диметил-2-[(4

)-4,

8,12-триметилтридецил]-3,4-дигидро-2

-1-бензо-

пиран-6-илацетат (

RRR

-δ-токоферилацетат).

α-ТОКОФЕРИЛАЦЕТАТ
(# ВИТАМИН Е)

int-rac-α-Tocopherylis acetas

all-rac-α-TOCOPHERYL ACETATE

М.м. 472,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

α-Токоферилацетат содержит не менее

96,5

% и не более 102,0

% all

-rac

-2,5,7,8-

тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-3,4-
дигидро-2

-1-бензопиран-6-илацетата.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная или слегка

зеленовато-желтая вязкая маслянистая жидкость.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне, в этаноле и в жирных маслах.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: А, С.

А.

Угол оптического вращения (

2.2.7

): от

-0,01° до +0,01°. 2,50 г испытуемого образца
растворяют в

этаноле Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО α-токоферилацетата

или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

10 мг испытуемого

образца растворяют в 2 мл

циклогексана Р

Раствор сравнения

. 10 мг

ФСО

α-токофе-

рилацетата

растворяют в 2 мл

циклогексана Р

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

Подвижная фаза

эфир Р — циклогексан Р

(20:80,

об/об

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание:

на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают в уль-

трафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты

: на хроматограмме испытуемого

раствора обнаруживается основное пятно, соответ-
ствующее по расположению и размеру основному
пятну на хроматограмме раствора сравнения.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

Газовая хрома-

тография (

2.2.28

): определение проводят мето-

дом внутренней нормализации.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

571

Α-токоферилацетат (# витамин е)

Раствор внутреннего стандарта

. 1,0 г

сквалана Р

растворяют в

циклогексане Р

и дово-

дят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (а).

0,100 г испытуе-

мого образца растворяют в 10,0 мл внутреннего
стандартного раствора.

Испытуемый раствор (b).

0,100 г испытуемо-

го образца растворяют в 10 мл

циклогексана Р

Раствор сравнения (а).

0,100 г

ФСО

α-токоферилацетата

растворяют в 10,0 мл

внутреннего стандартного раствора.

Раствор сравнения (b).

10 мг испытуемого

образца и 10 мг

α-токоферола

растворяют в

циклогексане Р

и доводят до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с).

10 мг

ФСО

α-токоферилацетата для идентификации
пиков

(содержит примеси А и В) растворяют в

циклогексане Р

и доводят до объема 1 мл этим

же растворителем.

Раствор сравнения (d).

1,0 мл испытуемого

раствора (b) доводят

циклогексаном Р

до объема

100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

кварцевая капиллярная длиной 30 м

и диаметром 0,25 мм, покрытая слоем

поли(диме-

тил)силоксана Р

(толщина слоя 0,25 мкм);

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

газ-носитель

гелий для хроматографии Р

;

–

скорость газа-носителя

: 1 мл/мин;

–

деление потока

: 1:100;

–

объем вводимой пробы

: по 1 мкл испытуе-

мого раствора (b) и растворов сравнения (а), (b),
(с) и (d) (вводят непосредственно в колонку или

через достаточно инертный стеклянный вкла-
дыш (лайнер) с использованием автоматическо-
го блока ввода проб или другим воспроизводи-
мым способом введения проб);

–

температура

Время (мин)

Температура

(°С)

Колонка

0—15

280

Блок ввода
проб

290

Детектор

290

Время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания α-токоферилацетата.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к α-токоферилацетату; время удержива-
ния — около 15 мин): сквалан — около 0,4; при-
месь А — около 0,7; примесь В — около 0,8; при-
месь С — около 0,9; примеси D и E — около 1,05
(элюируются сразу после α-токоферилацетата).

Идентификация пиков примесей

: для

идентификации пиков примесей А и В исполь-
зуют хроматограмму, прилагаемую к

ФСО

α-токоферилацетата для идентификации
пиков

, и хроматограмму раствора сравнения (с).

Пригодность хроматографической сис-

темы

–

разрешение

: не менее 3,5 между пиками

примеси С и α-токоферилацетата на хромато-
грамме раствора сравнения (b);

– на хроматограмме раствора сравне-

ния (а) площадь пика примеси С должна со-

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО α-токоферилацетата.

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

572

ставлять не более чем 0,2 % от площади пика
α-токоферилацетата.

Предельное содержание примесей

–

примесь А

: не более 0,5 %;

–

примесь В

: не более 1,5 %;

–

примесь С

: не более 0,5 %;

–

сумма примесей D

: не более 0,25 %;

–

сумма примесей

: не более 2,5 %.

На хроматограмме испытуемого раствора

(b) не учитывают пики с площадью менее пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (d) (0,1 %).

Предельные значения, указанные в общей

статье

Субстанции для фармацевтического

использования

(таблица 6.-3), не используются.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). α-Токоферилацетат в условиях

испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Газовая хроматография (

2.2.28

): определе-

ние проводят методом внешнего стандарта. Ис-
пытание проводят, как указано в испытании «Со-
путствующие примеси», со следующим измене-
нием.

Объем вводимой пробы

: по 1 мкл испытуе-

мого раствора (а) и раствора сравнения (а).

Содержание С

рассчитывают в про-

центах с учетом содержания

α-токоферилацетата

ФСО

α-токоферилаце-тата.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, E.

и диастереоизомеры

A. all

-rac-транс-

2,3,4,6,7-Пентаметил-2-(4,8,12-триме-

тилтридецил)-2,3-дигидробензофуран-5-илацетат.

и диастереоизомеры

В. all-

rac-цис-

2,3,4,6,7-Пентаметил-2-(4,8,12-

триметилтридецил)-2,3-дигидробензофуран-5-
илацетат.

С. all-

rac

-α-Токоферол.

OCH

D. 4-Метокси-2,3,6-триметил-5-[(all-

)-3,7,11,15-

тетраметилгексадек-2-енил]фенилацетат.

Е. (all-

,all-

)-2,6,10,14,19,23,27,31-Октаметил-

дотриаконта-12,14,18-триен.

α-ТОКОФЕРОЛ (# ВИТАМИН Е)

int-rac-α-Tocopherolum

all-rac-α-TOCOPHEROL

М.м. 430,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

α-Токоферол содержит не менее 96,0 % и

не более 102,0

% all-

rac

-2,5,7,8-тетраметил-2-

(4,8,12-триметилтридецил)-3,4-дигидро-2

-1-

бензопиран-6-ола.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная или желтовато-

коричневая вязкая маслянистая жидкость.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне, в этаноле, в метиленхлориде
и в жирных маслах.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: А, С.

А.

Угол оптического вращения (

2.2.7

): от

-0,01° до +0,01°. 2,50 г испытуемого образца
растворяют в

этаноле Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО α-токоферола

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

С.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

573

Α-токоферол (# витамин е)

Испытуемый раствор.

10 мг испытуемо-

го образца растворяют в 2 мл

циклогексана Р

Раствор сравнения

. 10 мг

ФСО

α-токо-

ферола

растворяют в 2 мл

циклогексана Р

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем си-

ликагеля F

254

Подвижная фаза

эфир Р — циклогексан

(20:80,

об/об

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны
254 нм.

Результаты

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается основное
пятно, соответствующее по расположению и
размеру основному пятну на хроматограмме
раствора сравнения.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

Газовая хрома-

тография (

2.2.28

): определение проводят мето-

дом внутренней нормализации.

Раствор внутреннего стандарта

. 1,0 г

сквалана Р

растворяют в

циклогексане Р

и дово-

дят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (а).

0,100 г испытуе-

мого образца растворяют в 10,0 мл внутреннего
стандартного раствора.

Испытуемый раствор (b).

0,100 г испытуемо-

го образца растворяют в 10 мл

циклогексана Р

Раствор сравнения (а).

0,100 г

ФСО

α-токоферола

растворяют в 10,0 мл внутренне-

го стандартного раствора.

Раствор сравнения (b).

10 мг испытуемого

образца и 10 мг

α-токоферилацетата

раст-

воряют в

циклогексане Р

и доводят до объема

100,0 мл.

Раствор сравнения (с).

10 мг

ФСО

α-токоферола для идентификации пиков

(со-

держит примеси А и В) растворяют в

циклогек-

сане Р

и доводят до объема 1 мл этим же раст-

ворителем.

Раствор сравнения (d).

1,0 мл испытуе-

мого раствора (b) доводят

циклогексаном Р

до

объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора
доводят до объема 10,0 мл этим же раствори-
телем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

кварцевая капиллярная длиной 30 м

и диаметром 0,25 мм, покрытая слоем

поли(диме-

тил)силоксана Р

(толщина слоя 0,25 мкм);

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

газ-носитель

гелий для хроматографии Р

;

–

скорость газа-носителя

: 1 мл/мин;

–

деление потока

: 1:100;

–

объем вводимой пробы

: по 1 мкл испыту-

емого раствора (b) и растворов сравнения (b),
(с) и (d) (вводят непосредственно в колонку или
через достаточно инертный стеклянный вкла-
дыш (лайнер) с использованием автоматическо-
го блока ввода проб или другим воспроизводи-
мым способом введения проб);

–

температура

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО α-токоферола.

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см-1)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

574

Время (мин)

Температура

(°С)

Колонка

0—15

280

Блок ввода
проб

290

Детектор

290

Время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания α-токоферола.

Относительное удерживание

(по от-

ношению к α-токоферолу; время удержива-
ния — около 13 мин): сквалан — около 0,5;
примесь А — около 0,7; примесь В — около
0,8; примесь С и D — около 1,05 (элюируются
сразу после α-токоферола).

Идентификация пиков примесей

: для

идентификации пиков примеси А и В, исполь-
зуют хроматограмму, прилагаемую к

ФСО

α-токоферола для идентификации пиков

, и

хроматограмму раствора сравнения (с).

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 3,5 между пиками

α-токоферола и α-токоферилацетата.

Предельное содержание примесей

–

примесь А

: не более 0,5 %;

–

примесь В

: не более 1,5 %;

–

сумма примесей С

: не более 1,0 %;

–

любая другая примесь

: не более 0,25 %;

–

сумма примесей

: не более 2,5 %.

На хроматограмме испытуемого раствора

(b) не учитывают пики с площадью менее пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (d) (0,1 %).

Предельные значения, указанные в

общей статье

Субстанции для фармацевти-

ческого использования

(таблица 6.-3), не ис-

пользуются.

Остаточные количества органиче-

ских растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый

образец должен выдерживать требования
статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). α-Токоферол в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Газовая хроматография (

2.2.28

): опреде-

ление проводят методом внешнего стандарта.
Испытание проводят, как указано в испытании
«Сопутствующие примеси», со следующим из-
менением.

Объем вводимой пробы

: по 1 мкл испыту-

емого раствора (а) и раствора сравнения (а).

Содержание С

рассчитывают в про-

центах с учетом содержания

α-токоферола в

ФСО

α-токоферола

ХРАНЕНИЕ

В атмосфере инертного газа, в защищенном

от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, E.

и диастереоизомеры

A. all-

rac-транс-

2,3,4,6,7-Пентаметил-2-(4,8,12-

триметилтридецил)-2,3-дигидробензофуран-5-ол.

и диастереоизомеры

В. all-

rac-цис-

2,3,4,6,7-Пентаметил-2-(4,8,12-

триметилтридецил)-2,3-дигидробензофуран-5-ол.

OCH

С. 4-Метокси-2,3,6-триметил-5-[(all-

3,7,11,15-тетраметилгексадек-2-енил]фенол.

D. (all-

,all-

)-2,6,10,14,19,23,27,31-Октаметил-

дотриаконта-12,14,18-триен.

ТОЛНАФТАТ

Tolnaftatum

TOLNAFTATE

NOS

М.м. 307,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Толнафтат содержит не менее 97,0 % и

не более 103,0 %

-нафтален-2-ил-метил(3-

метилфенил)тиокарбамата в пересчете на
сухое вещество.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

575

Толнафтат

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)
Белый или желтовато-белый порошок.
Практически нерастворим в воде, легко-

растворим в ацетоне и в метиленхлориде,
очень мало растворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация

В.

Вторая идентификация

A, С, D.

А.

Температура плавления (

2.2.14

): от

109°С до 112°С.

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в

инфракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО толнафтата

# или

спектр, представленный на рисунке 1

С.

Просматривают хроматограммы, по-

лученные в испытании «Сопутствующие при-
меси». На хроматограмме испытуемого раст-
вора (b) обнаруживается пятно, соответству-
ющее по расположению и размеру основно-
му пятну на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

1 мг испытуемого образца смешива-

ют с 0,5 мл

кислоты серной Р

и прибавляют

0,05 мл

раствора формальдегида Р

. Появля-

ется зеленовато-синее окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца

растворяют в 10 мл

ацетона Р

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раствора

S должна быть не интенсивнее эталона Y(Ж)

Сопутствующие примеси

. Тонкослойная

хроматография

(

2.2.27

Испытуемый раствор (а).

0,10 г испытуе-

мого образца растворяют в

ацетоне Р

и дово-

дят до объема 2 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b).

0,5 мл испы-

туемого раствора (а) доводят

ацетоном Р

до

объема 10 мл.

Раствор сравнения (а).

25 мг

ФСО толнаф-

тата

растворяют в

ацетоне Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

1 мл испытуемо-

го раствора (b) доводят

ацетоном Р

до объема

10 мл.

Раствор сравнения (с).

50 мг

β-нафтола Р

растворяют в 1 мл испытуемого раствора (а) и
доводят

ацетоном Р

до объема 10 мл.

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем

сили-

кагеля GF

254

Р.

Подвижная фаза

толуол Р.

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 12 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны
254 нм.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) любое
пятно, кроме основного, должно быть не ин-
тенсивнее основного пятна на хроматограмме
раствора сравнения (b).

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО толнафтата в дисках с калия бромидом Р.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

576

образца сушат при температуре 60°С и дав-
лении не более 0,7 кПа в течение 3 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый обра-

зец должен выдерживать требования статьи
(

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Толнафтат в условиях испы-

тания обладает антимикробным действием.
Посев на питательные среды № 1, № 11 и № 8
проводят из разведения 1:10, на питательную
среду № 2 — из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
50,0 мг испытуемого образца растворяют

метаноле Р

и доводят до объема 250,0 мл

этим же растворителем. 2,0 мл полученного
раствора доводят

метанолом Р

до объема

50,0 мл. Измеряют оптическую плотность
(

2.2.25

) полученного раствора в максимуме

при 257 нм.

Содержание С

NOS рассчитывают с

учетом удельного показателя поглощения,
равного 720.

ХРАНЕНИЕ
В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

A. R = H: Нафтален-2-oл (β-нафтол).
C.

R = CS-Cl:

-Нафтален-2-илхлортио-

формат.

-Динафтален-2-илтиокарбонат.

,3-Диметиланилин.

ТРЕОНИН

Threoninum

THREONINE

М.м. 119,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Треонин содержит не менее 99,0 % и не более

101,0 %

)-2-амино-3-гидроксибутановой

кислоты в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок либо бесцветные кристаллы.

Растворим в воде, практически нерастворим

в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: А, С, D.

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО треонина

# или спектр,

представленный на рисунке 1.

Просматривают хроматограммы, получен-

ные в испытании «Нингидрин-положительные
вещества». На хроматограмме испытуемого
раствора (b) обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению, размеру и цвету
основному пятну на хроматограмме раствора
сравнения (а).

1 мл раствора 2 г/л испытуемого образца

смешивают с 1 мл раствора

20 г/л

натрия пер-

йодата Р

, прибавляют 0,2 мл

пиперидина Р

0,1 мл раствора

25 г/л

натрия нитропруссида Р

Появляется синее окрашивание, переходящее
через несколько минут в желтое.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде, свободной от углерода диокси-

да, Р

и доводят до объема 100 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

(

2.2.3

). От 5,0 до 6,5. Измеряют рН раст-

вора S.

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От -27,6 до -29,0 в пересчете на сухое вещество.
1,50 г испытуемого образца растворяют в

воде

и доводят до объема 25,0 мл этим же раство-

рителем.

Нингидрин-положительные вещества

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор (а).

0,10 г испытуе-

мого образца растворяют в

кислоте хлористо-

водородной разведенной Р

и доводят до объема

10 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b)

. 1 мл испытуемого

раствора (а) доводят

водой Р

до объема 50 мл.

Раствор сравнения (a).

10 мг

ФСО трео-

нина

растворяют в 1 % (

об/об

) растворе

кисло-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 45