ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год)

668

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Почти белый или бледно-желтый кристалли-

ческий порошок. Слегка гигроскопичен.

Практически нерастворим в воде, очень

мало растворим в этаноле и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО

ципрофлокацина

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,25 г испытуемого образца

растворяют в

0,1 М растворе кислоты хлори-

стоводородной

и доводят до объема 20 мл этим

же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
GY(ЗЖ)

Примесь А

. Не более 0,2 %. Тонкослойная

хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

50 мг испытуемого

образца растворяют в

растворе аммиака разве-

денном Р1

и доводят до объема 5 мл этим же

растворителем.

Раствор сравнения.

10 мг

ФСО ципро-

флоксацина примеси А

растворяют в смеси из

0,1 мл

раствора аммиака разведенного Р1

и 90 мл

воды Р

и доводят

водой Р

до объема

100 мл. 2 мл полученного раствора доводят

водой Р

до объема 10 мл.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

Р.

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Пластинку помещают в хроматографиче-

скую камеру, на дне которой находится выпари-
тельная чашка с 50 мл

раствора аммиака кон-

центрированного Р

, камеру закрывают крыш-

кой и выдерживают пластинку в парах амми-
ака в течение 15 мин. Пластинку помещают во
вторую хроматографическую камеру с подвиж-
ной фазой.

Подвижная фаза

ацетонитрил Р — раст-

вор аммиака концентрированный Р — ме-
танол Р — метиленхлорид Р

(10:20:40:40,

об/об/об/об

Фронт подвижной фазы

: не менее 3/4

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают в уль-

трафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Предельное содержание примесей

–

примесь А

: на хроматограмме испытуемо-

го раствора пятно, соответствующее примеси А,
должно быть не интенсивнее пятна на хромато-
грамме раствора сравнения.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор

. К 25,0 мг испытуе-

мого образца прибавляют 0,2 мл

кислоты фос-

форной разведенной Р

, доводят подвижной

фазой до объема 50,0 мл и обрабатывают уль-
тразвуком до получения прозрачного раствора.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 5,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг

ФСО ципро-

флоксацина для идентификации пиков

раство-

ряют в подвижной фазе и доводят до объема
10,0 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным, деактивированным по отно-
шению к основаниям, для хроматографии Р

размером частиц 5 мкм;

–

температура

: 40°С;

–

подвижная фаза

ацетонитрил Р

—

раст-

вор 2,45 г/л

кислоты фосфорной Р

, доведенный

до рН 3,0

триэтиламином Р

(13:87,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 278 нм;

–

объем вводимой пробы

: 50 мкл;

–

время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания ципрофлоксацина.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к ципрофлоксацину; время удерживания —
около 9 мин): примесь Е — около 0,4; примесь
F — около 0,5; примесь B — около 0,6; примесь
C — около 0,7; примесь D — около 1,2.

Идентификация примесей

: для идентифи-

кации пиков примесей используют хроматограм-
му, прилагаемую к

ФСО ципрофлоксацина для

идентификации пиков

, и хроматограмму раст-

вора сравнения (b).

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 1,3 между пиками

примеси В и примеси С.

Предельное содержание примесей

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади
пиков на соответствующие поправочные коэффи-
циенты: для примеси В — 0,7; для примеси С —
0,6; для примеси D — 1,4; для примеси Е — 6,7):

–

примеси В, С, D, Е

(не более 0,2 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площади
пиков, соответствующих примесям В, С, D и Е,
не должны превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а);

–

любая другая примесь

(не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пиков примесей
В, С, D и Е, не должна превышать 0,5 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2,5-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а).

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

669

Ципрофлоксацина гидрохлорид

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25
площади основного пика на хроматограмме
раствора сравнения (а) (0,05 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод Е

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 0,5 г испытуемого об-
разца растворяют в

кислоте уксусной раз-

веденной Р

, доводят до объема 30 мл этим

же растворителем. Прибавляют 2 мл

воды Р

вместо 2 мл

буферного раствора рН 3,5 Р

Полученный фильтрат должен выдерживать
испытание на тяжелые металлы. Эталон гото-
вят с использованием 10 мл

эталонного раст-

вора свинца (1 ppm Pb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 1,0 %. 1,000 г испытуемо-

го образца сушат в вакууме при температуре
120°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца. Используют платино-
вый тигель.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Ципрофлоксацин в условиях ис-

пытания обладает антимикробным действи-
ем. Посев на питательную среду № 2 прово-
дят из разведения 1:10. Посев на питательные
среды № 1, № 8 и № 11 проводят для исключе-
ния возможности присутствия устойчивых к ци-
профлоксацину штаммов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют в

80 мл

уксусной кислоты ледяной Р

и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной

потенциоме-

трически (

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 33,14 мг С

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е.
Другие обнаруживаемые примеси

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в
частной статье. Их содержание лимитируется
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей
статьей

Субстанции для фармацевтического

использования

. Вследствие этого нет необхо-

димости идентифицировать эти примеси для
доказательства соответствия требованиям.
См. также статью

5.10. Контроль примесей в

субстанциях для фармацевтического исполь-
зования

)

: F.

A. R = Cl: 7-Хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-

оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота
(фторхинолоновая кислота).

C. R = NH-[CH

]

-NH

: 7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-

циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохино-
лин-3-карбоновая кислота (соединение этилен-
диамина).

B. R = CO

H, R′ = H: 1-Циклопропил-4-

оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-
карбоновая кислота (соединение, не содержа-
щее фтор).

E. R = H, R′ = F: 1-Циклопропил-6-фтор-7-

(пиперазин-1-ил)хинолин-4(1

)-он (декарбокси-

лированное соединение).

R = CO

H, R′ = OH: 1-Циклопропил-

6-гидрокси-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-
дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

D. 7-Хлор-1-циклопропил-4-оксо-6-(пиперазин-

1-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИД

Ciproﬂ oxacini hydrochloridum

CIPROFLOXACIN HYDROCHLORIDE

HCl

· HCl

М.м. 367,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ципрофлоксацина гидрохлорид содер-

жит не менее 98,0

% и не более 102,0

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

670

1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-
ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
гидрохлорида в пересчете на безводное веще-
ство.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Бледно-желтый кристаллический порошок.

Слегка гигроскопичен.

Растворим в воде, малорастворим в метано-

ле, очень мало растворим в 96 % спирте, практи-
чески нерастворим в ацетоне, в этилацетате и в
метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО

ципрофлокацина гидрохло-

рида

# или спектр, представленный на рисунке 1.

В.

0,1 г испытуемого образца дает реакцию

(b) на хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде, свободной от углерода диокси-

да, Р

и доводят до объема 20 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). 10 мл раствора S до-

водят

водой, свободной от углерода диоксида,

до объема 20 мл. Полученный раствор должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора, приготовленного для испытания «Прозрач-

ность», должна быть не интенсивнее эталона
GY(ЗЖ)

рН

(

2.2.3

). От 3,5 до 4,5. Измеряют рН раст-

вора S.

Примесь А

. Не более 0,2 %. Тонкослойная

хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

50 мг испытуемо-

го образца растворяют в

воде Р

и доводят до

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

10 мг

ФСО ципрофлок-

сацина примеси А

растворяют в смеси из 0,1 мл

раствора аммиака разведенного Р1

и 90 мл

воды Р

и доводят

водой Р

до объема 100 мл.

2 мл полученного раствора доводят

водой Р

до

объема 10 мл.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

Р.

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Пластинку помещают в хроматографиче-

скую камеру, на дне которой находится выпари-
тельная чашка с 50 мл

раствора аммиака кон-

центрированного Р

, камеру закрывают крыш-

кой и выдерживают пластинку в парах аммиа-
ка в течение 15 мин. Пластинку помещают во
вторую хроматографическую камеру с подвиж-
ной фазой.

Подвижная фаза

ацетонитрил Р — раст-

вор аммиака концентрированный Р — ме-
танол Р — метиленхлорид Р

(10:20:40:40,

об/об/об/об

Фронт подвижной фазы

: не менее 3/4

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО

ципрофлоксацина гидрохлорида в дисках с калия бромидом Р.

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

671

Ципрофлоксацина гидрохлорид

Проявление

: пластинку просматривают в уль-

трафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора пятно, соответствующее примеси
А, должно быть не интенсивнее пятна на хрома-
тограмме раствора сравнения.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор

. 25,0 мг испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 25,0 мг

ФСО ци-

профлоксацина гидрохлорида

растворяют в

подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл
этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг

ФСО ципроф-

локсацина для идентификации пиков

раство-

ряют в подвижной фазе и доводят до объема
10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с)

. 1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным, деактивированным по отно-
шению к основаниям, для хроматографии Р

размером частиц 5 мкм;

–

температура

: 40°С;

–

подвижная фаза

ацетонитрил Р

—

раст-

вор 2,45 г/л

кислоты фосфорной Р

, доведенный

триэтиламином Р

до рН 3,0,

(13:87,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 278 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 50 мкл испыту-

емого раствора и растворов сравнения (b) и (c);

–

время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания ципрофлоксацина.

Относительное удерживание

(по отноше-

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей B, C, D и E, используя

хроматограмму раствора сравнения (b) и хрома-
тограмму, прилагаемую к

ФСО ципрофлоксаци-

на для идентификации пиков

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 1,3 между пиками

примеси В и примеси С.

Предельное содержание примесей

(для

расчета содержания примесей умножают пло-
щади пиков на соответствующие поправочные
коэффициенты: для примеси В — 0,7; для при-
меси С — 0,6; для примеси D — 1,4; для приме-
си Е — 6,7):

–

примеси В, С, D, Е

(не более 0,2 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площади

пиков, соответствующих примесям B, C, D и E,
не должны превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (с);

–

любая другая примесь

(не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пиков примесей
B, C, D и E, не должна превышать 0,5 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (с);

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2,5-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (с) (0,05 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод Е

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 0,25 г испытуемого об-
разца растворяют в

воде Р

, доводят до объема

30 мл этим же растворителем и проводят пред-
фильтрацию. Полученный фильтрат должен вы-
держивать испытание на тяжелые металлы.
Эталон готовят с использованием 5 мл

эталон-

ного раствора свинца (1 ppm Pb) Р

Вода

(

2.5.12

). Не более 6,7 %. Определение

проводят из 0,200 г испытуемого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца. Используют платиновый
тигель.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Ципрофлоксацина гидрохлорид

в условиях испытания обладает антимикроб-
ным действием. Посев на питательную среду
№2 проводят из разведения 1:10. Посев на пи-
тательные среды №1, №8 и №11 проводят для
исключения возможности присутствия устойчи-
вых к ципрофлоксацина гидрохлориду штаммов
из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

описано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 10 мкл испытуе-

мого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание С

·HCl рассчитывают

в процентах.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е.
Другие обнаруживаемые примеси

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

672

тельных количествах, следует определять тем
или иным испытанием, описанным в частной
статье. Их содержание лимитируется общим кри-
терием приемлемости для других/неспецифици-
рованных примесей и/или общей статьей Суб-
станции для фармацевтического использования.
Вследствие этого нет необходимости идентифи-
цировать эти примеси для доказательства соот-
ветствия требованиям. См. также статью

5.10.

Контроль примесей в субстанциях для фарма-
цевтического использов

ания)

: F.

A. R = Cl: 7-Хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-

оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота
(фторхинолоновая кислота).

C. R = NH-[CH

]

-NH

: 7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-

циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохино-
лин-3-карбоновая кислота (соединение этилен-
диамина).

B. R = CO

H, R′ = H: 1-Циклопропил-4-оксо-7-

(пиперазин-1-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно-
вая кислота (соединение, не содержащее фтор).

E. R = H, R′ = F: 1-Циклопропил-6-фтор-7-

(пиперазин-1-ил)хинолин-4(1

)-он (декарбокси-

лированное соединение).

F. R = CO

H, R′ = OH: 1-Циклопропил-

6-гидрокси-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-
дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

D. 7-Хлор-1-циклопропил-4-оксо-6-(пиперазин-

1-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

ЦИСПЛАТИН

Cisplatinum

CISPLATIN

PtCl

(NH

)

М.м. 300,0

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цисплатин содержит не менее 97,0 % и не

более 102,0 %

цис

-диамминдихлорплатины (II).

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтый порошок либо желтые или оран-

жево-желтые кристаллы.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО цисплатина в дисках с калия бромидом Р.

100

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

673

Цисплатин

Малорастворим в воде, умеренно раство-

рим в диметилформамиде, практически не-
растворим в 96 % спирте.

Идентификацию В и испытания (кроме

испытания «Серебро») проводят с защитой
от света

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: В, С.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в

инфракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО цисплатина

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор

. 1 мл раствора S2,

полученного как указано в разделе «Испы-
тания», доводят

диметилформамидом Р

до

объема 10 мл.

Раствор сравнения

. 10 мг

ФСО циспла-

тина

растворяют в 5 мл

диметилформами-

да Р

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем

цел-

люлозы для хроматографии Р1

Активирование пластинки

: пластинку

нагревают при температуре 150°С в течение
1 ч.

Подвижная фаза

ацетон Р — диметил-

формамид Р

(10:90,

об/об

Наносимый объем пробы

: 2 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают рас-

твором 50 г/л

олова (II) хлорида Р

в смеси из

равных объемов

кислоты хлористоводород-

ной разведенной Р

воды Р

и выдерживают в

течение 1 ч.

Результат

: на хроматограмме испыту-

емого раствора обнаруживается основное
пятно, соответствующее по расположению,
цвету и размеру основному пятну на хромато-
грамме раствора сравнения.

С.

2 мл

раствора натрия гидроксида раз-

веденного

помещают в стеклянную выпари-

тельную чашку, прибавляют 50 мг испытуемо-
го образца и выпаривают досуха. Полученный
остаток растворяют в смеси из 0,5 мл

кисло-

ты азотной Р

и 1,5 мл

кислоты хлористо-

водородной Р

и выпаривают досуха. Получен-

ный остаток имеет оранжевую окраску. Оста-
ток растворяют в 0,5 мл

воды Р

и прибавляют

0,5 мл

раствора аммония хлорида Р

. Образу-

ется желтый кристаллический осадок.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S1

. 25 мг испытуемого образца

растворяют в растворе 9 г/л

натрия хлорида Р

воде, свободной от углерода диоксида, Р

и до-

водят до объема 25 мл этим же растворителем.

Раствор S2

. 0,20 г испытуемого образца

растворяют в

диметилформамиде Р

и дово-

дят до объема 10 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Растворы S1 и S2

должны быть прозрачными.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска

раствора S1 должна быть не интенсивнее эта-
лона GY(ЗЖ)

рН

(

2.2.3

). От 4,5 до 6,0. Измеряют

рН раствора S1 немедленно после приготов-
ления.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Испытания прово-

дят с защитой от света. Растворы, содер-
жащие платину, не нагревают и не подвер-
гают воздействию ультразвука. Все рас-
творы необходимо использовать в течение
4 ч после приготовления.

Испытуемый раствор

. 25,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в растворе 9,0 г/л

натрия хлорида Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

25,0 мл

ФСО

цис-платина

растворяют в растворе 9,0 г/л

натрия хлорида Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

5,0 мг

ФСО ци-

сплатина примеси А

растворяют в раство-

ре 9,0 г/л

натрия хлорида Р

и доводят до

объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с)

. 5,6 мг

ФСО ци-

сплатина примеси В

растворяют в раство-

ре 9,0 г/л

натрия хлорида Р

и доводят до

объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (d)

. К 0,05 мл испы-

туемого раствора прибавляют 5,0 мл раст-
вора сравнения (b), 5,0 мл раствора сравне-
ния (с) и доводят раствором 9,0 г/л

натрия

хлорида Р

до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (е)

. 5,0 мл раствора

сравнения (d) доводят раствором 9,0 г/л

натрия хлорида Р

до объема 20,0 мл.

Контрольный раствор

. Раствор 9,0 г/л

натрия хлорида Р

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним

диаметром 4,0 мм, заполненная

силикаге-

лем октилсилильным, деактивированным
по отношению к основаниям, для хромато-
графии Р

с размером частиц 4 мкм;

–

температура

: 30°С;

–

подвижная фаза

: 1,08 г

натрия октан-

сульфоната Р

, 1,70 г

тетрабутиламмо-

ния гидросульфата Р

и 2,75 г

калия диги-

дрофосфата Р

растворяют в 950 мл

воды

для хроматографии Р

, доводят до рН 5,9

1 М раствором натрия гидроксида

и разво-

дят

водой для хроматографии Р

до объема

1000 мл;

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 210 нм;

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

674

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испы-

туемого раствора, растворов сравнения (d) и
(e) и контрольного раствора;

–

время хроматографирования

: 3-крат-

ное время удерживания цисплатина.

Пик неудерживаемого компонента — послед-

ний пик из группы пиков реакции на ввод пробы
на хроматограмме контрольного раствора.

Идентификация пика аквакомплекса ци-

сплатина

: для идентификации пика акваком-

плекса цисплатина используют хроматограм-
му раствора сравнения (а) и хроматограмму,
прилагаемую к

ФСО цисплатина

Относительное удерживание

(по отно-

шению к цисплатину; время удерживания —
около 3,8 мин): пик неудерживаемого компо-
нента — около 0,5; примесь А — около 0,6;
примесь В — около 0,7; аквакомплекс циспла-
тина — около 1,2.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (d):

–

разрешение

: не менее 2,5 между пиками

примеси А и примеси В; пики неудерживае-
мого компонента и примеси А должны разде-
ляться.

Предельное содержание примесей

–

примесь А

(не более 2,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать площадь соответствующего пика на
хроматограмме раствора сравнения (d);

–

примесь В

(не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси В, не должна пре-
вышать площадь аналогичного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (d);

–

неспецифицированные примеси

(не

более 0,10

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме
основного и пиков примесей А и В, не должна
превышать 0,5 площади пика цисплатина на
хроматограмме раствора сравнения (d);

–

сумма примесей кроме примесей А и В

(не более 0,5 %): на хроматограмме испыту-
емого раствора сумма площадей всех пиков,
кроме основного и пиков примесей А и В, не
должна превышать 2,5-кратную площадь пика
цисплатина на хроматограмме раствора срав-
нения (d).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее площа-
ди пика цисплатина на хроматограмме раст-
вора сравнения (е) (0,05 %) и пик акваком-
плекса цисплатина.

Серебро

. Не более 0,025 % (250 ppm).

Атомно-абсорбционная спектрометрия (

2.2.23,

метод 1

Испытуемый раствор

. 0,100 г испыту-

емого образца растворяют в 15 мл

кисло-

ты азотной Р

при нагревании до темпера-

туры 80°С, охлаждают и доводят

водой Р

до

объема 25,0 мл.

Раствор сравнения

. К подходящему

объему (от 10 мл до 30 мл)

эталонного раст-

вора серебра (5 ppm Ag) Р

прибавляют 50 мл

кислоты азотной Р

и доводят

водой Р

до

объема 100,0 мл.

Источник излучения

: лампа с полым ка-

тодом для определения серебра, используют
преимущественно полосу пропускания 0,5 нм.

Длина волны

: 328 нм.

Генератор атомного пара

: воздушно-

ацетиленовое пламя.

Параллельно проводят контрольный опыт.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12

2.6.13

5.1.4

). Цисплатин в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 10 мкл испы-

туемого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание PtCl

(NH

)

рассчитывают в

процентах по сумме площадей пиков циспла-
тина и аквакомплекса цисплатина с учетом
содержания цисплатина в

ФСО цисплатина

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B.
Другие обнаруживаемые примеси

(следу-

ющие вещества, если они присутствуют в зна-
чительных количествах, следует определять
тем или иным испытанием, описанным в част-
ной статье. Их содержание лимитируется общим
критерием приемлемости для других/неспец-
ифицированных примесей и/или общей ста-
тьей

Субстанции для фармацевтического ис-

пользования

. Вследствие этого нет необходимо-

сти идентифицировать эти примеси для доказа-
тельства соответствия требованиям. См. также
статью

5.10. Контроль примесей в субстанци-

ях для фармацевтического использования

)

: С.

А.

транс

-Диамминдихлорплатина(II) (транс-

платин).

В. Амминтрихлорплатинат(-).

2 -

С. Тетрахлорплатинат(2-).

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

675

Цистеина гидрохлорид моногидрат

ЦИСТЕИНА ГИДРОХЛОРИД
МОНОГИДРАТ

Cysteini hydrochlorid u m monohydricum

CYSTEINE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE

HCl

S · HCl · H

М.м. 175,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Цистеина гидрохлорид моногидрат содер-

жит не менее 98,5 % и не более 101,0 % (2

)-2-

амино-3-сульфонилпропановой кислоты гидро-
хлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)
Белый или почти белый кристаллический

порошок либо бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде, малорастворим в

96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В, Е.
Вторая идентификация: А, С, D, Е.

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО цистеина гидрохлорида

моногидрата

# или спектр, представленный на

рисунке 1.

Просматривают хроматограммы, получен-

ные в испытании «Нингидрин-положительные ве-
щества». На хроматограмме испытуемого раст-
вора (b) обнаруживается пятно, соответствующее
по расположению, размеру и цвету основному
пятну на хроматограмме раствора сравнения (b).

5 мг испытуемого образца растворяют в

1 мл

раствора натрия гидроксида разведенно-

го Р

, прибавляют 1 мл раствора 30 г/л

натрия

нитропруссида Р

. Появляется интенсивное

фиолетовое окрашивание, переходящее в
коричневато-красное, а затем в оранжевое. При-
бавляют 1 мл

кислоты хлористоводородной Р

Появляется зеленое окрашивание.

Е.

Испытуемый образец дает реакцию (а) на

хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 испытуемого образца раст-

воряют в

воде дистиллированной Р

и доводят

до объема 50 мл этим же растворителем.

Раствор S1

. 10 мл раствора S доводят

водой Р

до объема 20 мл.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S1 должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S1 должна быть не интенсивнее эталона
BY(КЖ)

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +5,5 до +7,0 в пересчете на сухое вещество.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО

цистеина гидрохлорида моногидрата

в дисках с калия бромидом Р.

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

4000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

676

2,00 г испытуемого образца растворяют в

кис-

лоте хлористоводородной Р1

и доводят до

объема 25,0 мл этим же растворителем.

Нингидрин-положительные вещества

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор (а).

0,20 г испытуе-

мого образца растворяют в

воде Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем. К 5 мл по-
лученного раствора прибавляют 5 мл раствора
40 г/л

N-этилмалеимида

96 % спирте Р

и вы-

держивают в течение 5 мин.

Испытуемый раствор (b)

. 1 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят

водой Р

до объема 50 мл.

Раствор сравнения (a).

20 мг

ФСО цисте-

ина гидрохлорида моногидрата

растворяют в

воде Р

и доводят до объема 10 мл этим же раст-

ворителем. Прибавляют 10 мл раствора 40 г/л

N-этилмалеимида

96 % спирте Р

и выдержи-

вают в течение 5 мин.

Раствор сравнения (b).

2 мл испытуемого

раствора (а) доводят

водой Р

до объема 10 мл.

Раствор сравнения (с).

5 мл испытуемого

раствора (b) доводят

водой Р

до объема 20 мл.

Раствор сравнения (d).

10 мг

ФСО тирози-

на

растворяют в 10 мл раствора сравнения (a) и

доводят

водой Р

до объема 25 мл.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля Р

Подвижная фаза

кислота уксусная ледяная

—

вода Р —

бутанол Р

(20:20:60,

об/об/об).

Наносимый объем пробы

: по 5 мкл испыту-

емых растворов (a) и (b) и растворов сравнения
(b), (c) и (d).

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: при температуре 80°С в тече-

ние 30 мин.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором нингидрина Р

и высушивают при темпе-

ратуре от 100°С до 105°C в течение 15 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,5 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (а) любое пятно,
кроме основного, должно быть не интенсивнее
пятна на хроматограмме раствора сравнения (с).

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,03

(300 ppm). 10 мл раствора S доводят

водой дис-

тиллированной Р

до объема 15 мл.

Получен-

ный раствор должен выдерживать испытание на
сульфаты.

Аммония соли

(

2.4.1, метод В

). Не более

0,02 % (200 ppm). 50 мг испытуемого образца
должны выдерживать на аммония соли. Эталон
готовят с использованием 0,1 мл

эталонного

раствора аммония (100 ppm

) Р.

Железо

(

2.4.9

). Не более 0,002 % (20 ppm).

0,50 г испытуемого образца помещают в дели-
тельную воронку, растворяют в 10 мл

кислоты

хлористоводородной разведенной Р

, встряхива-

ют трижды, каждый раз в течение 3 мин, с

ме-

тилизобутилкетоном Р1

порциями по 10 мл.

Объединенные органические слои встряхивают
с 10 мл

воды Р

в течение 3 мин. Водный слой

должен выдерживать испытание на железо.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,001 % (10 ррm). 2,0 г испытуемого образца
растворяют в

воде Р

, доводят до pH от 3 до 4

рас-

твором аммиака концентрированным Р

и разво-

дят

водой Р

до объема 20 мл. 12 мл полученного

раствора должны выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использовани-
ем

эталонного раствора свинца (1 ppm

Pb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не менее 8,0 % и не более 12,0 %. 1,000 г испы-
туемого образца сушат при давлении не превы-
шающем 0,7 кПа в течение 24 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14. метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Цистеина гидрохлорид моногидрат

в условиях испытания обладает антимикробным
действием. Посев на питательные среды прово-
дят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца и 4 г

калия

йодида Р

помещают в колбу со шлифом, раство-

ряют в 20 мл

воды Р

, охлаждают в ледяной бане,

прибавляют 3 мл

кислоты хлористоводородной

Р1

и 25,0 мл

0,05 М раствора йода

. Колбу за-

крывают пробкой и выдерживают в защищенном
от света месте в течение 20 мин. Титруют

0,1 М

раствором тиосульфата натрия

, используя в

качестве индикатора 3 мл

раствора крахмала Р

который прибавляют в конце титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл

0,05 М раствора йода

соответствует

15,76 мг C

S·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ЭНАЛАПРИЛА МАЛЕАТ

Enalaprili maleas

ENALAPRIL MALEATE

· С

М.м. 492,5

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

677

Эналаприла малеат

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Эналаприла малеат содержит не менее

98,5 % и не более 101,5 % (2

)-1-[(2

)-2[[(1

1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]амино]про-
паноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (

бутендиоата в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Умеренно растворим в воде, легкораство-

рим в метаноле, практически нерастворим в ме-
тиленхлориде. Растворяется в разведенных рас-
творах гидроксидов щелочных металлов.

Температура плавления: около 144°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО эналаприла малеата

или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,25 г испытуемого образца

растворяют в

воде, свободной от углерода ди-

оксида, Р

и доводят до объема 25,0 мл этим же

растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

рН

(

2.2.3

). От 2,4 до 2,9. Измеряют рН раствора S.

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

). От

-48 до -51 в пересчете на сухое вещество. Опре-

деляют удельное оптическое вращение раст-
вора S.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Буферный раствор A

. 2,8 г

натрия дигидро-

фосфата моногидрата Р

растворяют в 950 мл

воды Р

, доводят pH раствора

кислотой фос-

форной Р

до значения 2,5 и разводят

водой Р

до

объема 1000 мл.

Буферный раствор B

. 2,8 г

натрия дигидро-

фосфата моногидрата Р

растворяют в 950 мл

воды Р

, доводят pH

раствором натрия гидрок-

сида концентрированным Р

до значения 6,8 и

разводят

водой Р

до объема 1000 мл.

Смесь для растворения.

Смешивают 50 мл

ацетонитрила Р1

и 950 мл буферного раствора A.

Испытуемый раствор

. 30,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в смеси для растворения
и доводят до объема 100,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (a)

. 1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят смесью для растворения до
объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 3,0 мг

ФСО энала-

прила для пригодности хроматографической
системы

растворяют в смеси для растворения

и доводят до объема 10,0 мл этим же раствори-
телем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

из нержавеющей стали длиной

0,15 м и внутренним диаметром 4,1 мм, запол-
ненная

сополимером стирол-дивинилбензола Р

с размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО эналаприла малеата.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

678

– подвижная фаза А: смешивают 50 мл

ацетонитрила Р1

и 950 мл буферного раст-

вора В;

– подвижная фаза В: смешивают 340 мл

буферного раствора В и 660 мл

ацетони-

трила Р1

;

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—20

95 → 40

5 → 60

20—25

25—26

40 → 95

60 → 5

26—30

–

скорость подвижной фазы

: 1,4 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 215 нм;

–

объем вводимой пробы

: 50 мкл.

Времена удерживания

: эналаприл — около

11 мин; примесь А — около 12 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

коэффициент разделения пиков

: не

менее 10 (

— высота пика примеси А относи-

тельно базовой линии;

— расстояние между

базовой линией и нижней точкой кривой, разде-
ляющей пики примеси А и эналаприла).

Предельное содержание примесей

–

примесь А

(не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (а);

–

любая другая примесь

(не более 0,3 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пика примеси А,
не должна превышать 0,3 площади основного
пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей, кроме примеси А

(не

более 1,0

%): на хроматограмме испытуемо-

го раствора сумма площадей всех пиков, кроме
основного и пика примеси А, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,05 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %) и пик, соответствую-
щий малеиновой кислоте.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,001 % (10 ppm). 2,0 г испытуемого образ-
ца должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 1,0 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С в течение 3 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

)

Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Эналаприла малеат в условиях ис-

пытания не обладает антимикробным действи-
ем.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в

воде, свободной от углерода диоксида, Р

, дово-

дят до объема 30,0 мл этим же растворителем
и титруют

0,1 М раствором натрия гидроксида

потенциометрически (

2.2.20

). Титруют до второй

точки перегиба на кривой титрования.

1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

со-

ответствует 16,42 мг C

·С

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

Другие обнаруживаемые примеси

A. (2

)-1-[(2

)-2-[[(1

)-1-(Этоксикарбонил)-

3-фенилпропил]амино]пропаноил]пирролидин-
2-карбоновая кислота.

B. (2

)-2-[[(1

)-1-(Этоксикарбонил)-3-фенил-

пропил]амино]пропионовая кислота.

C. R = H: (2

)-1-[(2

)-2-[[(1

)-1-Карбокси-3-

фенилпропил]амино]пропаноил]пирролидин-2-
карбоновая кислота.

E. R = CH

-CH

-C

: (2

)-1-[(2

)-2-[[(1

)-3-Фенил-

1-[(2-фенилэтокси)карбонил]пропил]амино]про-
паноил]пирролидин-2-карбоновая кислота.

F. R = C

: (2

)-1-[(2

)-2-[[(1

)-1-(Бутокси-

карбонил)-3-фенилпропил]амино]пропаноил]-
пирролидин-2-карбоновая кислота.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

679

Эргокальциферол (# витамин d2)

D. Этиловый эфир (2

)-2-[(3

,8a

)-3-метил-

1,4-диоксо-октагидропирроло[1,2-

]пиразин-2-

ил]-4-фенилбутановой кислоты.

G. (2

)-2-[[(1

)-3-Циклогексил-1-(этоксикарбо-

нил)пропил]амино]пропионовая кислота.

H. (2

)-1-[(2

)-2-[[(1

)-3-Циклогексил-1-(этокси-

карбонил)пропил]амино]пропаноил]пирроли-
дин-2-карбоновая кислота.

I. 1

-Имидазол.

ЭРГОКАЛЬЦИФЕРОЛ (# ВИТАМИН D

)

Ergocalciferolum

ERGOCALCIFEROL

М.м. 396,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Эргокальциферол содержит не менее 97,0 %

и не более 103,0 % (5

,22

)-9,10-секоэргоста-

5,7,10(19),22-тетраен-3β-ола.

1 мг эргокальциферола соответствует 40 000

МЕ антирахитной активности (витамин D) на
крысах.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или слегка желтоватый кристалличе-

ский порошок либо белые или почти белые кри-
сталлы.

Практически нерастворим в воде, легко-

растворим в 96 % спирте, растворим в жирных
маслах.

Эргокальциферол чувствителен к воздуху,

нагреванию и свету. Растворы в летучих раство-
рителях являются нестабильными и должны ис-
пользоваться немедленно.

В растворах в зависимости от температу-

ры и времени может происходить обратимая
изомеризация в пре-эргокальциферол. Актив-
ность субстанции обусловлена обоими компо-
нентами.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО эргокальциферола

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +103 до +107. 0,200 г испытуемого образ-
ца быстро и без нагревания растворяют в

96 %

спирте, свободном от альдегидов, Р

и доводят

до объема 25,0 мл этим же растворителем. По-
лученный раствор используют в течение 30 мин
после приготовления.

Восстанавливающие вещества

. Не более

0,002 % (20 ppm).

Испытуемый раствор

. 0,1 г испытуемого

образца растворяют в

96 % спирте, свободном

от альдегидов, Р

и доводят до объема 10,0 мл

этим же растворителем. Прибавляют 0,5 мл
раствора 5 г/л

тетразолиевого синего Р

96 %

спирте, свободном от альдегидов, Р

, 0,5 мл

раствора тетраметиламмония гидроксида
разведенного Р

, выдерживают в течение 5 мин

(точно) и прибавляют 1,0 мл

кислоты уксусной

ледяной Р

Раствор сравнения

. К 10,0 мл раствора 0,2

мкг/мл

гидрохинона Р

96 % спирте, свобод-

ном от альдегидов, Р

прибавляют 0,5 мл раст-

вора 5 г/л

тетразолиевого синего Р

96 %

спирте, свободном от альдегидов, Р

, 0,5 мл

раствора тетраметиламмония гидроксида
разведенного Р

, выдерживают в течение 5 мин

(точно) и прибавляют 1,0 мл

кислоты уксусной

ледяной Р

Компенсационный раствор

. К 10,0 мл

96 %

спирта, свободного от альдегидов, Р

прибав-

ляют 0,5 мл раствора 5 г/л

тетразолиевого

синего Р

96 % спирте, свободном от альдеги-

дов, Р

, 0,5 мл

раствора тетраметиламмония

гидроксида разведенного Р

, выдерживают в те-

чение 5 мин (точно) и прибавляют 1,0 мл

кисло-

ты уксусной ледяной Р

Измеряют оптическую плотность (

2.2.25

) ис-

пытуемого раствора и раствора сравнения при
длине волны 525 нм. Оптическая плотность ис-
пытуемого раствора не должна превышать опти-
ческую плотность раствора сравнения.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

680

Эргостерол

. Не более 0,2 %. Тонкослой-

ная хроматография

(

2.2.27

Испытуемый раствор

. 0,25 г испытуемо-

го образца растворяют в

этиленхлориде Р

содержащем 10 г/л

сквалана Р

и 0,1 г/л

бу-

тилгидрокситолуола Р

, и доводят до объема

5 мл этим же растворителем. Раствор готовят
непосредственно перед использованием.

Раствор сравнения (а)

. 0,10 г

ФСО эрго-

кальциферола

растворяют в

этиленхлориде

, содержащем 10 г/л

сквалана Р

и 0,1 г/л

бу-

тилгидрокситолуола Р

, и доводят до объема

2 мл этим же растворителем. Раствор готовят
непосредственно перед использованием.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг

ФСО эрго-

стерола

растворяют в

этиленхлориде Р

содержащем 10 г/л

сквалана Р

и 0,1 г/л

бутилгидрокситолуола Р

, и доводят до

объема 50 мл этим же растворителем. Раст-
вор готовят непосредственно перед исполь-
зованием.

Раствор сравнения (с).

Смешивают

равные объемы раствора сравнения (а) и
раствора сравнения (b). Раствор готовят не-
посредственно перед использованием.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем си-

ликагеля G Р

Подвижная фаза

: смесь из равных объе-

мов

циклогексана Р

эфира, свободного от

пероксидов, Р

, содержащая 0,1 г/л

бутилги-

дрокситолуола Р

Наносимый объем пробы

: по 10 мкл испы-

туемого раствора и растворов сравнения (a) и
(b) и 20 мкл раствора сравнения (c).

Фронт подвижной фазы

: не менее

15 см от линии старта. Хроматографируют с
защитой от света немедленно после нанесе-
ния проб.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку трижды опры-

скивают

раствором сурьмы (III) хлорида Р1

Просматривают при дневном свете через
3—4 мин после опрыскивания.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (c):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Результаты

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается основное
пятно изначально оранжево-желтого цвета,
которое постепенно окрашивается в корич-
невый цвет. На хроматограмме испытуемо-
го раствора пятно фиолетового цвета (эрго-
стерол), которое медленно проявляется не-
посредственно ниже основного пятна, должно
быть не интенсивнее пятна на хроматограм-
ме раствора сравнения (b). На хроматограм-
ме испытуемого раствора не должны обнару-
живаться пятна, не соответствующие пятнам
на хроматограммах растворов сравнения (a)
и (b).

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Эргокальциферол в условиях

испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО эргокальциферола в дисках с калия бромидом Р.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

681

Эргокальциферол (# витамин d2)

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29).

Ипы-

тание проводят как можно быстрее с защитой
от воздействия света и воздуха.

Испытуемый раствор.

10,0 мг испытуемо-

го образца растворяют без нагревания в 10,0 мл

толуола Р

и доводят подвижной фазой до

объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (a).

10,0 мг

ФСО эрго-

кальциферола

растворяют без нагревания в

10,0 мл

толуола Р

и доводят подвижной фазой

до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b).

1,0 мл

ФСО холе-

кальциферола для проверки пригодности хро-
матографической системы

доводят

подвижной

фазой до объема 5,0 мл, нагревают с обратным
холодильником на водяной бане при температу-
ре 90°С в течение 45 мин и охлаждают.

Условия хроматографирования:

–

колонка

из нержавеющей стали длиной

0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, запол-
ненная подходящим силикагелем

с размером

частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

пентанол Р — гексан Р

(3:997,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 2 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 254 нм;

–

объем вводимой пробы

: подходящий и до-

статочный объем.

Относительное удерживание

(по отношению

к холекальциферолу): пре-холекальциферол —
около 0,4;

транс

-холекальциферол — около 0,5.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

относительное стандартное отклоне-

ние

: не более 1,0 % для площадей пиков холе-

кальциферола при 6 повторных вводах пробы;

–

разрешение

: не менее 1,0 между

пиками пре-холекальциферола и

транс

холекальциферола. При необходимости изменя-
ют соотношение компонентов подвижной фазы
или скорость подвижной фазы.

Содержание эргокальциферола в процен-

тах рассчитывают по формуле:

100

′

где:

— масса навески испытуемого образца в

испытуемом растворе, мг;

m’

— масса навески

ФСО эргокальциферо-

ла

в растворе сравнения (а), мг;

— площадь (высота) пика эргокальцифе-

рола на хроматограмме испытуемого раствора;

S’

— площадь (высота) пика эргокальцифе-

рола на хроматограмме раствора сравнения (а).

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в ат-

мосфере азота в защищенном от света месте
при температуре от 2°С до 8°С.

Содержимое контейнера используют немед-

ленно после вскрытия.

ПРИМЕСИ

A. (5

,22

)-9,10-Секоэргоста-5,7,10(19),22-

тетраен-3β-ол (

транс

-витамин D

B. (22

)-Эргоста-5,7,22-триен-3β-ол (эрго-

стерол).

C. (9β,10α,22

)-Эргоста-5,7,22-триен-3β-ол

(люмистерол

D. (6

,22

)-9,10-Секоэргоста-5(10),6,8(14),22-

тетраен-3β-ол (изо-тахистерол

E. (6

,22

)-9,10-Секоэргоста-5(10),6,8,22-

тетраен-3β-ол (тахистерол

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

682

ЭРИТРОМИЦИН

Erythromycinum

ERYTHROMYCIN

Эри-

троми-

цин

Молекуляр-

ная

формула

М.м.

734

718

720

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Смесь макролидных антибиотиков, продуци-

руемых штаммом

Streptomyces erythreus

, основ-

ным компонентом которой является (3

,11

,12

,13

,14

)-4-[(2,6-дидезокси-

-метил-3-

-метил-α-L-

рибо

-гексопиранозил)-

окси]-14-этил-7,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,-
13-гексаметил-6-[(3,4,6-тридезокси-3-диметил-
амино-β-D-

ксило

-гексопиранозил)-окси]окса-

циклотетрадекан-2,10-дион (эритромицин A).

Содержание

–

суммарное содержание эритромицина А,

эритромицина В и эритромицина С

: не менее

93,0 % и не более 102,0 % в пересчете на безвод-
ное вещество;

–

эритромицин В

: не более 5,0 %;

–

эритромицин С

: не более 5,0 %.

# 1 мкг эритромицина А соответствует спец-

ифической активности 1 ЕД.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или слегка желтый порошок либо бес-

цветные или слегка желтые кристаллы. Слегка
гигроскопичен.

Малорастворим в воде (растворимость

уменьшается при увеличении температуры),
легкорастворим в 96 % спирте, растворим в ме-
таноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А.
Вторая идентификация: В, С, D.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО эритромицина А

# или

спектр, представленный на рисунке 1. Не учиты-
вают линии в диапазоне от 1980 см

-1

до 2050 см

-1

Если полученные спектры отличаются, то по

50 мг испытуемого образца и

ФСО эритромици-

на А

растворяют по отдельности в 1,0

метилен-

хлорида Р

, высушивают при температуре 60°С и

давлении, не превышающем 670 Па, в течение
3 ч. Остатки используют для получения новых
спектров.

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор

. 10 мг испытуемого

образца растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 10 мг

ФСО эритро-

миц

ина

растворяют в

метаноле Р

и доводят

до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 20 мг

ФСО спира-

мицина

растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля G Р

Подвижная фаза

: смешивают 4 объема

2-пропанола Р

, 8 объемов раствора 150 г/л

ам-

мония ацетата Р

, доведенного до рН 9,6

раст-

вором аммиака Р

, и 9 объемов

этилацетата Р

Смесь выдерживают до разделения слоев и ис-
пользуют верхний слой.

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором анисового альдегида Р1

и нагревают

при температуре 110°С в течение 5 мин.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается основное пятно,
соответствующее по расположению, цвету и раз-
меру основному пятну на хроматограмме раст-
вора сравнения (а); обнаруживающиеся пятна
отличаются по расположению и цвету от пятен
на хроматограмме раствора сравнения (b).

С.

К 5 мг испытуемого образца прибавляют

5 мл раствора 0,2 г/л

ксантгидрола Р

в смеси из

1 объема

кислоты хлористоводородной Р

и 99

объемов

кислоты уксусной Р

и нагревают на во-

дяной бане. Появляется красное окрашивание.

10 мг испытуемого образца растворяют

в 5 мл

кислоты хлористоводородной Р1

и вы-

держивают в течение 10—20 мин. Появляется
желтое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От -71 до -78 в пересчете на безводное веще-
ство. 1,00 г испытуемого образца растворяют в

этаноле Р

и доводят до объема 50,0 мл этим

же растворителем. Определение проводят не
менее чем через 30 мин после приготовления
раствора.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

683

Эритромицин

Испытуемый раствор.

40,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в смеси из 1 объема

метанола Р

и 3 объемов

фосфатного буфер-

ного раствора рН 7,0 Р1

и доводят до объема

10,0 мл этой же смесью растворителей.

Раствор сравнения (а)

. 40,0 мг

ФСО эри-

тромицина А

растворяют в смеси из 1 объема

метанола Р

и 3 объемов

фосфатного буфер-

ного раствора рН 7,0 Р1

и доводят до объема

10,0 мл этой же смесью растворителей.

Раствор сравнения (b)

. 10,0 мг

ФСО эри-

тромицина В

и 10,0 мг

ФСО эритромицина С

растворяют в смеси из 1 объема

метанола Р

3 объемов

фосфатного буферного раствора

рН 7,0 Р1

и доводят до объема 50,0 мл этой же

смесью растворителей.

Раствор сравнения (с)

. 5 мг

ФСО

N-деметилэритромицина А

растворяют в рас-

творе сравнения (b), прибавляют 1,0 мл раст-
вора сравнения (а) и доводят раствором сравне-
ния (b) до объема 25 мл.

Раствор сравнения (d)

. 3,0 мл раствора

срвнения (а) доводят смесью из 1 объема

ме-

танола Р

и 3 объемов

фосфатного буферного

раствора рН 7,

0 до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (е)

. 40 мг

ФСО эри-

тромицина А

помещают в стеклянную про-

бирку таким образом, чтобы образовался
слой толщиной не более 1 мм. Нагревают при
температуре 130°С в течение 4 ч. Охлажда-
ют и растворяют в смеси из 1 объема

мета-

нола Р

и 3 объемов

фосфатного буферно-

го раствора рН 7,0 Р1

и доводят до объема

10 мл этой же смесью растворителей. (Раст-

вор используют для идентификации пиков
примесей E и F).

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная

сополимером

стирол-дивинилбензола Р

с размером частиц

8 мкм (размер пор 100 нм);

–

температура

: 70°С (для колонки и не

менее 1/3 части капилляра идущего к колонке);

–

подвижная фаза

: к 50 мл раствора 35 г/л

дикалия гидрофосфата Р

, доведенного до

рН 9,0±0,05

кислотой фосфорной разведенной

, прибавляют 400 мл

воды Р

, 165 мл

2-метил-

2-пропанола Р

, 30 мл

ацетонитрила Р

и дово-

дят

водой Р

до объема 1000 мл;

–

скорость подвижной фазы

: 2,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 215 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 100 мкл испы-

туемого раствора и растворов сравнения (с),
(d) и (е);

–

время хроматографирования

: 5-кратное

время удерживания эритромицина А.

Относительное удерживание

(по отно-

шению к эритромицину А; время удержива-
ния — около 15 мин): примесь А — около 0,3;
примесь В — около 0,45; эритромицин С —
около 0,5; примесь С — около 0,9; примесь
D — около 1,4; примесь F — около 1,5; эритро-
мицин В — около 1,8; примесь Е — около 4,3.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (с):

–

разрешение

: не менее 0,8 между пиками при-

меси В и эритромицина С и не менее 5,5 между

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО эритромицина А

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 33