ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 31

636

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 5,0 мл испытуемо-

го образца доводят подвижной фазой до объема 
50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (а).

 15,0 мг 

ФСО хлор-

гексидина для проверки пригодности систе-
мы

 растворяют в подвижной фазе и доводят до 

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

 3,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
100 мл.

Раствор сравнения (с).

 1,0 мл раствора 

сравнения (b) доводят подвижной фазой до 
объема 50 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,2 м и внутренним диа-

метром 4 мм, заполненная 

силикагелем октаде-

цилсилильным для хроматографии Р 

с разме-

ром частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: раствор 2,0 г 

натрия 

октансульфоната Р

 в смеси из 120 мл 

кисло-

ты уксусной ледяной Р

, 270 мл 

воды Р

 и 730 мл 

метанола Р

.

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический

 

детектор

, 

длина волны 254 нм;

 

–

уравновешивание

: подвижной фазой не 

менее 1 ч;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирова

ния: 6-кратное 

время удерживания хлоргексидина.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

– хроматограмма должна соответствовать 

хроматограмме, прилагаемой к 

ФСО хлоргек-

сидина для проверки пригодности системы

, 

на которой пики примесей А и В предшествуют 
пику хлоргексидина; при необходимости изме-
няют концентрацию уксусной кислоты в подвиж-
ной фазе (увеличение концентрации приводит к 
уменьшению времени удерживания).

Предельное содержание примесей

:

 

–

сумма примесей 

(не более 3,0 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (с) (0,06 %); не учитывают пики с от-
носительным временем удерживания (относи-
тельно основного пика) 0,25 и менее.

# Остаточные количества органических 

растворителей

  (

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Хлоргексидина диглюконата раст-

вор в условиях испытания обладает антимикроб-
ным действием. Для устранения антимикробно-

го действия вводят инактиватор — 2,5 % 

поли-

сорбата 80 Р

.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определяют относительную плотность 

(

2.2.5

) испытуемого образца. К 1,00 г испытуе-

мого образца прибавляют 50 мл 

кислоты уксус-

ной безводной Р

 и титруют 

0,1 М раствором кис-

лоты хлорной

 потенциометрически (

2.2.20

).

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 22,44 мг C

22

H

30

Cl

2

N

10

·2C

6

H

12

O

7

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

H

N

N

H

NH

N

H

NH

N

H

Cl

R

=

N

H

N

R

NH

А. 1-(4-Хлорфенил)-5-[6-(3-цианогуанидино)

гексил]-бигуанид.

H

N

R

NH

O

NH

2

B. [[[6-[5-(4-Хлорфенил)гуанидин]гексил]амино]

иминометил]мочевина.

H

N

O

H

N

NH

H

N

N

H

NH

N

H

O

N

H

Cl

Cl

C. 1,1’-[Гексан-1,6-диилбис[имино(иминокарбо-

нил)]]бис[3-(4-хлорфенил)мочевина].

N

H

N

R

R

NH

Cl

D. 1,1’-[[[[[(4-Хлорфенил)амино]иминометил]

имино]метилен]бис[имино(гексан-1,6-диил)]]
бис[5-(4-хлорфенил)бигуанид].

 # ХЛОРОФОРМ

Chloroformium

CHLOROFORM

CHСl

3

 

 М.м. 119,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Трихлорметан. В качестве стабилизатора 

содержит не менее 0,4 % (

м/м

) и не более 1,0 % 

(

м/м

) этанола.

637

Хлорталидон

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная тяжелая подвижная 

летучая жидкость с характерным запахом.

Малорастворим в воде, смешивается с 96 % 

спиртом, не смешивается с глицерином.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Относительная плотность» как указано в 
разделе «Испытания».

В.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Температура кипения» как указано в раз-
деле «Испытания».

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 15 мл испытуемого образца встря-

хивают с 30 мл 

воды Р

. Используют водный слой.

Кислотность

. К 10 мл раствора S прибав-

ляют 4 капли 

раствора бромфенолового синего 

Р1

. Должно появиться сине-фиолетовое окра-

шивание.

Посторонний запах

. 20 мл испытуемого об-

разца выливают на чистую, не имеющую запаха 
фильтровальную бумагу, сложенную вчетверо, и 
помещают в чашку Петри, находящуюся на во-
дяной бане при температуре 50°С. После испа-
рения хлороформа бумага не должна иметь по-
стороннего запаха.

Относительная плотность

 (

2.2.5

). От 1,475 

до 1,481.

Температура кипения

  (

2.2.12

). От 59,5°С 

до 62,0°С.

Органические примеси

. 15 мл испытуемо-

го образца помещают в колбу со шлифом, пред-
варительно сполоснутую дважды испытуемым 
образцом и дважды 

кислотой серной Р

, прибав-

ляют 10 мл 

кислоты серной Р

, встряхивают в те-

чение 15—20 с и выдерживают в защищенном 
от света месте при температуре (15±2)°С в тече-
ние 1 ч. Слой серной кислоты не должен окра-
шиваться.

Нелетучий остаток

. Не более 0,002 

%. 

50,0 г испытуемого образца выпаривают на во-
дяной бане досуха и сушат при температуре от 
100°С до 105°С. Масса полученного остатка не 
должна превышать 1 мг.

Этанол

. Не менее 0,4 % (

м/м

) и не более 

1,0 %  (

м/м

)

. 

1,00 г испытуемого образца (

m

, г) по-

мещают в колбу со шлифом, прибавляют 15,0 мл 

нитрохромового реактива Р

, колбу закрывают, 

энергично встряхивают в течение 2 мин и выдер-
живают в течение 15 мин. Прибавляют 100 мл 

воды Р

 и 5 мл раствора 200 г/л 

калия йодида Р

. 

Через 2 мин титруют 

0,1 М раствором натрия 

тиосульфата

 до появления светло-зеленого 

окрашивания (

n

1

, мл 

0,1 М раствора натрия 

тиосульфата

), используя в качестве индикато-

ра 1 мл 

раствора крахмала Р

.

Параллельно проводят контрольный опыт 

(

n

2

, мл 

0,1 М раствора натрия тиосульфата

).

Содержание этанола в процентах рассчиты-

вают по формуле:

m

n

n

115

,

0

)

(

1

2

⋅

−

.

Вода

. 10 мл испытуемого образца охлажда-

ют до температуры от -3°С до -4°С. Не должна 
появляться муть.

Свободный хлор

. К 10 мл раствора S при-

бавляют 0,5 мл 

раствора калия йодида

 

Р

 и 

0,5 мл 

раствора крахмала Р

. Не должно появ-

ляться синее окрашивание.

Хлориды

. 5 мл раствора S доводят 

водой 

Р

 до объема 10 мл. Полученный раствор не 

должен давать реакции на хлориды (

2.3.1

).

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Хлороформ в условиях испы-

тания обладает антимикробным действием. 
Посев на питательные среды проводят мето-
дом мембранной фильтрации, отмывая каждый 
фильтр 9 порциями по 100 мл раствора 9 г/л 

натрия хлорида Р.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом стеклянном кон-

тейнере в защищенном от света месте при тем-
пературе от 8°С до 15°С.

 ХЛОРТАЛИДОН

Chlortalidonum

CHLORTALIDONE

S

Cl

H

N

O

H

2

N

HO

O

O

и энантиомер

C

14

H

11

ClN

2

O

4

S 

 М.м. 338,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хлорталидон содержит не менее 97,0 % и 

не более 102,0 % 2-хлор-5-[(1

RS

)-1-гидрокси-3-

оксо-2,3-дигидро-1

H

-изоиндол-1-ил]бензолсуль-

фонамида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА) 

Белый или желтовато-белый порошок.
Очень мало растворим в воде, растворим в 

ацетоне и в метаноле, практически нерастворим 
в метиленхлориде. Растворяется в разведенных 
растворах гидроксидов щелочных металлов.

Обладает полиморфизмом (

5.9

).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО хлорталидона 

# или 

спектр, представленный на рисунке 1.

638

Если полученные спектры отличаются, то 

испытуемый образец и 

ФСО хлорталидона 

растворяют по отдельности в 

метаноле Р

 и вы-

паривают до сухих остатков, которые использу-
ют для получения новых спектров.

ИСПЫТАНИЯ

Кислотность.

 1,0 г испытуемого образца 

растворяют при нагревании в смеси из 25 мл 

ацетона Р

 и 25 мл 

воды, свободной от углеро-

да диоксида, Р

, охлаждают и титруют 

0,1 М рас-

твором натрия гидроксида

 потенциометриче-

ски (

2.2.20

). Объем 

0,1 М раствора натрия ги-

дроксида

, пошедший на титрование, не должен 

превышать 0,75 мл.

Сопутствующие примеси. 

Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Смесь растворителей

. Смешивают 2 объе-

ма раствора 2 г/л 

натрия гидроксида Р

, 48 объ-

емов подвижной фазы В и 50 объемов подвиж-
ной фазы А.

Испытуемый раствор (а).

 50,0 мг испыту-

емого образца растворяют в смеси растворите-
лей и доводят до объема 50,0 мл этим же раст-
ворителем.

Испытуемый раствор (b).

 10,0 мл испыту-

емого раствора (а) доводят смесью растворите-
лей до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуемого 

раствора (а) доводят смесью растворителей до 
объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора до-
водят смесью растворителей до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b).

 Содержимое кон-

тейнера 

ФСО хлортолидона для идентифика-

ции пиков

 (содержит примеси B, G и J) раство-

ряют в 1 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения (с)

. 50,0 мг 

ФСО хлор-

толидона

 растворяют в смеси растворителей и 

доводят до объема 50,0 мл этим же раствори-
телем. 10,0 мл полученного раствора доводят 
смесью растворителей до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная силикагелем октил-
силильным для хроматографии Р с размером 
частиц 5 мкм;

 

–

температура

: 40°С;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: 1,32 г 

аммония фос-

фата Р

 растворяют в 900 мл 

воды Р

, дово-

дят до рН 5,5 

кислотой фостфорной раз-

веденной Р

 и разводят 

водой Р

 до объема 

1000 мл;

 

– подвижная фаза В: 

метанол Р2

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—16

65

35

16—21

65 → 50

35 → 50

21—35

50

50

35—45

50 → 65

50 → 35

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,4 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 220 нм;

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО хлорталидона.

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 500 

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

639

Хлорталидон

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испы-

туемого раствора (а) и растворов сравнения 
(а) и (b).

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей B, G и J, используя

 

хроматограмму раствора сравнения (b) и хро-
матограмму, прилагаемую к 

ФСО хлортолидона 

для идентификации пиков

.

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к хлорталидону; время удерживания — 
около 7 мин): примесь В — около 0,7; примесь 
J — около 0,9; примесь G — около 6.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 1,5 между пиками 

примеси J и хлорталидона.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь В

 (не более 0,7 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора (а) площадь пика, 
соответствующего примеси В, не должна превы-
шать 7-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

 

–

примесь J 

(не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора (а) площадь пика, 
соответствующего примеси J, не должна превы-
шать 3-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

 

–

примесь G 

(не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора (а) площадь пика, 
соответствующего примеси G, не должна превы-
шать 2-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

 

–

неспецифицированные примеси 

(не более 

0,10 

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора (а) площадь любого пика, кроме основно-
го и пиков примесей В, G и J, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей 

(не более 1,2 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 12-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

(а) не учитывают пики с площадью менее 0,5 
площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (а) (0,05 %).

Хлориды

 

(

2.2.4

). Не более 0,035 

% 

(350 ppm). 0,3 г испытуемого образца растира-
ют в мелкий порошок, прибавляют 30 мл 

воды 

Р

, встряхивают в течение 5 мин и фильтруют. 

15 мл фильтрата должны выдерживать испы-
тание на хлориды. Эталон готовят с использо-
ванием 10 мл 

эталонного раствора хлорида 

(5 ppm Cl) P

.

Потеря в массе при высушивании

 (

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Хлорталидон в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как 

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 20 мкл испытуе-

мого раствора (b) и раствора сравнения (c). 

Содержание C

14

H

11

ClN

2

O

4

S в процентах рас-

считывают с учетом содержания хлорталидона в 

ФСО хлорталидона

.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: B, G, J.
Другие обнаруживаемые примеси 

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем 
или иным испытанием, описанным в частной 
статье. Их содержание лимитируется общим 
критерием приемлемости для других/неспеци-
фицированных примесей и/или общей статьей 

Субстанции для фармацевтического исполь-
зования

. Вследствие этого нет необходимости 

идентифицировать эти примеси для доказа-
тельства соответствия требованиям. См. также 
статью 

5.10. Контроль примесей в субстанци-

ях для фармацевтического использования

)

: 

A, C, D, E, F, H, I.

S

Cl

R'

O

O

O

O

O

R

A. R = H, R′ = OH: 2-(4-Хлор-3-сульфобензоил)-

бензойная кислота.

B. R = H, R′ = NH

2

: 2-(4-Хлор-3-сульфамоил-

бензоил)бензойная кислота.

C. R = CH

2

-CH

3

, R′ = NH

2

: Этил-2-(4-хлор-3-

сульфамоилбензоил)бензоат.

I. R = CH(CH

3

)

2

, R′ = NH

2

: 1-Метилэтил-2-(4-

хлор-3-сульфамоилбензоил)бензоат.

R'

Cl

H

N

O

R

и энантиомер

D. R = OC

2

H

5

, R’ = SO

2

-NH

2

: 2-Хлор-5-[(1

RS

)-

1-этокси-3-оксо-2,3-дигидро-1

H

-изоиндол-1-ил]-

бензолсульфонамид.

E. R = H, R’ = SO

2

-NH

2

: 2-Хлор-5-[(1

RS

)-3-

оксо-2,3-дигидро-1

H

-изоиндол-1-ил]бензолсуль-

фонамид.

G. R = ОH, R’ = Cl: (3

RS

)-3-(3,4-Дихлорфенил)-

3-гидрокси-2,3-дигидро-1

Н

-изоиндол-1-он.

H. R = ОCH(CH

3

)

2

, R’ = SO

2

-NH

2

: 2-Хлор-5-

[(1

RS

)-1-(1-метилэтокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1

H

-

изоиндол-1-ил]бензолсульфонамид.

640

S

Cl

H

N

O

N

H

HO

O

O

S

O

O

H

N

OH

O

F. Бис[2-хлор-5-(1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-

1

H

-изоинол-1-ил)бензолсульфонил]амин.

J. Структура неизвестна.

 ХЛОРФЕНАМИНА МАЛЕАТ 
(# ХЛОРФЕНИРАМИНА МАЛЕАТ)

Chlorphenamini maleas

CHLORPHENAMINE MALEATE

N

N

CH

3

CH

3

H

Cl

CO

2

H

CO

2

H

и энантиомер

C

16

H

19

ClN

2

 · C

4

H

4

O

4

 

 М.м. 390,9

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хлорфенамина малеат содержит не менее 

98,0 % и не более 101,0 % (3

RS

)-3-(4-хлорфенил)-

N,N

-диметил-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-амина-

гидро(

Z

)-бутендиоата в пересчете на сухое ве-

щество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Легкорастворим в воде, растворим в 96 % 

спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 130°С 

до 135°С.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО хлорфенамина малеата # 

или спектр, представленный на рисунке 1

.

С.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Угол оптического вращения» как указано 
в разделе «Испытания».

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,0 г испытуемого образца раст-

воряют в 

воде Р

 и доводят до объема 20,0 мл 

этим же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

).

 

Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

)

.

 Окраска раствора 

S должна быть не интенсивнее эталона ВY(КЖ)

6

.

Угол оптического вращения

  (

2.2.7

).

 

От 

-0,10° до +0,10°. Измеряют оптическое враще-
ние раствора S.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Испытуемый раствор. 

0,100 г испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 

0,5 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

1,0 мл раствора 

сравнения (а) доводят подвижной фазой до 
объема 10,0 мл. 

Раствор сравнения (с).

 5 мг 

ФСО хлорфена-

мина малеата

 

примеси С 

растворяют в 5 мл ис-

пытуемого раствора и доводят подвижной фазой 
до объема 50,0 мл. 2 мл полученного раствора 
доводят подвижной фазой до объема 20 мл.

Раствор сравнения (d).

 5 мг 

2,2’-дипириди-

ламина Р

 (примесь В) растворяют в подвижной 

фазе и доводят до объема 100 мл этим же раст-
ворителем.

Раствор сравнения (е).

 Содержимое кон-

тейнера 

ФСО хлорфенамина малеата примеси 

А

 растворяют в 2 мл испытуемого раствора и об-

рабатывают ультразвуком в течение 5 мин.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка 

длиной 0,30 м и внутренним диа-

метром 3,9 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р 

с раз-

мером частиц 10 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 20 объемов 

ацетонитри-

ла Р

 смешивают с 80 объемами раствора 8,57 г/л 

аммония дигидрофосфата

 

Р

, предварительно 

доведенного до рН 3,0 

кислотой фосфорной Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,2 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

,

 

длина волны 225 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 3,5-крат-

ное время удерживания хлорфенамина.

Относительное удерживание

 (по отноше-

нию к хлорфенамину; время удерживания — 
около 11 мин): малеиновая кислота — около 0,2; 
примесь A — около 0,3; примесь B — около 0,4; 
примесь С — около 0,9; примесь D — около 3,0.

Пригодность хроматографической систе-

мы

:

 

раствор сравнения (с):

 

–

разрешение

: не менее 1,5 между пиками 

примеси С и хлорфенамина.

Предельное содержание примесей 

(для расче-

та содержания примесей умножают площади пиков 
на соответствующие поправочные коэффициенты: 
для примеси А — 1,5; для примеси В — 1,4):

 

–

примесь А

 (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать 0,4 площади основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (а);

 

–

примеси В, С, D

 (не более 0,1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площади 
пиков, соответствующих примесям В, С и D, не 
должны превышать 0,2 площади основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а);

641

Хлорфенамина малеат (# хлорфенирамина малеат)

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,10 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного и пиков примесей А, 
В, С и D, не должна превышать 0,2 площади основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма площа-
дей всех пиков, кроме основного, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее площади 
основного пика на хроматограмме раствора срав-
нения (b) (0,05 %), а также пики подвижной фазы и 
малеиновой кислоты. 

Тяжелые металлы 

(

2.4.8, метод C

).

 

Не 

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого образца 
должен выдерживать испытания на тяжелые ме-
таллы. Эталон готовят с использованием 2 мл 

эта-

лонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

  (

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца сушат 
при температуре 105°С в течение 4 ч.

Сульфатная зола

 (

2.4.14, метод А

). Не более 

0,1 %. Определение проводят из 1,0 г испытуемо-
го образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота

  (

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4).

 Хлорфенамина малеат в условиях 

испытания обладает антимикробным действием. 
Посев на питательные среды № 1, № 11 и № 8 про-
водят из разведения 1:50, на питательную среду 
№ 2 — из разведения 1:10.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворят в 

25 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 и титруют 

0,1 М раствором кислоты хлорной 

потенциоме-

трически (

2.2.20

). 

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 19,54 мг C

16

H

19

ClN

2

·C

4

H

4

O

4

.

ХРАНЕНИЕ
В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

: 

A

,

 B

,

 C

,

 D

.

N

CH

3

H

3

C

N

CH

3

CH

3

CN

Cl

А. 2-(4-Хлорофенил)-4-(диметиламино)-2-[2-(ди-

метиламино)этил]бутаннитрил.

N

H

N

N

В. 

N

-(Пиридин-2-ил)пиридин-2-амин (2,2’-ди-

пиридиламин).

N

N

R'

CH

3

R

Cl

С. R = R’ = H: (3

RS

)-3-(4-Хлорофенил)-

N

-

метил-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-амин.

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО хлорфенамина малеата.

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

642

D. R = CN, R’ = CH

3

: (2

RS

)-2-(4-[Хлорофенил)-

4-(диметиламино)-2-(пиридин-2-ил)бутаннитрил.

 ЦЕТИРИЗИНА ДИГИДРОХЛОРИД

Cetirizini dihydrochloridum

CETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE

Cl

H

N

N

O

CO

2

H

2 HCl

и энантиомер

C

21

H

25

ClN

2

O

3

 · 2HCl 

 М.м. 461,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цетиризина дигидрохлорид содержит не 

менее 99,0 % и не более 100,5 % (

RS

)-2-[2-[4-[(4-

хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]этокси]
уксусной кислоты дигидрохлорида в пересчете 
на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)
Белый или почти белый порошок.
Легкорастворим в воде, практически нераст-

ворим в ацетоне и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: B, D.
Вторая идентификация: A, C, D.

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

). 

Испытуемый раствор

. 20,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в 50 мл раствора 10,3 г/л

 

кислоты хлористоводородной Р

 и доводят 

до объема 100,0 мл этим же растворителем. 
10,0 мл полученного раствора доводят раство-
ром 10,3 г/л 

кислоты хлористоводородной Р

 до 

объема 100,0 мл. 

Диапазон длин волн

: от 210 нм до 350 нм.

Максимум поглощения

: при 231 нм.

Удельный показатель поглощения в макси-

муме

: от 359 до 381.

В. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО цетиризина дигидрох-

лорида 

# или спектр, представленный на ри-

сунке 1.

С.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор

: 10 мг испытуемо-

го образца растворяют в 

воде Р

 и доводят до 

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 10 мг 

ФСО цетири-

зина дигидрохлорида 

растворяют в 

воде Р

 и до-

водят до объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 10 мг 

ФСО хлорфе-

намина малеата 

растворяют в 

воде Р

 и доводят 

до объема 5 мл этим же растворителем. К 1 мл 
полученного раствора прибавляют 1 мл раст-
вора сравнения (а).

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF

254

 Р.

 

Подвижная фаза

: 

раствор аммиака Р

 — 

ме-

танол Р

 — 

метиленхлорид Р

 (1:10:90, 

об/об/об

).

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО цетиризина дигидрохлорида

.

 66

 68

 70

 72

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

 98

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

643

Цетиризина дигидрохлорид

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3 

высоты пластинки.

Высушивание

: в потоке холодного воздуха.

Проявление

: пластинку просматривают 

в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм. 

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

 

– на хроматограмме обнаруживаются два 

полностью разделенных пятна.

Результаты

: на хроматограмме испытуемо-

го раствора обнаруживается пятно, соответству-
ющее по расположению и размеру основному 
пятну на хроматограмме раствора сравнения (a).

D.

 Испытуемый образец дает реакцию (а) на 

хлориды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ 

Раствор S

.

 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в 

воде, свободной от углерода диокси-

да, Р

 и доводят до объема 20 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона 
BY(КЖ)

7

. 

pH 

(

2.2.3

). От 1,2 до 1,8. Измеряют рН раст-

вора S.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 20,0 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 2 мг 

ФСО

 

цетири-

зина дигидрохлорида 

и 2 мг 

ФСО цетиризина 

примеси А 

растворяют в подвижной фазе и до-

водят до объема 10,0 мл этим же растворите-
лем. 1,0 мл полученного раствора доводят по-
движной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b).

 2,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем для 

хроматографии

 

Р

 с размером частиц 5,0 мкм;

 

–

подвижная фаза

:

 кислота серная разве-

денная Р

 

— вода Р — ацетонитрил

 

Р

 (0,4:6,6:93, 

об/об/об

); 

 

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 230 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 3-кратное 

время удерживания цетиризина.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

–

разрешение

: не менее 3 между пиками це-

тиризина и примеси А;

 

–

фактор асимметрии

: не более 2,0.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примеси A, B, C, D, E, F

 (не более 0,1 %): 

на хроматограмме испытуемого раствора пло-
щади пиков, соответствующих примесям A, B, 
C, D, E и F, не должны превышать 0,5 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (b);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не более 

0,10 

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и 
пиков примесей A, B, C, D, E, F, не должна пре-
вышать 0,5 площади основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,3 %)

:

 на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 1,5-кратной площади основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,02 %).

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,2 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Цетиризина дигидрохлорид в усло-

виях испытания не обладает антимикробным 
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют 

в 70 мл смеси из 

воды Р

 и 

ацетона Р

 (30:70, 

об/об

).

 

Титруют 

0,1 М раствором натрия ги-

дроксида

 потенциометрически (

2.2.20

) до второ-

го скачка титрования. 

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 

0,1 М раствора натрия гидроксида 

со-

ответствует 15,39 мг C

21

H

25

ClN

2

O

3

·2HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

: 

А, B, C, D, E, F.

Другие обнаруживаемые примеси 

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем 
или иным испытанием, описанным в частной 
статье. Их содержание лимитируется общим 
критерием приемлемости для других/неспеци-
фицированных примесей и/или общей статьей 

Субстанции для фармацевтического исполь-
зования

. Вследствие этого нет необходимости 

идентифицировать эти примеси для доказа-
тельства соответствия требованиям. См. также 

644

статью 

5.10. Контроль примесей в субстанци-

ях для фармацевтического использования

): 

G.

R3

H

N

N

R1

R2

А. R1 = R2 =H, R3 = CI: (

RS

)-1-[(4-Хлорфенил)

фенилметил]пиперазин.

B. R1 = CH

2

-CO

2

H, R2 = H, R3 = CI: (

RS

)-2-[4-

[(4-Хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]ук-
сусная кислота.

С. R1 = CH

2

-CH

2

-O-CH

2

-CO

2

H, R2 = CI, 

R3 = H: (

RS

)-2-[2-[4-[(2-Хлорфенил)фенилметил]

пиперазин-1-ил]этокси]уксусная кислота.

E. R1 = CH

2

-[CH

2

-O-CH

2

]

2

-CO

2

H, R2 = H, 

R3 = CI: (

RS

)-2-[2-[2-[4-[(4-Хлорфенил)фенилме-

тил]пиперазин-1-ил]этокси]этокси]уксусная кис-
лота (этоксицетиризин).

F. R1 = CH

2

-CH

2

-O-CH

2

-CO

2

H, R2 = R3 = H: 

[2-[4-(Дифенилметил)пиперазин-1-ил]этокси]ук-
сусная кислота.

G. R1 = CH

2

-CH

2

-OH, R2 = H, R3 = CI: 2-[4-[(

RS

)-(4-

Хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]этанол.

∗

Cl

N

N

∗

Cl

D. 1,4-Бис[(4-хлорфенил)фенилметил]пипе-

разин.

 ЦЕФАЗОЛИН НАТРИЯ

Cefazolinum natricum

CEFAZOLIN SODIUM

O

H

N

N

H

H

S

CO

2

Na

S

O

N

S

N

N

N

N

N

H

3

C

C

14

H

13

N

8

NaO

4

S

3

 

 М.м. 476,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цефазолин натрия содержит не менее 

95,0 % и не более 102,0 % натрия (6

R

,7

R

)-3-[[(5-

метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]ме-
тил]-8-оксо-7-[(1

H

-тетразол-1-илацетил)амино]-

5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбокси-
лата в пересчете на безводное вещество.

Полусинтетический продукт, полученный 

из продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок. Очень ги-

гроскопичен.

Легкорастворим в воде, очень мало раство-

рим в 96 % спирте.

Обладает полиморфизмом (

5.9

).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Приготовление

: 0,150 г испытуемого об-

разца растворяют в 5 мл 

воды Р

, прибавля-

ют 0,5 мл 

кислоты уксусной разведенной Р

, 

взбалтывают и выдерживают в ледяной бане в 
течение 10 мин. Фильтруют и осадок на фильтре 
промывают 1—2 мл 

воды Р

. Осадок растворяют 

в смеси 

вода Р

 — 

ацетон Р

 (1:9, 

об/об

). Раство-

ритель упаривают почти досуха и высушивают 
при температуре 60°С в течение 30 мин.

Сравнение

: 

ФСО цефазолина

 # или спектр, 

представленный на рисунке 1.

В.

 Испытуемый образец дает реакцию (а) на 

натрий (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,50 г испытуемого образца

 

растворяют в 

воде, свободной от углерода ди-

оксида, Р

 и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Оптическая плотность

  (

2.2.25

). Не более 

0,15 при 430 нм. Измеряют оптическую плот-
ность раствора S.

рН

 (

2.2.3

). От 4,0 до 6,0. Измеряют рН раст-

вора S.

Удельное оптическое вращение

 (

2.2.7

). От 

-15 до -24 в пересчете на безводное вещество. 
1,25 г испытуемого образца растворяют в 

воде 

Р

 и доводят до объема 25,0 мл этим же раство-

рителем.

Абсорбционная спектрофотометрия 

в ультрафиолетовой и видимой областях 

(

2.2.25

). 0,100 г испытуемого образца раство-

ряют в 

воде Р

 и доводят до объема 100,0 мл этим 

же растворителем. 2,0 мл полученного раствора 
доводят 

раствором натрия гидрокарбоната Р

 

до 100,0 мл. Спектр поглощения испытуемого 
раствора в области длин волн от 220 нм до 350 
нм должен иметь максимум при 272 нм. Удель-
ный показатель поглощения в максимуме: от 260 
до 300 в пересчете на безводное вещество.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 50,0 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе А и дово-
дят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

645

Цефазолин натрия

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой А до 
объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 20 мг испытуемо-

го образца растворяют в 10 мл раствора 2 г/л 

натрия гидроксида Р

 и выдерживают в течение 

15—30 мин. 1,0 мл полученного раствора дово-
дят подвижной фазой А до объема 20 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,125 м и внутренним диа-

метром 4,0 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

 с раз-

мером частиц 3 мкм;

 

–

температура

: 45°С;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А:

 

раствор, содержа-

щий 14,54 г/л 

динатрия гидрофосфата Р

 и 

3,53 г/л 

калия дигидрофосфата Р

;

 

– подвижная фаза В:

 ацетонитрил для 

хроматографии Р

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—2

98

2

2—4

98 → 85

2 → 15

4—10

85 → 60

15 → 40

10—11,5

60 → 35

40 → 65

11,5—12

35

65

12—15

35 → 98

65 → 2

15—21

98

2

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,2 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 254 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 5 мкл.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками 

цефазолина и примеси L (см. рисунок 2).

Предельное содержание примесей:

 

–

любая примесь

 (не более 1,0 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей 

(не более 3,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 3,5-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,05 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

1. Примесь J.

2. Примесь Е.

3. Не идентифицирован.

4. Цефазолин.

5. Примесь L.

Рисунок 2. 

Хроматограмма для испыта-

ния «Сопутствующие примеси» цефазолина 

натрия: раствор сравнения (b)

.

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО цефазолина.

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

646

N,N

-Диметиланилин 

(

2.4.26, метод В

). Не 

более 0,002 % (20 ppm).

Вода 

(

2.5.12

). Не более 6,0 %. Определение 

проводят из 0,300 г испытуемого образца.

Бактериальные эндотоксины

 

(

2.6.14

)

.

 

Менее 0,15 МЕ/мг, если субстанция предназна-
чена для производства лекарственных средств 
для парентерального применения без последу-
ющей процедуры удаления бактериальных эн-
дотоксинов.

# Пирогенность 

(

2.6.8

). Испытуемый об-

разец должен быть апирогенным. Тест-доза — 
50 мг испытуемого образца в 1 мл 

воды для инъ-

екций Р

 на 1,0 кг массы тела кролика.

Испытание «Пирогенность» проводят в ка-

честве альтернативного испытанию «Бактери-
альные эндотоксины».

# Аномальная токсичность

  (

2.6.9

). Ис-

пытуемый образец должен быть нетоксичным. 
Тест-доза — 25 мг испытуемого образца в 0,5 мл 

воды для инъекций Р

, внутривенно. Срок наблю-

дения — 48 ч.

# Стерильность 

(

2.6.1

). Цефазолин натрия 

в условиях испытания обладает антимикробным 
действием. Для устранения антимикробного 
действия посев на питательные среды проводят 
методом мембранной фильтрации. Содержание 
фермента пенициллиназы в промывной жидко-
сти — 2000 ЕД/мл.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 50,0 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

 50,0 мг 

ФСО цефа-

золина

 растворяют в подвижной фазе и доводят 

до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

 5,0 мг 

ФСО цефу-

роксима натрия

 растворяют в 10,0 мл раствора 

сравнения (а) и доводят подвижной фазой до 
объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

 с раз-

мером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: смесь из 10 объемов 

ацетонитрила Р

 и 90 объемов раствора, содер-

жащего 2,77 г/л 

динатрия гидрофосфата Р

 и 

1,86 г/л 

кислоты лимонной Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 270 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками 

цефазолина и цефуроксима.

Содержание цефазолина натрия рассчи-

тывают в процентах умножая процентное со-
держание цефазолина на 1,048.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте. 

Стерильная субстанция — в стерильном 

воздухонепроницаемом контейнере с контролем 
первого вскрытия.

ПРИМЕСИ

R

H

N

N

H

H

S

CO

2

H

S

O

S

N

N

H

3

C

A. R = H: (6

R

,7

R

)-7-Амино-3-[[(5-метил-1,3,4-

тиадиазол-2-ил)сульфанил]метил]-8-oксo-5-тиа-1-
азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

B. R = CO-C(CH

3

)

3

: (6

R

,7

R

)-7-[(2,2-Диметил-

пропаноил)амино]-3-[[(5-метил-1,3,4-тиадиа-зол-
2-ил)сульфанил]метил]-8-oксo-5-тиа-1-азаби-
цикло[4.2.0]oкт-2-ен-2-карбоновая кислота.

O

H

N

N

H

H

S

CO

2

H

R

O

N

N

N

N

C. R = H: (6

R

,7

R

)-3-Метил-8-oксo-7-[(1

H

-

тет р азол - 1 - и л а цет и л ) а м и н о ] - 5 - т и а - 1 - аз а -
бицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

D. R = O-CO-CH

3

: (6

R

,7

R

)-3-[(Ацетилокси)ме-

тил]-8-oксo-7-[(1

H

-тетразол-1-илацетил)амино]-

5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая 
кислота.

N

N

S

SH

H

3

C

E. 5-Метил-1,3,4-тиодиазол-2-тиол (

MMTD

).

O

H

N

N

H

H

S

O

N

N

N

N

O

O

G. (5a

R

,6

R

)-6-[(1

H

-Тетразол-1-илацетил)ами-

но]-5a,6-дигидро-3

H

,7

H

-азето[2,1-

b

]фуро[3,4-

d

]-

[1,3]тиазин-1,7(4

H

)-дион.

H

2

N

N

H

H

S

O

CO

2

H

O

CH

3

O

647

Цефаклор

H. (6

R

,7

R

)-3-[(Ацетилокси)метил]-7-амино-

8-oксo-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]oкт-2-ен-2-кар-
боновая кислота (7-АЦК).

O

H

N

N

N

N

N

∗

∗

CO

2

H

S

∗

N

CO

2

H

S

S

N

N

H

3

C

I. 2-[Карбокси[(1

H

-тетразол-1-илацетил)ами-

но]метил]-5-[[(5-метил-1,3,4-тиодиазол-2-илl)-
сульфанил]метил]-5,6-дигидро-2

H

-1,3-тиазин-

4-карбоновая кислота (цефазолоевая кислота).

O

H

N

N

N

N

N

∗

∗

CO

2

H

S

∗

N

CO

2

H

OH

J. 2-[Карбокси[(1

H

-тетразол-1-илацетил)-

амино]метил]-5-(гидроксиметил)-5,6-дигид-
ро-2

H

-1,3-тиазин-4-карбоновая кислота (гидро-

лизованная цефазолоевая кислота).

O

H

N

N

H

H

S

S

O

N

S

N

N

N

N

N

H

3

C

O

NH

2

K. (6

R

,7

R

)-3-[[(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)

сульфанил]метил]-8-oксo-7-[(1

H

-тетразол-1-

илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]oкт-
2-ен-2-карбоксамид (цефазолинамид).

O

H

N

N

H

H

S

CO

2

H

S

O

N

S

N

N

N

N

N

H

3

C

L. (6

R

,7

S

)-3-[[(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)

сульфанил]метил]-8-оксо-7-[(1

Н

-тетразол -1-ила-

цетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-
карбоновая кислота.

 ЦЕФАКЛОР

Cefaclorum

CEFACLOR

H

N

H

NH

2

O

N

S

O

H

H

Cl

CO

2

H

H

2

O

C

15

H

14

ClN

3

O

4

S · H

2

O  

М.м. 

385,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цефаклор содержит не менее 96,0 % и не 

более 102,0 

% (6

R

,7

R

)-7-[[(2

R

)-2-амино-2-фе-

нилацетил]амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азаби-
цикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в пе-
ресчете на безводное вещество.

Полусинтетический продукт, полученный из 

продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)
Белый или слегка желтый порошок.
Малорастворим в воде, практически нераст-

ворим в метаноле и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)
Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО цефаклора # 

или спектр, 

представленный на рисунке 1

.

ИСПЫТАНИЯ

рН

  (

2.2.3

). От 3,0 до 4,5. 0,250 г испытуе-

мого образца суспендируют в 

воде, свободной 

от углерода диоксида, Р

 и доводят до объема 

10 мл этим же растворителем.

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От +101 до +111 в пересчете на безводное веще-
ство. 0,250 г испытуемого образца растворяют в 
растворе 10 г/л 

кислоты хлористоводородной 

Р

 и доводят до объема 25,0 мл этим же раство-

рителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 50,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в 10,0 мл раствора 2,7 г/л 

натрия дигидрофосфата Р

, доведенного до 

рН 2,5 

кислотой фосфорной Р.

Раствор сравнения (a). 

2,5 мг 

ФСО цефа-

клора

 и 5,0 мг 

ФСО дельта-3-цефаклора 

(при-

месь D) растворяют в 100,0 мл раствора 2,7 г/л 

натрия дигидрофосфата Р

, доведенного до 

рН 2,5 

кислотой фосфорной Р.

Раствор сравнения (b). 

1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят до объема 100,0 мл раство-
ром 2,7 г/л 

натрия дигидрофосфата Р

, дове-

денного до рН 2,5 

кислотой фосфорной Р

.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: раствор 7,8 г/л 

натрия дигидрофосфата

, доведенный до 

рН 4,0 

кислотой фосфорной Р

;

 

– подвижная фаза В: 

ацетонитрил Р

 — 

подвижная фаза А

 

(450:550, 

об/об

);

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—30

95 → 75

5 → 25

30—45

75 → 0

25 → 100

45—55

0

100

648

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 220 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

–

разрешение

: менее 2 между пиками цефа-

клора и примеси D;

 

–

фактор асимметрии

: не более 1,2 для 

пика цефаклора; при необходимости изменяют 
концентрацию ацетонитрила в подвижной фазе.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь 

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать 0,5 площади основного пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (b);

 

–

сумма примесей

 (не более 2 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора сумма площа-
дей всех пиков, кроме основного, не должна пре-
вышать 2-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,1 %).

Тяжелые металлы 

(

2.4.8, метод С

). Не 

более 0,003 % (30 ppm). 1,0 г испытуемого образ-
ца должен выдерживать испытание на тяжелые 
металлы. Эталон готовят с использованием 3 мл 

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р

. 

Вода

  (

2.5.12

). Не менее 3,0 % и не более 

6,5 %. Определение проводят из 0,200 г испыту-
емого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

).

 

Цефаклор в условиях испытания 

обладает антимикробным действием. Посев на 
питательные среды № 1, № 2, № 11 и № 8 про-
водят из разведения 1:50. 

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 15,0 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения

 

(a)

. 15,0 мг 

ФСО цефа-

клора

 растворяют в подвижной фазе и доводят 

до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 3,0 мг 

ФСО цефа-

клора

 и 3,0 мг 

ФСО дельта-3-цефаклора

 (при-

месь D) растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

 с раз-

мером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 220 мл 

метанола Р

 при-

бавляют к смеси из 780 мл 

воды Р

, 10 мл 

триэ-

тиламина Р

 и 1 г 

натрия

 

гептансульфоната Р

; 

доводят до рН 2,5 

кислотой фосфорной Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 265 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО цефаклора.

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

649

Цефалексин моногидрат

Пригодность хроматографической сис-

темы

:

 

–

разрешение

: не менее 2,5 между пиками 

цефаклора и примеси D на хроматограмме 
раствора сравнения (b); при необходимости, 
изменяют концентрацию метанола в подвиж-
ной фазе;

 

–

фактор асимметрии

: не более 1,5 для 

пика цефаклора на хроматограмме раствора 
сравнения (b);

 

–

относительное стандартное отклоне-

ние

: не более 1,0 % для площадей пиков цефа-

клора на хроматограммах раствора сравнения 
(а) при шести повторных вводах пробы.

ПРИМЕСИ

CO

2

H

H

NH

2

А. (2

R

)-2-Амино-2-фенилуксусная кислота 

(фенилглицин).

H

2

N

N

S

O

H

H

Cl

CO

2

H

В. (6

R

,7

R

)-7-Амино-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азаби-

цикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

H

N

H

NH

2

O

N

S

O

H

H

Cl

CO

2

H

С. (6

R

,7

R

)-7-[[(2

S

)-2-Амино-2-фенилацетил]-

амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]-
окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

H

N

H

NH

2

O

N

S

∗

O

H

H

Cl

CO

2

H

H

и эпимер у С*

D. (2

R

,6

R

,7

R

)- и (2

S

,6

R

,7

R

)-7-[[(2

R

)-2-Амино-2-

фенилацетил]амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1-
азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота 
(дельта-3-цефаклор).

H

N

H

NH

2

O

∗

∗

CO

2

H

S

HN

O

Cl

Е. 2-[[(2

R

)-2-Амино-2-фенилацетил]амино]-

2-(5-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2

Н

-1,3-тиазин-2-

ил)уксусная кислота.

N

N

OH

F. 3-Фенилпиразин-2-ол.

H

N

H

NH

2

O

N

S

∗

O

H

H

CH

2

CO

2

H

H

и эпимер у С*

G. (2

R

,6

R

,7

R

)- и (2

S

,6

R

,7

R

)-7-[[(2

R

)-2-Амино-

2-фенилацетил]амино]-3-метилен-8-оксо-5-тиа-
1-азабицикло[4.2.0]октан-2-карбоновая кислота 
(изоцефалексин).

H

N

H

NH

O

N

S

O

H

H

Cl

CO

2

H

O

H

NH

2

Н. (6

R

,7

R

)-7-[[(2

R

)-2-[[(2

R

)-2-Амино-2-фенил-

ацетил]амино]-2-фенилацетил]амино]-3-хлор-
8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-
карбоновая кислота (

N

-фенилглицилцефаклор).

 ЦЕФАЛЕКСИН МОНОГИДРАТ

Cefalexinum monohydricum

CEFALEXIN MONOHYDRATE

H

N

H

NH

2

O

N

S

O

H

H

CH

3

CO

2

H

H

2

O

С

16

Н

17

N

3

O

4

S · H

2

O 

 М.м. 365,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цефалексин моногидарат содержит не 

менее 95,0 % и не более 102,0 % (6

R,

7

R

)-7-[[(

2R

)-

2-амино-2-фенилацетил]амино]-3-метил-8-оксо-
5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой 
кислоты в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Умеренно растворим в воде, практически 

нерастворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО цефалексина моногидра-

та 

# или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

рН 

(

2.2.3

). От 4,0 до 5,5. 50 мг испытуемого 

образца растворяют 

в воде, свободной от угле-

650

рода диоксида, Р

 и доводят до объема 10 мл 

этим же растворителем.

Удельное оптическое вращение

 (

2.2.7

). От 

+149 до +158 в пересчете на безводное веще-
ство. 0,125 г испытуемого образца растворяют 
во 

фталатном буферном растворе рН 4,4 Р

 и 

доводят до объема 25,0 мл этим же растворите-
лем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 50,0 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе А и дово-
дят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 10,0 мг 

D-фенилглицина Р 

растворяют в подвижной 

фазе А и доводят до объема 10,0 мл этим же 
растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 10,0 мг 

ФСО кис-

лоты 7-аминодезацетоксицефалоспорановой

 

растворяют в 

фосфатном буферном раство-

ре рН 7,0 Р5 

и доводят подвижной фазой А до 

объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (с). 

1,0 мл раствора 

сравнения (а) и 1,0 мл раствора сравнения (b) 
доводят подвижной фазой А до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (d). 

10 мг 

диметилфор-

мамида Р

 и 10 мг 

диметилацетамида Р

 раство-

ряют в подвижной фазе А и доводят до объема 
10,0 мл этим же растворителем. 1,0 мл получен-
ного раствора доводят подвижной фазой А до 
объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (е).

 1,0 мл раствора 

сравнения (с) доводят подвижной фазой А до 
объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (f)

. 10 мг 

ФСО цефо-

таксима натриевой соли 

растворяют в подвиж-

ной фазе А и доводят до объема 10,0 мл этим же 
растворителем. К 1,0 мл полученного раствора 
прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора и до-
водят подвижной фазой А до объема 100 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,10 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная сферическим 

си-

ликагелем октадецилсилильным для хромато-
графии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: 

фосфатный буфер-

ный раствор рН 5,0 Р

;

 

– подвижная фаза В: 

метанол

 

Р2

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—1

98

2

1—20

98 → 70

2 → 30

20—23

70 → 98

30 → 2

23—30

98

2

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 220 нм;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испыту-

емого раствора и растворов сравнения (c), (d), 
(e) и (f).

Пригодность хроматографической сис-

темы

:

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО цефалексина моногидрата.

 10

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

651

Цефалексин моногидрат

 

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиком 

примеси А и пиком примеси В на хромато-
грамме раствора сравнения (с) и не менее 1,5 
между пиком цефалексина и пиком цефотакси-
ма на хроматограмме раствора сравнения (f).

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь В

 (не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси В, не должна пре-
вышать площадь второго пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (c);

 

–

любая другая примесь

 (не более 1,0 %): 

на хроматограмме испытуемого раствора 
площадь любого пика, кроме основного и 
пика примеси В, не должна превышать пло-
щадь первого пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (с);

 

–

сумма примесей

 (не более 3,0 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 3-кратную площадь первого пика на 
хроматограмме раствора сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики диметилформамида и ди-
метилацетамида и пики с площадью менее 
площади второго пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (е) (0,05 %).

N,N

-Диметиланилин 

(

2.4.26, метод В

). Не 

более 0,002 % (20 ppm).

Вода 

(

2.5.12

). От 4,0 % до 8,0 %. Определе-

ние проводят из 0,300 г испытуемого образца.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,2 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

).

 

Цефалексин моногидрат в усло-

виях испытания обладает антимикробным дей-
ствием. Посев на питательную среду № 2 прово-
дят из разведения 1:10. Посев на питательные 
среды № 1, № 8 и № 11 проводят для исключе-
ния возможности присутствия устойчивых к це-
фалексину моногидрату штаммов микроорганиз-
мов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 50,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в 

воде Р 

и доводят до 

объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (a).

 50,0 мг 

ФСО це-

фалексина моногидрата 

растворяют в 

воде Р 

и доводят до объема 100,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (b).

 10 мг 

ФСО цефра-

дина

 растворяют в 20 мл раствора сравнения (а) 

и доводят 

водой Р

 до объема 100 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р 

с раз-

мером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 

метанол Р — ацетони-

трил Р — 

раствор 13,6 г/л 

калия дигидрофос-

фата Р

 — 

вода Р

 (2:5:10:83, 

об/об/об/об

);

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 254 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствора сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 4,0 между пиками 

цефалексина и цефрадина.

Содержание цефалексина моногидрата рас-

считывают в процентах.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

CO

2

H

H

NH

2

A. (2

R

)-2-Амино-2-фенилуксусная кислота 

(D-фенилглицин).

H

2

N

N

S

O

H

H

CH

3

CO

2

H

B. (6

R

,7

R

)-7-Амино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-

азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кисло-
та (7-аминодезацетоксицефалоспорановая кис-
лота, 7-АДЦК).

H

N

H

NH

O

N

S

O

H

H

CH

3

CO

2

H

O

H

NH

2

C. (6

R

,7

R

)-7-[[(2

R

)-2-[[(2

R

)-2-Амино-2-фенил-

ацетил]амино]-2-фенилацетил]амино]-3-метил-
8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-
карбоновая кислота.

S

O

OH

H

3

C

D. 3-Гидрокси-4-метилтиофен-2(5

H

)-он.

H

N

O

N

S

O

H

H

CH

3

CO

2

H

H

3

C

CH

3

H

3

C

E. (6

R

,7

R

)-7-[(2,2-Диметилпропаноил)амино]-3-

метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-
2-карбоновая кислота (7-АДЦК пиваламид).