ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год)

529

# Серебра протеинат (# протаргол)

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом сжига-

ния в колбе с кислородом (

2.5.10

), исполь-

зуя 60,0 мг испытуемого образца и огнеупор-
ную колбу вместимостью 1000 мл. В качестве
поглощающей жидкости используют смесь из
5 мл

раствора водорода пероксида разведен-

ного Р

и 10 мл

воды Р.

Нагревают до кипения,

осторожно кипятят в течение 2 мин и охлажда-
ют. Титруют

0,1 М раствором натрия гидрок-

сида

, используя 0,1 мл

раствора фенолфта-

леина Р

в качестве индикатора, до изменения

окраски раствора с бесцветной на красную.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

соответствует 1,603 мг S.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

# СЕРЕБРА ПРОТЕИНАТ
(# ПРОТАРГОЛ)

Argentum proteinicum (Protargolum)

SILVER PROTEIN

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Серебра протеинат содержит не менее 7,5 %

и не более 8,5 % Ag в пересчете на высушенное
при температуре 80°С до постоянной массы ве-
щество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Мелкий порошок от темно-желтого до корич-

невого цвета. Слегка гигроскопичен.

Легкорастворим (медленно) в воде, практи-

чески нерастворим в 96 % спирте и в эфире.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

К 5 мл раствора S, приготовленного как

указано в разделе «Испытания», прибавля-
ют 2 мл

кислоты хлористоводородной раз-

веденной Р2

, выдерживают в течение 5 мин

и фильтруют. К полученному фильтрату при-
бавляют 2,5 мл раствора натрия

гидроксида

концентрированного Р

и 2 мл раствора 10 г/л

меди (II) сульфата Р

. Через несколько минут

появляется фиолетовое окрашивание.

К 5 мл раствора S прибавляют 5 мл

воды Р

и 0,5 мл

раствора ртути (II) хлорида

. Образуется белый осадок, надосадочная

жидкость становится бесцветной или почти
бесцветной.

С.

Испытуемый образец обугливают и про-

каливают. При обугливании распространяется
запах жженого рога. К остатку, полученному
после прокаливания, прибавляют 1 мл

кисло-

ты азотной Р

, нагревают, доводят

водой Р

до

объема 10 мл и фильтруют. Полученный раст-
вор дает реакцию (а) на серебро (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде Р

и доводят до объема 25 мл

этим же растворителем.

Внешний вид раствора

. Раствор S вы-

держивают в течение 30 мин в защищенном от
света месте. Должен отсутствовать осадок.

Щелочность

. 1-2 капли раствора S нано-

сят на фильтровальную бумагу, предваритель-
но смоченную

раствором фенолфталеина Р1

и высушенную. Не должно появляться розовое
окрашивание.

Ионы серебра

. К 1,0 г испытуемого образ-

ца прибавляют 10 мл

96 % спирта Р

, встряхива-

ют в течение 1 мин и фильтруют. К полученно-
му фильтрату прибавляют 2 мл

кислоты хлори-

стоводородной Р1

. Не должна появляться опа-

лесценция.

Вещества, осаждаемые натрия хлори-

дом

. К 5 мл раствора S прибавляют 5 мл

на-

сыщенного раствора натрия хлорида Р

. Не

должна появляться опалесценция или образо-
вываться осадок.

Продукты разложения белка

. К 4 мл раст-

вора S прибавляют 10 мл воды Р и 0,5 мл раст-
вора 100 г/л

натрия гидроксида Р

и нагревают

до кипения. Не должен выделяться аммиак, об-
наруживаемый по запаху или посинению

крас-

ной лакмусовой бумаги Р

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Серебра протеинат в условиях ис-

пытания обладает антимикробным действием.
Посев на питательные среды проводят методом
мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,000 г испытуемого образца помещают в

колбу Кьельдаля вместимостью 100 мл, при-
бавляют 10 мл

кислоты серной Р

, неплотно

закрывают пробкой и кипятят в течение 5 мин.
Осторожно по каплям прибавляют 3 мл

кисло-

ты азотной Р

и нагревают в течение 30 мин,

не доводя до кипения. Прибавляют 1 мл

кис-

лоты азотной Р

и кипятят, пока раствор не

станет светло-желтым, а после охлаждения —
бесцветным. Охлажденный раствор количе-
ственно переносят в коническую колбу вме-
стимостью 250 мл, прибавляют 100 мл воды
Р и титруют

0,1 М раствором аммония ти-

оцианата

до появления желтовато-розового

окрашивания, используя в качестве индикато-
ра 0,2 мл

раствора железа (III) аммония суль-

фата Р

1 мл

0,1 М раствора аммония тиоцианата

соответствует 10,79 мг Ag.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

530

СЕРЕБРО КОЛЛОИДНОЕ
ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
(# КОЛЛАРГОЛ)

Argentum colloidale ad usum externum
(# Collargolum)

SILVER, COLLOIDAL, FOR EXTERNAL USE

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Серебро коллоидное для наружного примене-

ния содержит не менее 70,0 % и не более 80,0 %
Ag в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Зеленые или синевато-черные пластинки с ме-

таллическим блеском или порошок. Гигроскопично.

Легкорастворимо или растворимо в воде,

практически нерастворимо в 96 % спирте и в ме-
тиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

К 5 мл фильтрата, полученного в испытании

«Щелочность», прибавляют 0,05 мл

раствора меди

(II) сульфата Р

, 1 мл

раствора натрия гидрокси-

да разведенного Р

и встряхивают. В течение 15 мин

появляется фиолетовое окрашивание.

К 1 мл раствора S, приготовленного как ука-

зано в разделе «Испытания», прибавляют 2 мл

раствора натрия хлорида Р

. Образуется осадок,

который растворяется в избытке воды.

С.

0,05 г испытуемого образца прокаливают,

полученный остаток растворяют в 10 мл

кислоты

азотной Р

и фильтруют. Полученный раствор дает

реакцию (а) на серебро (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,25 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде, свободной от углерода диоксида,

и доводят до объема 50,0 мл этим же раствори-

телем. Полученный раствор выдерживают в тече-
ние 5 мин, затем интенсивно встряхивают, выдер-
живают в течение 30 мин и фильтруют через пред-
варительно взвешенный стеклянный фильтр (ПОР
16) (

2.1.2

Щелочность

. К 40,0 мл раствора S прибав-

ляют 10,0 мл

0,05 М раствора кислоты серной

2,0 г

натрия сульфата безводного Р

, встряхива-

ют и фильтруют при необходимости несколько раз.
К 25,0 мл полученного прозрачного и бесцветного
раствора прибавляют 0,1 мл

раствора фенолфта-

леина Р

. При прибавлении не более 1,5 мл

0,1 М

раствора натрия гидроксида

окраска раствора

должна измениться на розовую.

Ионы серебра

. К 0,50 г испытуемого образца

прибавляют 5 мл

этанола Р

, встряхивают в тече-

ние 1 мин и фильтруют. К полученному фильтрату
прибавляют 2 мл

кислоты хлористоводородной Р

Не должен образовываться осадок.

Чувствительность к электролитам

. 0,1 г ис-

пытуемого образца растворяют в 100 мл

воды Р

Часть полученного раствора переносят в пробир-
ку. При просматривании перпендикулярно оси про-

бирки раствор прозрачный и имеет красновато-
коричневую окраску. При просматривании вдоль
оси пробирки раствор мутный и имеет зеленовато-
коричневую флуоресценцию. К 5 мл раствора при-
бавляют 5 мл раствора 0,50 г/л

натрия хлорида Р

встряхивают в течение 1 мин. При просматривании
перпендикулярно оси пробирки раствор должен
оставаться прозрачным и иметь красновато-
коричневую окраску.

Нерастворимые в воде вещества

. Не более

1,0 %. Осадок на фильтре, полученный при приго-
товлении раствора S, промывают 5 раз порциями по
10 мл

воды Р

. Фильтр высушивают до постоянной

массы при температуре от 100°C до 105°С. Масса
полученного остатка не должна превышать 12,5 мг.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 8,0 %. 0,500 г испытуемого образца сушат
при температуре 80°С.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Серебро коллоидное для наружно-

го применения в условиях испытания обладает ан-
тимикробным действием. Посев на питательные
среды проводят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца прокаливают при

температуре (650±50)°С до получения белого остат-
ка. Охлаждают, прибавляют 10 мл смеси из равных
объемов

кислоты азотной Р

воды Р

и кипятят

в течение 1 мин. Содержимое тигля количествен-
но переносят в колбу и титруют

0,1 М раствором

аммония тиоцианата

до появления красновато-

коричневого окрашивания, используя в качестве
индикатора 50 мг

железа (III) сульфата Р

1 мл

0,1 М раствора аммония тиоцианата

со-

ответствует 10,79 мг Ag.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере # в за-

щищенном от света месте.

# СИЛДЕНАФИЛА ЦИТРАТ

Sildenaﬁ li citras

SILDENAFIL CITRATE

S · C

М.м. 666,7

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

531

# Силденафила цитрат

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Силденафила цитрат содержит не менее

98,0

% и не более 102,0

% 1-[[3-(6,7-дигидро-

1-метил-7-оксо-3-пропил-1

-пиразоло[4,3-

пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-
метилпиперазина цитрата в пересчете на сухое
вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Малорастворим в метаноле, легкораство-

рим в диметилформамиде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

)

Сравнение

ФСО силденафила цитрата

или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления

(

2.2.14

). От 182°С

до 196°С с разложением.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор (а)

. 50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в подвижной фазе и до-
водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b)

. 5,0 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят подвижной фазой до
объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (а).

50,0 мг

ФСО силде-

нафила цитрата

растворяют в подвижной фазе

и доводят до объема 50,0 мл этим же раство-
рителем. 5,0 мл полученного раствора доводят

подвижной фазой до объема 25,0 мл. Раствор
используют свежеприготовленным.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят подвижной фазой до
объема 50,0 мл. 2,5 мл полученного раствора
доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,075 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

с размером частиц 3,5 мкм;

–

подвижная фаза

ацетонитрил для хро-

матографии Р —

0,01 % (

об/об

)

раствор

ри-

этиламина

, доведенный

кислотой фосфор-

ной Р

до рН 2,0, (70:30,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 215 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 10 мкл испы-

туемого раствора (а) и раствора сравнения (b);

–

время хроматографирования

: 40 мин.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) площадь
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 1,0 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (а) сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

(а) не учитывают пик лимонной кислоты и си-
стемные пики.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО силденафила цитрата

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

532

Лимонная кислота

. Не менее 26 % и не более

33 % в пересчете на сухое вещество. 0,150 г испы-
туемого образца растворяют в 250 мл

воды дис-

тиллированной Р

, прибавляют 2-3 капли

раствора

фенолфталеина Р

и титруют

0,1 М раствором

натрия гидроксида

до появления розового окра-

шивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

соот-

ветствует 6,403 мг лимонной кислоты.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не более

0,002 % (20 ррm). 1,0 г испытуемого образца должен
выдерживать испытание на тяжелые металлы.
Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонно-

го раствора свинца (10 ррm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 2,0 %. 0,500 г испытуемого образца сушат
при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод С

). Не более

0,2 %. Определение проводят из 1,0 г испытуемого
образца.

Остаточные количества органических раст-

ворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец должен

выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12, 2.6.13,

5.1.4

). Силденафила цитрат в условиях испытания

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография

(

2.2.29

), как указа-

но в испытании «Сопутствующие примеси», со сле-
дующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 10 мкл испытуемо-

го раствора (b) и раствора сравнения (а).

Содержание C

S·C

в процентах

рассчитывают с учетом содержания силденафила
цитрата в

ФСО силденафила цитрата

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте при темпе-

ратуре не выше 25°С.

СИМВАСТАТИН

Simvastatinum

SIMVASTATIN

М.м. 418,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Симвастатин содержит не менее 97,0 % и не

более 102,0

% (1

,8a

)-8-[2-[(2

)-4-

гидрокси-6-оксотетрагидро-2

-пиран-2-ил]этил]-3,-

7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафталин-1-ил-
2,2-диметилбутаноата в пересчете на сухое веще-
ство. Может содержать подходящий антиоксидант.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Практически нерастворим в воде, очень легко

растворим в метиленхлориде, легкорастворим в
96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО симвастатина

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,200 г испытуемого образца раст-

воряют в

метаноле Р

и доводят до объема 20,0 мл

этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен быть

прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

Окраска раствора

S должна быть не интенсивнее эталона BY(КЖ)

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +285 до +300 в пересчете на сухое вещество.
0,125 г испытуемого образца растворяют в

ацето-

нитриле Р

и доводят до объема 25,0 мл этим же

растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная хро-

матография (

2.2.29

Растворы готовят непо-

средственно перед использованием

Смесь растворителей.

40 объемов раствора

1,4 г/л

калия дигидрофосфата Р

, доведенного до

рН 4,0

кислотой фосфорной Р

, смешивают с 60

объемами

ацетонитрила Р

и фильтруют.

Испытуемый раствор

. 75,0 мг испытуемого

образца растворяют в смеси растворителей и до-
водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мг

ФСО симва-

статина

и 1,0 мг

ФСО ловастатина

(примесь Е)

растворяют в смеси растворителей и доводят до
объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 0,5 мл испытуемо-

го раствора доводят смесью растворителей до
объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 75,0 мг

ФСО симва-

статина

растворяют в смеси растворителей и до-

водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (d)

. 5 мг

ФСО симваста-

тина для идентификации пиков

(содержит приме-

си А, В, С, D, Е, F и G) растворяют в смеси раст-
ворителей и доводят до объема 5,0 мл этим же
растворителем.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

533

Симвастатин

Условия хроматографирования:

–

колонка

из нержавеющей стали длиной

0,033 м и внутренним диаметром 4,6 мм, запол-
ненная

силикагелем октадецилсилильным энд-

кепированным для хроматографии Р

с разме-

ром частиц 3 мкм;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А:

ацетонитрил Р

—

0,1 % (

об/об

) раствор

кислоты фосфорной

(50:50,

об/об

);

– подвижная фаза В: 0,1 % (

об/об

) раствор

кислоты фосфорной Р

ацетонитриле Р

;

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—4,5

100

4,5—4,6

100 → 95

0 → 5

4,6—8,0

95 → 25

5 → 75

8,0—11,5

–

скорость подвижной фазы

: 3,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 238 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 5 мкл испытуе-

мого раствора и растворов сравнения (а), (b) и (d).

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей A, B, D, E+F и G, ис-
пользуя

хроматограмму раствора сравнения (d)

и хроматограмму, прилагаемую к

ФСО симва-

статина для идентификации пиков

Относительное удерживание

(по отно-

шению к симвастатину; время удерживания —
около 2,6 мин): примесь А — около 0,5; при-
месь E+F — около 0,6; примесь G — около 0,8;
примеси В и С — около 2,4; примесь D — около
3,8.

Пригодность хроматографической сис-

темы

: раствор сравнения (а):

–

разрешение

: не менее 5,0 между пиком

примеси Е и пиком симвастатина.

Предельное содержание примесей

–

сумма примесей Е и F

(не более 1,0 %):

на хроматограмме испытуемого раствора пло-
щадь пика, соответствующего примесям Е и F, не
должна превышать 2-кратную площадь основного
пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–

сумма примесей В и С

(не более 0,8 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
пика, соответствующего примесям В и С, не
должна превышать 1,6-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (b);

–

примеси А, D, G

(не более 0,4 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площади
пиков, соответствующих примесям А, D и G, не
должна превышать 0,8 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (b);

–

неспецифицированные примеси

(не

более 0,10 %): на хроматограмме испытуемого
раствора площадь любого пика, кроме основ-
ного и пиков примесей А, В, С, D, Е, F и G, не
должна превышать 0,2 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (b);

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО симвастатина

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

534

–

сумма примесей, кроме примесей Е и F

(не более 1,0 %): на хроматограмме испыту-
емого раствора сумма площадей всех пиков,
кроме основного и пиков примесей Е и F, не
должна превышать 2-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-
разца должен выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использова-
нием 2 мл

эталонного

раствора свинца (10

ppm

Pb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого

образца сушат при температуре 60°С в глубо-
ком вакууме в течение 3 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Симвастатин в условиях

испытаний не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 5 мкл испытуе-

мого раствора и раствора сравнения (с).

Содержание симвастатина в процентах рас-

считывают с учетом содержания симвастатина в

ФСО симвастатина

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.
Если субстанция не содержит антиоксидан-

та — в атмосфере азота в воздухонепроницае-
мом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D,

Е, F и G.

А. (3

)-7-[(1

,8a

)-8-[(2,2-Диме-

тилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-
гексагидронафтален-1-ил]-3,5-дигидрокси-
гептановая кислота (гидроксикислота).

В. (1

,8a

)-8-[2-[(2

)-4-(Ацетилок-

си)-6-оксотетрагидро-2

-пиран-2-ил]этил]-3,7-

диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил-
2,2-диметилбутират (эфир уксусной кислоты).

C. (1

,8a

)-3,7-Диметил-8-[2-[(2

)-6-

о к с о - 3 , 6 - д и г и д р о - 2

- п и р а н - 2 - и л ] э т и л ] -

1,2,3,7,8,8a-гексагидронафтален-1-ил-2,2-
диметилбутират (ангидросимвастатин).

D. (2

)-2-[[(1

,8a

)-8-[(2,2-Диме-

тилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-
гексагидронафтален-1-ил]этил]-6-оксотетра-
гидро-2

-пиран-4-ил (3

)-7-[(1

,8a

8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,
2,6,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил]-3,5-дигид-
роксигептаноат (димер).

E. R1 = CH

, R2 = H: (1

,8a

)-8-[2-[(2

, 4

)-4-

Гидрокси-6-оксотетрагидро-2

-пиран-2-ил]этил]-3,7-

диметил-1,2,3,7,8,8a-гекса-гидронафтален-1-ил-
(2

)-2-метилбутират (ловастатин).

F. R1 = H, R2 = CH

: (1

,8a

)-8-[2-[(2

)-4-Гидрокси-6-оксотетрагидро-2

-пиран2-ил]

этил]-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидро-нафта-
лен-1-ил-(2

)-2-метилбутират (эпиловастатин).

G. (1

,8a

)-8-[2-[(2

)-4-Гидрокси-

6-оксотетрагидро-2

-пиран-2-ил]этил]-7-метил-

3-метилен-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-
ил-2,2-диметилбутират.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

535

Спиронолактон

СПИРОНОЛАКТОН

Spironolactonum

SPIRONOLACTONE

М.м. 416,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Спиронолактон содержит не менее 97,0 %

и не более 102,0 % 7α-(ацетилсульфанил)-3’,4’-
дигидроспиро[андрост-4-ен-17,2’(5’

)фуран]-

3,5’-диона в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или желтовато-белый порошок.
Практически нерастворим в воде, раство-

рим в 96 % спирте.

Обладает полиморфизмом (

5.9

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, C.
Вторая идентификация: B, С.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: раствор 50 г/л в

хлоро-

форме Р

Сравнение

ФСО спиронолактона

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

20 мг испытуемого

образца растворяют в

метиленхлориде Р

и до-

водят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

20 мг

ФСО спиронолак-

тона

растворяют в

метиленхлориде Р

и дово-

дят до объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем

сили-

кагеля GF

254

Подвижная фаза

вода Р

—

циклогексан

—

этилацетат

(1:24:75,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают в уль-

трафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению и размеру основно-
му пятну на хроматограмме раствора сравнения.

С.

К 10 мг испытуемого образца прибавля-

ют 2 мл 50 % (

об/об

) раствора

кислоты серной

и перемешивают. Образуется раствор оран-

жевого цвета с интенсивной желтовато-зеленой
флуоресценцией. Полученный раствор осторож-
но нагревают. Окрашивание раствора перехо-
дит в темно-красное и выделяется сероводород,
который обнаруживают по почернению

бумаги

свинцово-ацетатной Р

. Полученный

раствор

прибавляют к 10 мл

воды Р

. Образуется опалес-

цирующий раствор желтовато-зеленого цвета
(может выпадать осадок).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От -33 до -37 в пересчете на сухое вещество.
0,100 г испытуемого образца растворяют в

хло-

роформе Р

и доводят до объема 10,0 мл этим же

растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор.

62,5 мг испытуемого

образца растворяют

2,5 мл

тетрагидрофурана

и доводят подвижной фазой до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (a).

1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
100,0 мл.

Раствор сравнения (b).

25,0 мг

ФСО канре-

нона

растворяют

1 мл

тетрагидрофурана Р

и доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (с).

1,0 мл раствора

сравнения (b) доводят подвижной фазой до
объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (d).

1 мл испытуемого

раствора смешивают с 1 мл раствора сравне-
ния (b) и доводят подвижной фазой до объема
100 мл.

Раствор сравнения (е).

0,50 мл раствора

сравнения (а) доводят подвижной фазой до
объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

из нержавеющей стали длиной

0,15 м и внутренним диаметром 4,6 мм, запол-
ненная

силикагелем октилсилильным для хро-

матографии Р

с размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

ацетонитрил Р — те-

трагидрофуран Р — вода Р

(8:18:74,

об/об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1,8 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 254 нм и 283 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испы-

туемого раствора и растворов сравнения (a), (d)
и (e) при длине волны 254 нм и по 20 мкл испы-
туемого раствора и растворов сравнения (c) при
длине волны 283 нм;

–

время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания спиронолактона.

Пригодность хроматографической сис-

темы

–

разрешение

: не менее 1,4 между пиками

канренона и спиронолактона на хроматограмме
раствора сравнения (d);

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

536

–

отношение сигнал/шум

: не менее 6 для

основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (e).

Предельное содержание примесей

–

сумма других примесей

(не более 1,0 %):

на хроматограмме испытуемого раствора при
длине волны 254 нм сумма площадей всех пиков,
кроме пиков, соответствующих спиронолакто-
ну и канренону, не должна превышать площадь
пика, соответствующего спиронолактону на хро-
матограмме раствора сравнения (а) (не учиты-
вают пики с площадью менее площади основно-
го пика на хроматограмме раствора сравнения
(e) (0,05 %));

–

канренон

(не более 1,0

%): на хрома-

тограмме испытуемого раствора при длине
волны 283 нм площадь пика, соответствующе-
го канренону, не должна превышать площадь
пика канренона на хроматограмме раствора
сравнения (с);

–

сумма примесей

(не более 1,0 %): к про-

центному содержанию суммы других примесей
(при длине волны 254 нм) прибавляют процент-
ное содержание карненона (при длине волны
283 нм).

Свободные меркаптосоединения

. К 2,0 г

испытуемого образца прибавляют 20 мл

воды

, встряхивают в течение 1 мин и фильтруют.

К 10 мл полученного фильтрата прибавляют
0,05 мл

0,01 М раствора йода

и 0,1 мл

раст-

вора крахмала Р

и перемешивают. Должно поя-

виться синее окрашивание.

Хром

. Не более 0,005 % (50 ppm). 0,20 г ис-

пытуемого образца помещают в платиновый
тигель, прибавляют 1 г

калия карбоната Р

и 0,3 г

калия нитрата Р

. Осторожно нагревают до рас-

плавления и прокаливают при температуре от
600°С до 650°С до образования золы. Охлажда-
ют, полученный остаток растворяют как можно
полнее в 10 мл

воды Р

при осторожном нагре-

вании, фильтруют и доводят

водой Р

до объема

20 мл. К 10 мл полученного раствора прибавля-
ют 0,5 г

мочевины Р

и 14 % (

об/об

) раствор

кис-

лоты серной Р

до кислой реакции среды. После

прекращения выделения пузырьков газа прибав-
ляют 1 мл 14 % (

об/об

) раствора

кислоты серной

, доводят

водой Р

до объема 20 мл и прибавля-

ют 0,5 мл

раствора дифенилкарбазида Р

. Окра-

ска полученного раствора должна быть не ин-
тенсивнее окраски стандартного раствора, при-
готовленного следующим образом: 1 мл 14 %
(

об/об

) раствора

кислоты серной Р

прибавля-

ют к 0,50 мл свежеприготовленного раствора
28,3 мг/л

калия дихромата Р

, доводят

водой Р

до объема 20 мл и прибавляют 0,5 мл

раствора

дифенилкарбазида Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С в течение 3 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Спиронолактон в условиях испы-

тания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

50,0 мг испытуемого образца растворяют в

метаноле Р

и доводят до объема 250,0 мл этим

же растворителем. 5,0 полученного раствора
доводят

метанолом Р

до объема 100,0 мл. Из-

меряют оптическую плотность (

2.2.25

) получен-

ного раствора в максимуме при длине волны
238 нм.

Содержание С

S рассчитывают с

учетом удельного показателя поглощения, рав-
ного 470.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

СУЛЬТАМИЦИЛЛИНА ТОЗИЛАТ
ДИГИДРАТ

Sultamicillini tosilas dihydricus

SULTAMICILLIN TOSILATE DIHYDRATE

2 H

· C

S · 2H

М. м. 803

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Сультамициллина тозилат дигидрат содержит

не менее 95,0 % и не более 102,0 % 4-метилбензен-
сульфоната метилен(2

)-6-[[(2

)-аминофенил-

ацетил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-
азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат(2

)-3,3-

диметил-4,4,7-триоксо-4λ

-тиа-1-азабицикло[3.2.0]

гептан-2-карбоксилата дигидрата в пересчете на
безводное и свободное от этилацетата вещество.

Полусинтетический продукт, полученный из

продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Практически нерастворим в воде, умеренно

растворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

537

Сультамициллина тозилат дигидрат

Сравнение

ФСО сультамициллина тозила-

та #

или спектр, представленный на рисунке 1

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

). От

+178 до +195 в пересчете на безводное и сво-
бодное от этилацетата вещество. 1,000 г испы-
туемого образца растворяют в

диметилформа-

миде Р

и доводят до объема 50,0 мл этим же

растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Используют свежепри-

готовленные растворы или хранят растворы
при температуре от 2°С до 8°С в течение не
более 6 ч.

Раствор А

Метанол Р1 — ацетонитрил

Р1

(20:80,

об/об

Раствор В

. 1,56 г

натрия дигидрофосфа-

та Р

растворяют в

900 мл

воды Р

, прибавляют

7,0 мл

кислоты фосфорной Р

и доводят

водой Р

до объема 1000 мл.

Контрольный раствор

. Раствор В — раст-

вор А (30:70,

об/об

Испытуемый раствор

. 70,0 мг испытуемого

образца растворяют в 35 мл раствора А, обраба-
тывают ультразвуком в течение примерно 1 мин,
прибавляют 13 мл раствора В, перемешива-
ют, обрабатывают ультразвуком в течение при-
мерно 1 мин, доводят раствором В до объема
50,0 мл и перемешивают.

Раствор сравнения (а).

70,0 мг

ФСО суль-

тамициллина тозилата

растворяют в 35 мл

раствора А, обрабатывают ультразвуком в тече-
ние примерно 1 мин, прибавляют 13 мл раствора

В, перемешивают, обрабатывают ультразвуком в
течение около 1 мин, доводят раствором В до
объема 50,0 мл и перемешивают.

Раствор сравнения (b).

15 мг испытуемого

образца суспендируют в 20 мл раствора 0,4 г/л

натрия гидроксида Р

и обрабатывают ультра-

звуком в ультразвуковой бане в течение пример-
но 5 мин. Прибавляют 20 мл раствора 0,36 г/л

кислоты хлористоводородной Р

и доводят

водой Р

до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с).

0,200 г испытуемо-

го образца

растворяют в 70,0 мл раствора А, об-

рабатывают ультразвуком в течение примерно
1 мин, прибавляют 25,0 мл раствора В, переме-
шивают, обрабатывают ультразвуком в течение
примерно 1 мин, доводят объем раствора рас-
твором В до 100,0 мл и перемешивают. 1,0 мл
полученного раствора доводят контрольным
раствором до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (d).

32,3 мг

ФСО ампицил-

лина тригидрата

(примесь В) и 7,0 мг

ФСО суль-

бактама

(примесь А)

растворяют в

воде Р

и до-

водят до объема 1000 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,10 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

с раз-

мером частиц 3,5 мкм;

–

температура

: 25°С;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А: раствор 4,68 г/л

натрия дигидрофосфата Р

, доведенного

кислотой фосфорной Р

до рН 3,0;

– подвижная фаза В:

ацетонитрил Р1

;

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО сультамициллина тозилата.

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

538

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—15

95 → 30

5 → 70

15—16

16—16,5

30 → 95

70 → 5

16,5—20

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 215 нм;

–

объем вводимой пробы

: по

мкл контроль-

ного раствора, испытуемого раствора и раство-
ров сравнения (b), (с) и (d).

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к сультамициллину; время удерживания —
около 9,3 мин): примесь А — около 0,41; пени-
цилловая кислота ампициллина — около 0,47;
тозилат — около 0,50; примесь В — около 0,55;
примесь С — около 0,94; примесь D — около
1,09; примесь F — около 1,23; примесь E —
около 1,26; примесь G — около 1,42.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 2,5 между пиками

пенициллановой кислоты ампициллина и този-
лата и не менее 2,5 между пиками тозилата и
примеси В.

Предельное содержание примесей

–

примесь В

(не более 2,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси В, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (d);

–

примесь А

(не более 0,5 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать площадь соответствующего пика на
хроматограмме раствора сравнения (d) (0,5 %);

–

примеси С, D, E, F, G

(не более 0,5

каждой): на хроматограмме испытуемого раст-
вора площади пиков, соответствующих приме-
сям С, D, E, F, G, не должны превышать 0,5 пло-
щади пика сультамициллина на хроматограмме
раствора сравнения (с) (0,5 %);

–

любая другая примесь

(не более 0,5 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пиков примесей
А, В, С, D, E, F, G, не должна превышать 0,5 пло-
щади пика сультамициллина на хроматограмме
раствора сравнения (с);

–

сумма примесей

(не более 4,0 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного пика, не
должна превышать 4-кратную площадь пика
сультамициллина на хроматограмме раствора
сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики, площадь которых состав-
ляет менее 0,1 площади пика сультамицилли-

на на хроматограмме раствора сравнения (с)
(0,1 %).

Этилацетат

. Не более 2,0 %. Парофазная

газовая хроматография

(

2.2.28

Испытуемый раствор

. 0,200 г испытуемого

образца растворяют в 7,0 мл смеси из

воды Р

диметилформамида Р

(1:99,

об/об

Раствор сравнения

. 0,200 г

этилацетата

растворяют в 240 мл смеси из

воды Р

ди-

метилформамида Р

(1:99,

об/об

) и доводят до

объема 250,0 мл этим же растворителем. 5,0 мл
полученного раствора доводят смесью из

воды Р

диметилформамида Р

(1:99,

об/об

) до объема

7,0 мл.

Флаконы плотно закрывают резиновыми

пробками, покрытыми политетрафторэтиле-
ном, и обжимают алюминиевыми колпачками.
Встряхивают до получения однородного раст-
вора

Условия хроматографирования:

–

колонка

: капиллярная кварцевая длиной

50 м и внутренним диаметром 0,32 мм, покрытая
слоем

поли(диметил)силоксана Р

толщиной от

1,8 мкм до 3 мкм;

–

газ-носитель

гелий

для хроматографии Р

;

–

линейная скорость газа-носителя

: 35 см/с;

–

деление потока

: 1:5.

–

параметры парофазного пробоотборника

–

равновесная температура

: 105°С,

–

время достижения равновесия

: 45 мин,

–

температура линии подачи газовой

пробы

: 110°С,

–

время нахождения под давлением

: 30 с;

–

температура

Время

(мин)

Температу-

ра (°С)

Колонка

0—6

6—16

70 → 220

16—18

220

Блок ввода
проб

140

Детектор

250

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

объем вводимой пробы

: 1 мкл.

Относительное удерживание

(по от-

ношению к диметилформамиду; время
удерживания — около 14 мин): этилацетат —
около 0,7.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод В

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 2,0 г испытуемого об-
разца растворяют в смеси из

метанола Р

ацетонитрила Р

(40:60,

об/об

) и доводят до

объема 20,0 мл этим же растворителем. 12 мл
полученного раствора должны выдерживать
испытание на тяжелые металлы. Эталон го-
товят с использованием эталонного раствора
свинца (2 ppm Pb), полученного путем разве-
дения

эталонного раствора свинца (100 ppm

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

539

Сультамициллина тозилат дигидрат

Pb)

смесью из

метанола Р

ацетонитрила

(40:60,

об/об

Вода

(

2.5.12

). Не менее 4,0 % и не более

6,0 %. Определение проводят из 0,200 г испы-
туемого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,2 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Сультамициллина тозилат ди-

гидрат в условиях испытания обладает анти-
микробным действием. Посев на питательную
среду № 2 проводят из разведения 1:10. Посев
на питательные среды № 1, № 8 и № 11 прово-
дят для исключения возможности присутствия
устойчивых к сультамициллина тозилату штам-
мов микроорганизмов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 5 мкл испытуе-

мого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание сультамициллина тозила-

та рассчитывают (C

·C

S) в про-

центах с учетом содержания сультамициллина
(С

) в

ФСО сультамициллина този-

лата,

умножая процентное содержание сульта-

мициллина на 1,3502.

ХРАНЕНИЕ
В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D,

E, F, G.

А. Сульбактам.
В. Ампициллин.

∗

С. [[(2

)-Аминофенилацетил]амино][(4

4-[[[[[(2

)-3,3-диметил-4,4,7-триоксо-4λ

-тиа-

1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ил]карбонил]окси]-
метокси]карбонил]-5,5-диметилтиазолидин-2-ил]-
уксусная кислота (пенициллановые кислоты
сультамициллина).

D. Метилен(2

)-3,3-диметил-6-[[(2

[(1-метил-4-оксопентилиден)амино]фенил-
ацетил]амино]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло-
[3.2.0]гептан-2-карбоксилат(2

)-3,3-диметил-

7-оксо-4-окса-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-
карбоксилат.

Е. Метиленбис[(2

)-3,3-диметил-4,4,7-три-

оксо-4λ

-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбо-

ксилат] (метиленовый эфир сульбактама).

F. Метилен(2

)-6-[[(2

)-[[[(2

6-[[(2

)-аминофенилацетил]амино]-3,3-диме-

тил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-
ил]карбонил]амино]фенилацетил]амино]-3,3-
диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-
2-карбоксилат(2

)-3,3-диметил-4,4,7-триоксо-

4λ

-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбокси-

лат (ампициллинсультамициллинамид).

∗

G. Метилен(2

)-6-[[(2

)-[[[[(2

)-амино-

ф е н и л а ц ет и л ] а м и н о ] [ ( 4

) - 4 - [ [ [ [ [ ( 2

, 5

) -

3 , 3 - д и м е т и л - 4 , 4 , 7 - т р и о к с о - 4 λ

- т и а - 1 -

азабицикло[3.2.0]гепт-2-ил]к арбонил]окси]
метокси]карбонил]-5,5-диметилтиазолидин-
2-ил]ацетил]амино]фенилацетил]амино]-3,3-
диметил-7-ок с о-4-тиа-1-азабицик л о[3.2.0]
гептан-2-карбоксилат(2

)-3,3-диметил-4,4,7-

триоксо-4λ

-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-

карбоксилат (димер сультамициллина).

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

540

СУЛЬФАГУАНИДИН (# СУЛЬГИН)

Sulfaguanidinum

SULFAGUANIDINE

М.м. 214,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Сульфагуанидин содержит не менее 99,0 %

и не более 101,0 % (4-аминофенилсульфонил)-
гуанидина в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый мелкокристалличе-

ский порошок.

Очень мало растворим в воде и в 96

спирте, малорастворим в ацетоне, практически
нерастворим в метиленхлориде. Растворяется в
разведенных растворах минеральных кислот.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A, B.
Вторая идентификация: A, C, D, E.

А.

Температура плавления (

2.2.14

): от 189°С

до 193°С. Определение проводят из высушенно-
го испытуемого образца.

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО сульфагуанидина

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие примеси».
На хроматограмме испытуемого раствора (b) об-
наруживается основное пятно, соответствующее
по расположению и величине основному пятну
на хроматограмме раствора сравнения (а).

5 мг испытуемого образца растворяют в

10 мл

1 M раствора хлористоводородной кисло-

ты

. 1 мл полученного раствора доводят

водой Р

до объема 10 мл. Полученный раствор без даль-
нейшего подкисления дает реакцию на первич-
ные ароматические амины (

2.3.1

0,1 г испытуемого образца растворяют

в 2 мл

воды Р

, прибавляют 1 мл

раствора

α-нафтола Р

и 2 мл смеси из равных объемов

воды Р

раствора натрия гипохлорита кон-

центрированного Р

. Появляется красное окра-

шивание.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. К 2,5 г испытуемого образца

прибавляют 40 мл

воды, свободной от углерода

диоксида, Р

, нагревают при температуре около

70°С в течение 5 мин, охлаждают при взбал-
тывании на ледяной бане в течение примерно
15 мин, фильтруют и доводят

водой, свободной

от углерода диоксида, Р

до объема 50 мл.

Кислотность

. К 20 мл раствора S прибав-

ляют 0,1 мл

раствора бромтимолового синего

Р1

. При прибавлении не более 0,2 мл

0,1 М

раствора натрия гидроксида

окраска раствора

должна измениться.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО сульфагуанидина

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

541

Сульфаметоксазол

Сопутствующие примеси

. Тонкослойная

хроматография

(

2.2.27

Испытуемый раствор (a)

. 50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в

ацетоне Р

и доводят

до объема 5 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b)

. 2 мл испытуемого

раствора (a) доводят

ацетоном Р

до объема 10 мл.

Раствор сравнения (a)

. 10 мг

ФСО сульфа-

гуанидина

растворяют в

ацетоне Р

и доводят до

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения

(b).

5 мл испытуемого

раствора (b) доводят до объема 200 мл

ацето-

ном Р

Раствор

сравнения (c).

5 мл раствора срав-

нения (b) доводят до объема 10 мл

ацетоном Р

Раствор сравнения (d).

10 мг

сульфанила-

мида Р

растворяют в испытуемом растворе (b) и

доводят до объема 5 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF

254

Подвижная фаза

кислота муравьиная без-

водная Р

—

метанол Р

—

метиленхлорид Р

(10:20:70,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны
254 нм.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

: на хроматограмме испы-

туемого раствора (а) любое пятно, кроме основ-
ного, должно быть не интенсивнее пятна на хро-
матограмме раствора сравнения (b) (0,5 %), и не
более чем одно из таких пятен может быть ин-
тенсивнее пятна на хроматограмме раствора
сравнения (с) (0,25 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод F

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого образ-
ца должен выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного

раствора свинца (10 ppm

Pb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 8,0 %. 1,000 г сушат при температуре
105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Сульфагуанидин в условиях ис-

пытаний обладает антимикробным действием.
Посев на питательные среды № 1 и № 2 прово-
дят из разведения 1:100, на питательную среду
№ 3 — из разведения 1:10.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,175 г испытуемого образца растворяют в

50 мл

кислоты хлористоводородной разведен-

ной Р

и охлаждают раствор на ледяной бане.

Проводят определение аминного азота в со-
единениях, которые содержат первичную амино-
группу (

2.5.8

). Конечную точку титрования опре-

деляют электрометрическим методом.

1 мл

0,1 M раствора натрия нитрита

соот-

ветствует 21,42 мг C

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

A. R = H: 4-Аминобензолсульфонамид (суль-

фаниламид).

B. R = CO-NH

-[(4-Аминофенил)сульфо-

нил]мочевина (сульфакарбамид).

СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ

Sulfamethoxazolum

SULFAMETHOXAZOLE

М.м. 253,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Cульфаметоксазол содержит не менее

99,0 % и не более 101,0 % 4-амино-

-(5-метил-

изоксазол-3-ил)бензолсульфонамида в пересче-
те на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Практически нерастворим в воде, легко-

растворим в ацетоне, умеренно растворим 96 %
спирте. Растворяется в разведенном растворе
натрия гидроксида и в разведенных кислотах.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: А, С, D.

А.

Температура плавления (

2.2.14

): от 169°С

до 172°С.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

542

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО сульфаметоксазола

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

С.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор

. 20 мг испытуемого

образца растворяют в 3 мл смеси из

раствора

аммиака концентрированного Р

метанола Р

(2:48,

об/об

) и доводят до объема 5 мл этим же

растворителем.

Раствор сравнения

. 20 мг

ФСО

сульфаме-

токсазола

растворяют в 3 мл смеси из

раст-

вора аммиака концентрированного Р

мета-

нола Р

(2:48,

об/об

) и доводят до объема 5 мл

этой же смесью растворителей.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

Р.

Подвижная фаза

раствор аммиака разве-

денный Р1 — вода Р — нитрометан Р — диок-
сан Р

(3:5:41:51,

об/об/об/об

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 3/4

высоты пластинки

Высушивание

: сушат при температуре от

100°С до 105°С.

Проявление

: просматривают в ультрафио-

летовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

5 мг испытуемого образца растворяют

в 10 мл

1 М раствора кислоты хлористово-

дородной.

1 мл полученного раствора доводят

водой Р

до объема 10 мл. Полученный раст-

вор без дальнейшего подкисления дает ре-
акцию на первичные ароматические амины
(

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в смеси из 5 мл

раствора натрия ги-

дроксида разведенного Р

и 5 мл

воды Р.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
Y(Ж)

, BY(КЖ)

или GY(ЗЖ)

Кислотность

. К 1,25 г тонкоизмельченно-

го испытуемого образца прибавляют 25 мл

воды

и нагревают при температуре 70°С в тече-

ние 5 мин. Охлаждают в ледяной воде в тече-
ние около 15 мин и фильтруют. К 20 мл фильтра-
та прибавляют

0,1 мл раствора бромтимолово-

го синего Р1

. При прибавлении не более 0,3 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

окрашива-

ние раствора должно измениться

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор.

50,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в 45 мл подвижной фазы
при помощи ультразвука при температуре около
45°С в течение 10 мин, охлаждают и доводят до
объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
10,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b).

1 мг испытуемого

образца и 1 мг

ФСО сульфаметоксазола

приме-

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО сульфаметоксазола.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

543

Сульфаметоксазол

си А

растворяют в подвижной фазе и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с).

1,0 мг

ФСО сульфа-

метоксазола

примеси F

растворяют в подвиж-

ной фазе и доводят до объема 10,0 мл этим же
растворителем. 1,0 мл полученного раствора до-
водят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,0 мм, заполненная

силикагелем

октилсилильным для хроматографии Р

с раз-

мером частиц 5 мкм;

–

температура

: 30°С;

–

подвижная фаза

: смешивают 35 объемов

метанола Р2

и 65 объемов раствора 13,6 г/л

калия дигидрофосфата Р

, предварительно до-

веденного раствором 20 г/л

калия

гидроксида Р

до рН 5,3;

–

скорость подвижной фазы

: 0,9 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 210 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

–

время хроматографирования

: 3-кратное

время удерживания сульфаметоксазола.

Относительное удерживание

(по отно-

шению к сульфаметоксазолу; время удержива-
ния — около 10 мин): примесь D — около 0,3;
примесь Е — около 0,35; примесь F — около
0,45; примесь С — около 0,5; примесь А — около
1,2; примесь В — около 2,0.

Условия хроматографирования

: раствор

сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 3,5 между пиками

сульфаметоксазола и примеси А.

Предельное содержание примесей

–

примесь А, В, С, D, E

(не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
пиков, соответствующих примесям А, В, С, D и E,
не должны превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а);

–

примесь F

(не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси F, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (с);

–

любая другая примесь

(не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пиков приме-
сей А, В, С, D, E и F, не должна превышать пло-
щадь основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 0,3 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 3-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (a).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,025 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод D

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-

разца должен выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использо-
ванием 2 мл

эталонного раствора свинца

(10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Сульфаметоксазол в условиях ис-

пытания обладает антимикробным действием.
Для устранения антимикробного действия ис-
пользуют инактиватор —

4-аминобензойную кис-

лоту Р

, которую вносят в фосфатный буферный

раствор и среды № 8 и № 11 из расчета 0,05 г на
1 л среды.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Проводят определение первичного аромати-

ческого аминного азота (

2.5.8

), используя 0,200 г

испытуемого образца. Конечную точку титрова-
ния определяют электрометрическим методом

1 мл

0,1 М раствора натрия нитрита

соот-

ветствует 25,33 мг С

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С,

D, E, F.

А. R = СO-CH

-[4-[(5-Метилизоксазол-3-

ил)сульфамоил]фенил]ацетамид.

В. R = SO

-C

: 4-[[(4-Аминофенил)-

сульфамоил]амино]-

-(5-метилизоксазол-3-

ил)бензолсульфонамид.

С. 5-Метилизоксазол-3-амин.

D. R = OH: 4-Аминобензолсульфоновая кис-

лота (сульфаниловая кислота).

E. R = NH

: 4-Аминобензолсульфонамид

(сульфаниламид).

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

544

F. 4-Амино-

-(3-метилизоксазол-5-ил)бен-

золсульфонамид.

СУЛЬФАНИЛАМИД (# СТРЕПТОЦИД)

Sulfanilamidum

SULFANILAMIDE

М.м. 172,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Сульфаниламид содержит не менее 99,0 %

и не более 101,0 % 4-аминобензолсульфонами-
да в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белые или желтовато-белые кристаллы

либо мелкий порошок.

Малорастворим в воде, легкорастворим в

ацетоне, умеренно растворим в 96 % спирте,

практически нерастворим в метиленхлориде.
Растворяется в растворах щелочных метал-
лов и разведенных минеральных кислотах.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В.
Вторая идентификация: A, С, D.

А.

Температура плавления (

2.2.14

): от

164,5°С до 166,0°С.

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО сульфаниламида

# или

спектр, представленный на рисунке 1

С.

Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие примеси».
На хроматограмме испытуемого раствора (а) об-
наруживается пятно, соответствующее по распо-
ложению и размеру основному пятну на хрома-
тограмме раствора сравнения (а).

5 мг испытуемого образца растворяют в

10 мл

1 М раствора кислоты хлористоводород-

ной

. 1 мл полученного раствора доводят

водой Р

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. К 2,5 г испытуемого образца при-

бавляют 50 мл

воды, свободной от углерода ди-

оксида, Р

, нагревают при температуре 70°С в те-

чение около 5 мин, охлаждают в ледяной воде в
течение около 15 мин и фильтруют.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО сульфаниламида в дисках с калия бромидом Р.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 43