ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 29

495

Пролин

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Прокаинамида гидрохлорид в 

условиях испытания не обладает антимикроб-
ным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ.

0,2500 г испытуемого образца растворяют в 

50 мл 

кислоты хлористоводородной разведен-

ной Р

 и проводят определение аминного азота в 

соединениях, которые содержат первичную аро-
матическую аминогруппу (

2.5.8

).

1 мл 

0,1 М раствора натрия

 

нитрита 

соот-

ветствует 27,18 мг С

13

Н

21

N

3

О·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

 ПРОЛИН

Prolinum

PROLINE

NH

H

CO

2

H

С

5

H

9

NO

2

 

 М.м. 115,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пролин содержит не менее 98,5 % и не более 

101,0 %  (

S

)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в 

пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо бесцветные кристаллы.

Очень легко растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: А, С.

А.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

: 

ФСО пролина

.

С.

 Просматривают хроматограммы, получен-

ные в испытании «Нингидрин-положительные 
вещества». Основное пятно на хроматограм-
ме испытуемого раствора (b) по расположению, 
цвету и величине соответствует основному пятну 
на хроматограмме раствора сравнения (а).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в 

воде

 

дистиллированной Р

 и доводят 

до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Раствор S 

должен быть бесцветным. 

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От -84,0 до -86,0 в пересчете на сухое вещество. 
1,00 г испытуемого образца растворяют в 

воде 

Р

 и доводят до объема 25,0 мл этим же раство-

рителем.

Нингидрин-положительные вещества

. 

Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор (а)

. 0,10 г испытуемо-

го образца растворяют в 

0,1 М растворе хлори-

стоводородной кислоты 

и доводят до объема 

10 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b)

. 1 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят 

водой Р

 до объема 

50 мл.

Раствор сравнения (а)

. 10 мг 

ФСО пролина

 

растворяют в 

0,1 М растворе хлористоводород-

ной

 

кислоты 

и доводят до объема 50 мл этим же 

растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 5 мл испытуемого 

раствора (b) доводят 

водой Р

 до объема 20 мл.

Раствор сравнения (с)

. 10 мг 

ФСО пролина

 

и 10 мг 

ФСО треонина

 растворяют в 

0,1 М рас-

творе хлористоводородной

 

кислоты 

и доводят 

до объема 25 мл этим же растворителем.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля Р

.

Подвижная фаза

: 

кислота уксусная ледяная 

Р

 — 

вода Р

 — 

бутанол Р

 (20:20:60, 

об/об/об

).

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

 

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают рас-

твором 

нингидрина Р

 и нагревают при темпера-

туре от 100°С до 105°С в течение 15 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

 

– на хроматограмме обнаруживаются два 

полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

 (не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) любое 
пятно, кроме основного, должно быть не интен-
сивнее пятна на хроматограмме раствора срав-
нения (b).

Хлориды 

(

2.4.4

). Не более 0,02 % (200 ррm). 

5 мл раствора S доводят 

водой Р

 до объема 

15 мл. Полученный раствор должен выдержи-
вать испытание на хлориды.

Сульфаты 

(

2.4.13

). Не более 0,03 

% 

(300 ррm). 10 мл раствора S доводят 

водой

 

Р

 до 

объема 15 мл. Полученный раствор должен вы-
держивать испытание на сульфаты.

Аммония соли 

(

2.4.1, метод В

). Не более 

0,02 % (200 ррm). 50 мг испытуемого образца 
должны выдерживать испытание на аммония 
соли. Эталон готовят с использованием 0,1 мл 

эталонного раствора аммония (100 ppm NH

4

) Р

496

Железо 

(

2.4.9

). Не более 0,001 % (10 ррm). 

1,0 г испытуемого образца помещают в дели-
тельную воронку и прибавляют 10 мл 

кислоты 

хлористоводородной разведенной Р

. Получен-

ный раствор трижды встряхивают, каждый раз 
в течение 3 мин, с 

метилизобутилкетоном Р1

 

порциями по 10 мл. К объединенным органиче-
ским слоям прибавляют 10 мл 

воды Р

 и встряхи-

вают в течение 3 мин. Водный слой должен вы-
держивать испытание на железо.

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод А

). 

Не более 0,001 % (10 ррm). 2,0 г испытуемо-
го образца растворяют в 

воде Р

 и доводят до 

объема 20,0 мл этим же растворителем. 12 мл 
полученного раствора должны выдерживать 
испытание на тяжелые металлы. Эталон гото-
вят с использованием 

эталонного раствора 

свинца (1 ррm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

 (

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

).

 

Пролин в условиях испытания не 

обладает антимикробным действием. 

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в 

3 мл 

кислоты муравьиной безводной Р

, прибав-

ляют 30 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 и ти-

труют 

0,1 М раствором хлорной кислоты

, ис-

пользуя в качестве индикатора 0,1 мл 

раствора 

нафтолбензеина Р

, до изменения окраски раст-

вора с коричневато-желтой на зеленую.

1 мл 

0,1 М раствора хлорной кислоты

 соот-

ветствует 11,51 мг С

5

Н

9

NО

2

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

 ПРОМЕТАЗИНА ГИДРОХЛОРИД

Promethazini hydrochloridum

PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE

N

S

N

CH

3

CH

3

H

CH

3

и энантиомер

HCl

С

17

Н

20

N

2

S · HCl 

 М.м. 320,9

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Прометазина гидрохлорид содержит не ме-

нее 99,0 % и не более 101,0 % (2

RS

)-

N,N

-диметил-

1-(10

Н

-фенотиазин-10-ил)пропан-2-амина гидро-

хлорида в пересчете на сухое вещество.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО прометазина гидрохлорида.

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

497

Прометазина гидрохлорид

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или слегка желтоватый кристалличе-

ский порошок.

Очень легко растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте и в метиленхлориде.

Температура плавления: около 222°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В, D.
Вторая идентификация: В, С, D.

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО прометазина гидрохлори-

да 

# или спектр, представленный на рисунке 1

.

В.

 Идентификация фенотиазинов методом 

тонкослойной хроматографии (

2.3.3

). Для приго-

товления раствора сравнения используют 

ФСО 

прометазина гидрохлорида

.

С.

 0,1 г испытуемого образца растворяют в 

3 мл 

воды Р

 и прибавляют по каплям 

кислоту 

азотную Р

. Образуется осадок, который быстро 

растворяется, и получается раствор красного 
цвета, который переходит в оранжевый и затем 
в желтый. Полученный раствор нагревают до ки-
пения. Появляется оранжевое окрашивание и 
образуется осадок оранжево-красного цвета.

D.

 Испытуемый образец дает реакцию (b) на 

хлориды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

рН

  (

2.2.3

). От 4,0 до 5,0. 1,0 г испытуемого 

образца растворяют в 

воде, свободной от угле-

рода диоксида, Р

, доводят до объема 10 мл этим 

же растворителем. Измеряют рН немедленно 
после приготовления раствора.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

). 

Испытания проводят с 

защитой от света. Растворы готовят непо-
средственно перед использованием

.

Смесь растворителей

. 

Триэтиламин Р — 

метанол Р

 (1:1000, 

об/об

).

Испытуемый раствор

. 25,0 мг испытуемого 

образца растворяют в смеси растворителей и до-
водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 2,5 мг 

ФСО проме-

тазина для идентификации пиков

 (содержит 

примеси А, В и С) растворяют в смеси раство-
рителей и доводят до объема 5 мл этим же раст-
ворителем.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят смесью растворителей 
до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раст-
вора доводят смесью растворителей до объема 
10,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 5,0 мг 

ФСО проме-

тазина примеси D

 растворяют в смеси раство-

рителей и доводят до объема 100,0 мл этим же 
растворителем. 1 мл полученного раствора до-
водят смесью растворителей до объема 100 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,15 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октилсилильным, с введенными полярными 
группами, эндкепированным для хроматогра-
фии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: смешивают 20 объе-

мов 

метанола Р

, 30 объемов 

ацетонитрила 

Р

 и 50 объемов раствора 3,4 г/л 

калия диги-

дрофосфата Р

, предварительно доведенного 

до рН 7,0 

натрия гидроксидом Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 254 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 2,5-крат-

ное время удерживания прометазина.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей A, B и С, используя

 

хроматограмму раствора сравнения (а) и хро-
матограмму, прилагаемую к 

ФСО прометази-

на для идентификации пиков

; идентифициру-

ют пик примеси D, используя

 

хроматограмму 

раствора сравнения (с).

Относительное удерживание

 (по отноше-

нию к прометазину; время удерживания — около 
18 мин): примесь D — около 0,2; примесь С — 
около 0,5; примесь В — около 1,4; примесь А — 
около 1,8.

Пригодность хроматографической системы:

 

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками 

примеси В и примеси А на хроматограмме раст-
вора сравнения (а);

 

– хроматограмма раствора сравнения 

должна соответствовать хроматограмме, прила-
гаемой к 

ФСО прометазина для идентифика-

ции пиков

.

Предельное содержание примесей

 (для рас-

чета содержания примесей умножают площади 
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси А — 0,5):

 

–

примесь В

 (не более 0,8 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси В, не должна превы-
шать 8-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (b);

 

–

примесь С

 (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси С, не должна превы-
шать 2-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (b);

 

–

примесь А

 (не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (b);

 

–

примесь D

 (не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси D, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (с);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не 

более 0,10 

%): на хроматограмме испытуе-

498

мого раствора площадь любого пика, кроме 
основного и пиков примесей А, В, С и D, не 
должна превышать площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (b);

 

–

сумма примесей

 (не более 1,2 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 12-кратную площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод Е

). Не 

более 0,001 % (10 ppm). 1,0 г испытуемого об-
разца растворяют в 5 мл 

воды Р

, прибавля-

ют 5 мл 

ацетона Р

, 5 мл 

буферного раст-

вора рН 3,5 Р 

и проводят предфильтрацию 

раствора. Полученный фильтрат должен вы-
держивать испытание на тяжелые металлы. 
Эталон готовят с использованием 5 мл 

эта-

лонного раствора свинца (2 ppm Pb) P

.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого 

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Прометазина гидрохлорид в 

условиях испытания обладает антимикроб-
ным действием, которое устраняют методом 
мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворяют 

в смеси из 5,0 мл 

0,01 М раствора кислоты 

хлористоводородной

 и 50 мл 

96 % спирта Р

 

и титруют 

0,1 М раствором натрия гидрок-

сида

 потенциометрически (

2.2.20

). Отмечают 

объем титранта между двумя точками переги-
ба на кривой титрования.

1 мл 

0,1 М раствора натрия гидроксида

 

соответствует 32,09 мг С

17

Н

20

N

2

S·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D.

NH

S

A. Фенотиазин.

N

S

N

CH

3

CH

3

и энантиомер

H

CH

3

B. (2

RS

)-

N

,

N

-Диметил-2-(10

H

-фенотиазин-

10-ил)пропан-1-амин (изопрометазин).

N

X

N

CH

3

R

H

CH

3

и энантиомер

C. R = H, X = S: (2

RS

)-

N

-Метил-1-(10

H

-фено-

тиазин-10-ил)пропан-2-амин.

D. R = CH

3

, X = SO: (2

RS

)-

N

,

N

-Диметил-1-(10

H

-

фенотиазин-10-ил)пропан-2-амина 

S

-оксид.

 # ПРОПОЛИС

Propolis

PROPOLIS

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Прополис — продукт жизнедеятельности пчел.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА) 

Темно-серая масса с зеленоватым или ко-

ричневатым оттенком, неоднородная в изломе, 
с характерным смолистым запахом.

Практически нерастворим в воде, в эфире, в 

хлороформе, в 96 % спирте и в ацетоне.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

 К 2 мл раствора S, приготовленного как 

указано в разделе «Испытания», прибавляют 
0,2 мл 

раствора свинца (II) ацетата основ-

ного Р

. Образуется осадок желтого цвета.

В.

 К 2 мл раствора S прибавляют 0,05 г 

порошка 

магния Р

 и, по каплям, 0,5 мл 

кис-

лоты хлористоводородной концентрирован-
ной Р

. Появляется красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Порошок прополиса

. 10 г испытуемо-

го образца выдерживают в холодильнике при 
температуре -6°С в течение 10—15 мин и из-
мельчают подходящим способом.

Раствор S

. К 1,000 г порошка прополи-

са прибавляют 20,0 мл 

96 % спирта Р

, пере-

мешивают на магнитной мешалке в течение 
30 мин и фильтруют через бумажный фильтр. 
Используют фильтрат.

Механические примеси

. Не более 15 %. 

К 1,000 г порошка прополиса (

m

) прибавля-

ют 50 мл 

96 % спирта Р

 и нагревают до ки-

пения на водяной бане при перемешивании. 

499

# Прополис

Горячую смесь фильтруют через бумажный 
фильтр, предварительно высушенный до по-
стоянной массы при температуре 50°С (

m

0

). 

Осадок на фильтре промывают горячим 

96 % 

спиртом Р

 до тех пор, пока в капле фильтра-

та, помещенной на предметное стекло, при 
охлаждении не перестанет появляться белый 
осадок. Фильтрат используют для испытания 
«Воск». Фильтр с осадком сушат до постоян-
ной массы при температуре 50°С (

m

1

).

Содержание механических примесей в про-

центах рассчитывают по формуле:

(

)

m

m

m

100

0

1

⋅

−

.

Воск

. Не более 20 %. Фильтрат, получен-

ный в испытании «Механические примеси», 
охлаждают при температуре -5°С. Выделив-
шийся осадок (воск) отфильтровывают через 
бумажный фильтр, предварительно высушен-
ный до постоянной массы при температуре 
50°С (

m

0

). Осадок на фильтре промывают хо-

лодным 

96 % спиртом Р

 до тех пор, пока про-

мывной спирт не станет бесцветным. Фильтр 
с осадком сушат до постоянной массы при 
температуре 50°С (

m

1

).

Содержание воска в процентах рассчиты-

вают по формуле:

(

)

m

m

m

100

0

1

⋅

−

,

где:

m

 — масса навески порошка прополиса 

использованная в испытании «Механические 
примеси».

Фенольные соединения

. Не менее 25 % 

суммы фенольных соединений. К 0,050 г по-
рошка прополиса прибавляют 10 мл 

96 % 

спирта Р

 и перемешивают на магнитной ме-

шалке в течение 10 мин. Полученную смесь 
фильтруют через бумажный фильтр, фильтр 
промывают 

96 

% спиртом Р

 и доводят до 

объема 50,0 мл этим же растворителем. 1,0 мл 
полученного раствора доводят 

96 %  спиртом 

Р

 до объема 25,0 мл. Измеряют оптическую 

плотность (

2.2.25

) полученного раствора при 

290 нм, используя 

96 % спирт Р

 в качестве 

компенсационного раствора.

Содержание суммы фенольных соедине-

ний в процентах рассчитывают по формуле:

,

510

1250

⋅

⋅

m

A

где:

А

 — оптическая плотность испытуемого 

раствора;

m

 — масса навески порошка прополиса, г;

510 — коэффициент пропорциональности 

оптической плотности и концентрации суммы 
фенольных соединений прополиса при длине 
волны 290 нм.

Антимикробная активность

. Концентра-

ция испытуемого образца, подавляющая рост 
тест-микроорганизма: не более 0,08 %.

Антимикробную активность определяют ме-

тодом последовательных разведений в среде 
№ 1 (

2.6.13

).

Тест-культуру 

Вacillus cereus

 NCTС 8035 со-

храняют на 

среде № 1

  (

2.7.2

) в течение 15—30 

дней при температуре от 4°С до 10°С, после чего 
переносят на свежую питательную среду. Куль-
туру можно сохранять и в лиофилизированном 
состоянии. При применении лиофилизирован-
ных культур их высевают в пробирки на жидкую 

среду № 8

 (

2.6.13

) и инкубируют при температуре 

(37±1)°С в течение 18—20 ч (рост на 

среде № 8

 — 

равномерное помутнение с осадком на дне). Со 

среды № 8

 культуру пересевают на 

среду № 1

 

(

2.7.2

) так, чтобы получить изолированные коло-

нии, и инкубируют при температуре (37±1)°С в те-
чение 18—20 ч. По окончании инкубации вырос-
шие колонии просматривают и отбирают типич-
ные: гладкие, круглые, приподнятые с зубчатым 
краем. В мазке агаровой культуры, окрашенной 
по Граму, должны наблюдаться палочки с закруг-
ленными концами, располагающиеся поодиноч-
ке и длинными цепочками, с хорошо выраженной 
грамположительной окраской.

В первую стерильную коническую колбу вме-

стимостью 100 мл помещают 59 мл расплавлен-
ной 

среды № 1

 (

2.6.13

) при температуре от 80°С 

до 90°С. Во вторую и третью колбы вместимо-
стью по 100 мл помещают по 30 мл 

среды № 1

 

(

2.6.13

). В первую колбу вносят 1,0 мл раствора 

S и быстро перемешивают (концентрация 0,08 %) 
(разведение 1). 30 мл полученной смеси поме-
щают во вторую колбу и перемешивают (концен-
трация 0,04 %) (разведение 2). В третью колбу 
помещают 30 мл смеси из второй колбы и пере-
мешивают (концентрация 0,02 %) (разведение 3). 
Содержимое каждой колбы разливают по 15 мл в 
две стерильные чашки Петри диаметром 100 мм. 
В то же самое время в две стерильные чашки 
вносят по 15 мл 

среды № 1

 (

2.6.13

), содержащей 

2 % 

96 % спирта Р

 (контрольный опыт).

Тест-микроорганизм (суточная бульон-

ная культура, выросшая на 

жидкой среде № 1

 

(

2.6.13

)) с помощью петли или штампа реплика-

тора наносят на поверхность застывшей и под-
сушенной 

среды № 1

  (

2.6.13

), содержащей ис-

пытуемый образец и контрольный опыт. Чашки 
инкубируют при температуре (37±1)°С в тече-
ние 18—24 ч. Отмечают последнее разведе-
ние с полной видимой задержкой роста тест-
микроорганизма, при хорошем росте в контроле.

Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Прополис в условиях испытания об-

ладает антимикробным действием. Посев на пита-
тельные среды № 1 и № 8 проводят из разведения 
1:50, на питательные среды № 2 и № 11 — 1:10.

ХРАНЕНИЕ

При температуре не выше 20°С.

500

 ПРОПРАНОЛОЛА ГИДРОХЛОРИД 
(# АНАПРИЛИН)

Propranololi hydrochloridum

PROPRANOLOL HYDROCHLORIDE

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

и энантиомер HCl

C

16

H

21

NO

2

 · HCl 

 М.м. 295,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пропранолола гидрохлорид содержит 

не менее 99,0 % и не более 101,0 % (2

RS

)-1-

[(1-метилэтил)амино]-3-(нафтален-1-илокси)-
пропан-2-ола гидрохлорида в пересчете на 
сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Растворим в

 

воде

 

и в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В, D.
Вторая идентификация: А, С, D.

А.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 163°С 

до 166°С.

B.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО пропранолола гидрохлори-

да 

# или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор.

 10 мг испытуемого 

образца растворяют в 1 мл 

метанола Р

.

Раствор сравнения.

 10 мг 

ФСО пропраноло-

ла гидрохлорида

 растворяют в 1 мл 

метанола Р

.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля Р

.

Подвижная фаза

: 

раствор аммиака концен-

трированный Р1 — метанол Р

 (1:99,

 об/об

).

Наносимый объем пробы

: 10 мкл

.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: при температуре от 100°С до 

105°С.

Проявление

: пластинку опрыскивают 

раство-

ром анисового альдегида Р

 и нагревают при темпе-

ратуре от 100°С до 105°С, пока интенсивность пятен 
не станет максимальной (в течение 10—15 мин).

Результаты

: на хроматограмме испытуемо-

го раствора обнаруживается основное пятно, со-
ответствующее по расположению, цвету и разме-
ру основному пятну на хроматограмме раствора 
сравнения.

D.

 Испытуемый образец дает реакцию (а) на 

хлориды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,0 г испытуемого образца раст-

воряют в 

метаноле Р

 и доводят до объема 20 мл 

этим же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее шестого 
эталона шкалы наиболее подходящего цвета.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО пропранолола гидрохлорида.

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

501

Пропранолола гидрохлорид (# анаприлин)

Кислотность или щелочность

. 0,20 г ис-

пытуемого образца растворяют в 

воде, сво-

бодной от углерода диоксида, Р

, доводят до 

объема 20 мл этим же растворителем и прибав-
ляют 0,2 мл 

раствора метилового красного Р

. 

При прибавлении не более 0,2 мл 

0,01 М

 

раст-

вора хлористоводородной кислоты

 должно 

появиться красное окрашивание. При прибав-
лении не более 0,4 мл 

0,01 М раствора натрия 

гидроксида

 должно появиться желтое окраши-

вание.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 20,0 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 10,0 мг 

ФСО про-

пранолола для проверки пригодности хрома-
тографической системы 

растворяют в подвиж-

ной фазе и доводят до объема 10,0 мл этим же 
растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 2,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 из нержавеющей стали длиной 

0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, запол-
ненная 

силикагелем октадецилсилильным для 

хроматографии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза:

 1,6 г натрия 

лаурилсуль-

фата Р

 и 0,31 г 

тетрабутиламмония дигидро-

фосфата Р

 растворяют в смеси из 1 мл 

кисло-

ты серной Р

, 450 мл 

воды Р

 и 550 мл 

ацетони-

трила Р

 и доводят до рН 3,3 

раствором натрия 

гидроксида разведенным Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,8 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 292 нм;

 

–

время установления равновесия

: не 

менее 30 мин;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 7-кратное 

время удерживания пропранолола.

Идентификация пиков примесей

:

 

для иден-

тификации примеси А используют хроматограм-
му, прилагаемую к 

ФСО

 

пропранолола для про-

верки пригодности хроматографической си-
стемы

.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

– разделение между пиками примеси А и 

пропранолола до базовой линии.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь 

(не более 0,1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать 0,5 площади основного пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (b);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,4 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 

превышать 2-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (b).

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод В

). Не 

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого образ-
ца растворяют в смеси из 

воды Р

 и 

метанола Р

 

(15:85, 

об/об

) и доводят до объема 20 мл этой же 

смесью растворителей. 12 мл полученного раст-
вора должны выдерживать испытание на тяже-
лые металлы. Эталон готовят с использованием 
эталонного раствора свинца (1 ppm Pb), приго-
товленного разведением 

эталонного раствора 

свинца (100 ppm Pb) P

 смесью из 

воды Р

 и 

ме-

танола Р

 (15:85, 

об/об

).

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13,

 

5.1.4

). Пропранолола гидрохлорид в 

условиях испытания обладает антимикробным 
действием. Посев на питательные среды прово-
дят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворяют в 

25 мл 

96 % спирта Р

 и титруют 

0,1 М раство-

ром натрия гидроксида

 потенциометрически 

(

2.2.20

).

1 мл 

0,1 М раствора натрия гидроксида

 со-

ответствует 29,58 мг C

16

H

21

NO

2

·НCl.

# ХРАНЕНИЕ
В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

O

OH

OH

H

и энантиомер

A. (2

RS

)-3-(Нафтален-1-илокси)пропан-1,2-

диол (производное диола).

O

N

OH

O

OH

H

3

C

CH

3

B. 1,1’-[(1-Метилэтил)имино]бис[3-(нафтален-

1-илокси)пропан-2-ол] (производное третично-
го амина).

O

O

OH

C. 1,3-Бис(нафтален-1-илокси)пропан-2-ол 

(производное бис-эфира).

611

Флударабина фосфат

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок. Гигроскопичен.

Малорастворим в воде, легкорастворим в 

диметилформамиде, очень мало растворим в 
этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

:

 ФСО флударабина фосфата 

# 

или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 50 мг испытуемого образца раст-

воряют с помощью ультразвука в 5,0 мл 

диме-

тилформамида Р

.

Прозрачность

  (

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность

 (

2.2.2, метод II

). Окраска раствора 

S должна быть не интенсивнее эталона BY(КЖ)

5

.

Удельное оптическое вращение

 (

2.2.7

): от 

+10,0 до +14,0 в пересчете на безводное веще-
ство. 0,100 г испытуемого образца растворяют 
с помощью ультразвука в 

воде Р

 и доводят до 

объема 20,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

): определение прово-

дят методом внутренней нормализации.

 Рас-

творы готовят непосредственно перед ис-
пользованием.

Испытуемый раствор

. 20 мг испытуемо-

го образца растворяют с помощью ультразвука 
в 50 мл 

воды Р

 и доводят до объема 100,0 мл 

этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

 20 мг 

ФСО флуда-

рабина фосфата

 растворяют с помощью уль-

тразвука в 50 мл 

воды Р

 и доводят до объема 

100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 20 мг испытуемого 

образца растворяют с помощью ультразвука в 
20 мл 

0,1 М раствора кислоты хлористоводо-

родной

, нагревают при температуре 80°С в тече-

ние 15 мин, охлаждают до комнатной температу-
ры, перемешивают и доводят 

водой Р

 до объема 

100,0 мл.

Раствор сравнения (с)

.1,0 мл раствора 

сравнения (а) доводят 

водой Р

 до объема 

100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят 

водой Р

 до объема 20,0 мл.

Контрольный раствор

. 

0,02 М раствор кис-

лоты хлористоводородной

.

А. Раноэлюирующиеся примеси.
Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 

метанол Р

 — раствор 

1,36 г/л 

калия дигидрофосфата Р

 (60:940, 

об/об

);

 

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длины волн — 260 нм и 292 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл; записыва-

ют хроматограммы при 260 нм;

 

–

время хроматографирования

: 4,5-крат-

ное время удерживания основного пика на хро-
матограмме испытуемого раствора.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей, сравнивая хромато-

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО флударабина фосфата.

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

 100

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

612

граммы раствора сравнения (а) и испытуемого 
раствора с хроматограммой, представленной на 
рисунке 2. Дополнительно записывают хромато-
граммы испытуемого раствора и раствора срав-
нения (а) при 292 нм и идентифицируют пики 
примесей А и В, коэффициент отклика которых 
намного выше, чем при 260 нм.

Относительное удерживание 

(по отноше-

нию к флударабина фосфату; время удержива-
ния — около 9 мин): примесь А — около 0,26; при-
месь В — около 0,34; примесь С — около 0,42.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b) при 292 нм:

 

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками 

примеси А и примеси В.

Предельное содержание примесей 

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади 
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси А — 4,0; для примеси 
В — 2,5; для примеси С — 1,9): при 260 нм:

 

–

примесь А

: не более 0,8 %;

 

–

примесь В

: не более 0,2 %;

 

–

примесь С

: не более 0,4 %;

 

–

любая другая примесь, элюирующаяся 

перед флударабина фосфатом

: не более 0,1 %.

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (с) (0,05 %) и пики, элюирующиеся 
после пика флударабина фосфата.

1. Примесь А; 2. примесь В; 3. примесь С.

Рисунок 2. 

Хроматограмма раствора сравне-

ния (а) при 260 нм (см. испытание А)

.

В. Поздноэлюирующиеся примеси.
Условия хроматографирования описаны в 

испытании А со следующими изменениями:

 

–

подвижная фаза

: 

метанол Р

 — раствор 

1,36 г/л 

калия дигидрофосфата Р

 (200:800, 

об/об

);

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 260 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 8-кратное 

время удерживания основного пика на хромато-
грамме испытуемого раствора.

Идентификация пиков примесей

: идентифи-

цируют пики примесей, сравнивая хроматограммы 
раствора сравнения (а) и испытуемого раствора с 
хроматограммой, представленной на рисунке 3.

Относительное удерживание 

(по отноше-

нию к флударабина фосфату; время удержива-
ния — около 2,5 мин): примесь D — около 1,5; 
примесь Е — около 1,9; примесь G — около 2,2; 
примесь Н — около 2,4; примесь F — около 2,5.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

–

коэффициент разделения пиков

: не 

менее 2,0 (

H

p

 — высота пика примеси G относи-

тельно базовой линии; 

H

v

 — расстояние между 

базовой линией и нижней точкой кривой, разде-
ляющей пики примеси G и примеси Н).

Предельное содержание примесей 

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади 
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси D — 0,5; для примеси 
E — 0,6; для примеси F — 1,8):

 

–

примесь D

: не более 0,1 %;

 

–

примесь E

: не более 0,2 %;

 

–

примесь F

: не более 0,2 %;

 

–

любая другая примесь, элюирующаяся 

после флударабина фосфата

: не более 0,1 %.

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (с) (0,05 %) и пики, элюирующиеся до 
пика флударабина фосфата.

Сумма примесей, элюирующихся в испы-

тании А перед флударабина фосфатом, кроме 
примесей А, В и С, и примесей, элюирующихся 
в испытании В после флударабина фосфата, 
кроме примесей D, Е и F

: не более 0,5 %.

Сумма всех примесей, элюирующихся в ис-

пытании А перед флударабина фосфатом, и 
всех примесей, элюирующихся в испытании В 
после флударабина фосфата

: не более 2,0 %.

1. Примесь D; 2. примесь Е; 3. примесь G; 4. примесь Н; 

5. примесь F.

Рисунок 3. 

Хроматограмма раствора сравне-

ния (а) при 260 нм (см. испытание В)

.

Этанол

 (

2.4.24, система А

). Не более 1,0 %.

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод А

). Не 

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого образ-
ца растворяют при нагревании в 10 мл 

воды Р

, 

охлаждают, прибавляют 

раствор аммиака Р

 до 

слабощелочной реакции по лакмусовой бумаге, 
доводят до рН 3,0—4,0 

кислотой уксусной раз-

веденной Р

 и разводят 

водой Р

 до объема 20 мл. 

12 мл полученного раствора должны выдержи-

613

Флуконазол

вать испытание на тяжелые металлы. Эталон го-
товят с использованием 

эталонного раствора 

свинца (1 ppm Pb) Р

.

Вода 

(

2.5.12

). Не более 3,0 %. К 0,200 г ис-

пытуемого образца (размолотого до очень мел-
кого порошка) прибавляют 15 мл 

метанола Р

 и 

перемешивают на магнитной мешалке с в тече-
ние 15 с перед титрованием.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12

,

 

2.6.13

,

 5.1.4

). Флударабина фосфат в услови-

ях испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как 

указано в испытании «Сопутствующие примеси. 
Испытание А», со следующими изменениями.

Испытуемый раствор

. 24,0 мг испытуемо-

го образца растворяют с помощью ультразвука 
в 50 мл 

воды Р

 и доводят до объема 100,0 мл 

этим же растворителем. 25,0 мл полученного 
раствора доводят подвижной фазой до объема 
100,0 мл.

Раствор сравнения

. 24,0 мг 

ФСО флуда-

рабина фосфата

 растворяют с помощью уль-

тразвука в 50 мл 

воды Р

 и доводят до объема 

100,0 мл этим же растворителем. 25,0 мл полу-
ченного раствора доводят подвижной фазой до 
объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 260 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл.

Содержание C

10

H

13

FN

5

O

7

P рассчитывают 

с учетом содержания флударабина фосфата в 

ФСО флударабина фосфата

.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте при температуре от 
2°С до 8°С.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, 

D, E, F, G.

Другие обнаруживаемые примеси 

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в 
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в 
частной статье. Их содержание лимитируется 
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей 
статьей 

Субстанции для фармацевтического 

использования

. Вследствие этого нет необхо-

димости идентифицировать эти примеси для 
доказательства соответствия требованиям. 
См. также статью 

5.10. Контроль примесей в 

субстанциях для фармацевтического исполь-
зования

)

:. H, I, J.

O

R2

OR3

O

R4

N

N

N

N

NH

2

R1

А. R1 = R2 = ОН, R3 = H, R4 = РО

3

Н

2

: 6-Амино-

9-(5-

О

-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-9

Н

-

пурин-2-ол.

С. R1 = F, R2 = ОН, R3 = R4 = РО

3

Н

2

: 

9-(3,5-Ди-

О

-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-2-

фтор-9

Н

-пурин-6-амин.

E. R1 = F, R2 = ОН, R3 = R4 = Н: 9-β-D-

Арабинофуранозил-2-фтор-9

Н

-пурин-6-амин.

F. R1 = О-С

2

Н

5

, R2 = ОН, R3 = Н, R4 = РО

3

Н

2

:

2-Этокси-9-(5-

О

-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-

9

Н

-пурин-6-амин.

G. R1 = F, R2 = Cl, R3 = Н, R4 = РО

3

Н

2

: 9-(2-Хлор-

2-дезокси-5-

О

-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-

2-фтор-9

Н

-пурин-6-амин.

I. R1 = NH

2

, R2 = ОН, R3 = Н, R4 = РО

3

Н

2

: 9-(5-

О

-Фосфон-

β-D-арабинофуранозил)-9

Н

-пурин-2,6-диамин.

J. R1 = ОСН

3

, R2 = ОН, R3 = Н, R4 = РО

3

Н

2

: 2-Ме-

токси-9-(5-

О

-фосфон-β-D-арабинофуранозил)-

9

Н

-пурин-6-амин.

N

N

N

H

N

NH

2

R

В. R = ОН: 6-Амино-7

Н

-пурин-2-ол.

D. R = F: 2-Фтор-7

Н

-пурин-6-амин.

O

O

OH

N

N

N

N

NH

2

F

H. 9-(2,5-Ангидро-β-D-арабинофуранозил)-

2-фтор-9

Н

-пурин-6-амин.

 ФЛУКОНАЗОЛ

Fluconazolum

FLUCONAZOLE

F

F

N

HO

N

N

N

N

N

C

13

H

12

F

2

N

6

O 

 М.м. 306,3

614

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Флуконазол содержит не менее 99,0 % и не 

более 101,0 % 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1

Н

-

1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола в пересчете на 
сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок. Гигроскопичен.

Малорастворим в воде, легкорастворим в 

метаноле, растворим в ацетоне.

Обладает полиморфизмом (

5.9

).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

:

 ФСО флуконазола 

# или спектр, 

представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то 

испытуемый образец и 

ФСО флуконазола 

раст-

воряют по отдельности в минимальном количе-
стве 

метиленхлорида Р

, выпаривают на водя-

ной бане до сухих остатков, которые используют 
для получения новых спектров.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в 

метаноле Р

 и доводят до объема 20 мл 

этим же растворителем.

Прозрачность

  (

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность

  (

2.2.2, метод II

). Раствор S 

должен быть бесцветным.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 0,100 г испытуемого 

образца растворяют в

 

подвижной фазе, при не-

обходимости с помощью ультразвука, и доводят 
до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

 5,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

5 мг 

ФСО флукона-

зола для идентификации пиков

 (содержит при-

месь А) растворяют в подвижной фазе, при не-
обходимости с помощью ультразвука, и доводят 
до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с)

. 3,0 

мг ФСО флу-

коназола примес

и

  В

 растворяют в подвижной 

фазе, при необходимости с помощью ультразву-
ка, и доводят до объема 100,0 мл этим же раст-
ворителем.

Раствор сравнения (d)

. 2,0

 

мг ФСО флуко-

назола примеси С

 

растворяют в подвижной фазе 

и доводят до объема 20,0 мл этим же раствори-
телем. К 1,0 мл полученного раствора прибавля-
ют 1,0 мл испытуемого раствора и доводят под-
вижной фазой до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р1

 с раз-

мером частиц 5 мкм;

 

–

температура

: 40°С;

 

–

подвижная фаза

: 

ацетонитрил Р

 — раст-

вор 0,63 г/л 

аммония формиата Р

 (14:86, 

об/об

);

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 260 нм;

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО флуконазола.

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

 100

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

615

Флуконазол

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 3,5-крат-

ное время удерживания флуконазола.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пик примеси A, используя

 

хромато-

грамму раствора сравнения (b) и хроматограм-
му, прилагаемую к 

ФСО флуконазола для иден-

тификации пиков

; идентифицируют пик приме-

си В, используя

 

хроматограмму раствора срав-

нения (с); идентифицируют пик примеси С, ис-
пользуя

 

хроматограмму раствора сравнения (d).

Относительное удерживание 

(по отноше-

нию к флуконазолу; время удерживания — около 
11 мин): примесь В — около 0,4; примесь А — 
около 0,5; примесь С — около 0,8.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

 

–

разрешение

: не менее 3,0 между пиками 

примеси С и флуконазола.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь А

 (не более 0,4 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать 0,8 площади основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b);

 

–

примесь В

 (не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси В, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (с);

 

–

примесь С

 (не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси С, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (d);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не более 

0,10 

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и 
пиков примесей А, В и С, не должна превышать 
0,2 площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,6 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 1,2-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод В

). Не 

более 0,001 % (10 ppm). 2,0 г испытуемого об-
разца растворяют в смеси из 15 объемов 

воды Р

 

и 85 объемов 

метанола Р

 и доводят до объема 

20,0 мл этой же смесью растворителей. 12 мл 
полученного раствора должны выдерживать ис-
пытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с 
использованием 

эталонного раствора свинца 

(1 ppm Pb) Р

.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12

,

 

2.6.13

,

 5.1.4

). Флуконазол в условиях испытания 

обладает фунгицидным действием. Посев на пи-
тательные среды № 1 и № 3 проводят из разве-
дения 1:10, на питательную среду № 2 — из раз-
ведения 1:100.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,125 г испытуемого образца растворяют в 

60 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 и титруют 

0,1 М раствором кислоты хлорной

 потенциоме-

трически (

2.2.20

).

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 15,32 мг C

13

H

12

F

2

N

6

O.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С.
Другие обнаруживаемые примеси 

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем 
или иным испытанием, описанным в частной 
статье. Их содержание лимитируется общим кри-
терием приемлемости для других/неспецифици-
рованных примесей и/или общей статьей 

Суб-

станции для фармацевтического использова-
ния

. Вследствие этого нет необходимости иденти-

фицировать эти примеси для доказательства со-
ответствия требованиям. См. также статью 

5.10. 

Контроль примесей в субстанциях для фарма-
цевтического использования

)

: D, E, F, G, H, I.

F

F

N

HO

N

N

N

N

N

и энантиомер

А. (2

RS

)-2-(2,4-Дифторфенил)-1-(1

Н

-1,2,4-триа-

зол-1-ил)-3-(4

Н

-1,2,4-триазол-4-ил)пропан-2-ол.

F

N

N

HO

N

N

N

N

N

N

N

В. 2-[2-Фтор-4-(1

Н

-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-

1,3-бис(1

Н

-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол.

616

N

N

N

N

N

N

С. 1,1’-(1,3-Фенилен)ди-1

Н

-1,2,4-триазол.

F

N

HO

N

N

N

N

N

D. 2-(4-Фторфенил)-1,3-бис(1

Н

-1,2,4-триазол-

1-ил)пропан-2-ол.

F

F

N

N

N

CH

3

O

и энантиомер

E. 1-[(6

RS

)-4,6-дифтор-6-(1

Н

-1,2,4-триазол-

1-ил)циклогекса-1,4-диенил]этанон.

F

F

HO

N

N

N

R

и энантиомер

F. R = ОН: (2

RS

)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-

(1

Н

-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(4

Н

-1,2,4-триазол-4-

ил)пропан-1,2-диол.

H. R = Br: (2

RS

)-1-Бром-2-(2,4-дифтор-

фенил)-3-(1

Н

-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(4

Н

-1,2,4-

триазол-4-ил)пропан-2-ол.

F

F

N

N

N

SO

3

H

O

и энантиомер

G. [3-[[(2

RS

)-2-(2,4-Дифторфенил)оксиран-

2-ил]метил]-1

Н

-1,2,4-триазол-1-ил]метансуль-

фоновая кислота.

F

F

N

HO

N

N

N

N

N

H

2

N

и энантиомер

I. 4-Амино-1-[(2

RS

)-2-(2,4-дифторфенил)-2-

гидрокси-3-(1

Н

-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-4

Н

-

1,2,4-триазолий.

 ФЛУОЦИНОЛОНА АЦЕТОНИД 
(# СИНАФЛАН)

Fluocinoloni acetonidum

FLUOCINOLONE ACETONIDE

O

F

H

O

O

H

CH

3

H

HO

H

CH

3

O

CH

3

CH

3

H

F

OH

C

24

H

30

F

2

O

6

 

 М.м. 452,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Флуоцинолона ацетонид содержит не менее 

97,0 % и не более 103,0 % 6α,9-дифтор-11β,21-
дигидрокси-16α,17-(1-метилэтилидендиокси)
прегна-1,4-диен-3,20-диона в пересчете на сухое 
вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Практически нерастворим в воде, раство-

рим в ацетоне и в этаноле.

Обладает полиморфизмом (

5.9

).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

: 

ФСО флуоцинолона ацетони-

да # 

или спектру, представленному на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то 

испытуемый образец и 

ФСО флуоцинолона аце-

тонида 

растворяют по отдельности в минималь-

ном количестве 

этанола Р

 и выпаривают до 

сухих остатков, которые используют для получе-
ния новых спектров.

В.

 Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие приме-
си». На хроматограмме раствора сравнения (b) 
основной пик соответствует по времени удержи-
вания пику 

ФСО флуоцинолона ацетонида

 на 

хроматограмме раствора сравнения (а).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От +100 до +104 в пересчете на сухое вещество. 
0,100 г испытуемого образца растворяют в 

эта-

ноле Р

 и доводят до объема 10,0 мл этим же 

растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

). 

Испытание проводят с 

защитой от света

.

617

Флуоцинолона ацетонид (# синафлан)

Испытуемый раствор.

 25,0 мг испытуемого 

образца растворяют в 

ацетонитриле Р 

и дово-

дят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 

2,5 мг 

ФСО флуоци-

нолона ацетонида 

и 2,5 мг 

триамцинолона аце-

тонида Р 

растворяют в 45 мл 

ацетонитрила Р

 

и доводят 

водой Р 

до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

1,0 мл испытуемого 

раствора доводят 

ацетонитрилом Р 

до объема 

100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным, деактивированным по отно-
шению к основаниям, эндкепированным для хро-
матографии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: смешивают 450 мл 

аце-

тонитрила

 

Р

 с 500 мл 

воды Р

, выдерживают до 

установления равновесия, доводят 

водой Р

 до 

объема 1000,0 мл и перемешивают;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 238 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 4-кратное 

время удерживания флуоцинолона ацетонида.

Времена удерживания

: триамцинолона аце-

тонид — около 8,5 мин; флуоцинолона ацето-
нид — около 10 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

— разрешение

: не менее 3,0 между пиками 

триамцинолона ацетонида и флуоцинолона аце-
тонида.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

: на хроматограмме испы-

туемого раствора площадь любого пика, кроме 
основного, не должна превышать площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (b) (1 %), и площадь только одного 
из таких пиков может превышать 0,5 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (b) (0,5 %); 

 

–

сумма примесей

 (не более 2,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 2,5-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,05 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

 (

2.2.32

). 

Не более 1,0 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С в течение 3 ч.

# Остаточные количества органических 

растворителей

  (

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

).

 

Флуоцинолона ацетонид в услови-

ях испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят с защитой от света

.

50,0 мг испытуемого образца растворяют в 

96 % спирте Р 

и доводят до объема 50,0 мл этим 

же растворителем. 2,0 мл полученного раствора 

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО 

флуоцинолона ацетонида в дисках с калия бромидом Р.

 10

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

618

доводят 

96 % спиртом Р

 до объема 100,0 мл. 

Измеряют оптическую плотность (

2.2.25

) полу-

ченного раствора в максимуме при 238 нм.

Содержание С

24

Н

30

F

2

O

6

 рассчитывают с 

учетом удельного показателя поглощения, рав-
ного 355.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

O

F

H

O

O

H

CH

3

H

HO

R

H

CH

3

CH

3

CH

3

H

F

A. R= CO-CO

2

H: 6α,9-Дифтор-11β-гидрокси-

1 6 α , 1 7 - ( 1 - м е т и л э т и л и д е н д и о к с и ) - 3 , 2 0 -
диоксопрегна-1,4-диен-21-овая кислота.

B. R = CO

2

H: 6α,9-Дифтор-11β-гидрокси-

1 6 α , 1 7 - ( 1 - м е т и л э т и л и д е н д и о к с и ) - 3 -
оксоандроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота.

D. R = CO-CH=O: 6α,9-Дифтор-11β-гидрокси-

16α,17-(1-метилэтилидендиокси)-3,20-диоксо-
прегна-1,4-диен-21-аль.

O

F

H

OH

OH

H

CH

3

H

HO

H

CH

3

O

H

F

OH

C. 6α,9-Дифтор-11β,16α,17,21-тетрагидрокси-

прегна-1,4-диен-3,20-дион (флуоцинолон).

O

H

O

O

CH

3

H

H

CH

3

O

CH

3

CH

3

H

F

OH

H

O

E. 9,11β-Эпокси-6α-фтор-21-гидрокси-16α,17-(1-

метилэтилидендиокси)-9β-прегна-1,4-диен-3,20-
дион.

O

H

H

O

O

H

CH

3

H

R

H

CH

3

O

CH

3

CH

3

H

F

O

R'

F. R = R′ = H: 6α-Фтор-21-гидрокси-16α,17-(1-

метилэтилидендиокси)прегн-4-ен-3,20-дион.

G. R = OH, R′ = CO-CH

3

: 6α-Фтор-11β-гидрокси-

16α,17-(1-метилэтилидендиокси)-3,20-диоксо-
прегн-4-ен-21-илацетат.

 ФЛУТАМИД

Flutamidum

FLUTAMIDE

CF

3

NO

2

H

N

H

3

C

CH

3

O

C

11

H

11

F

3

N

2

O

3

 

 М.м. 276,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Флутамид содержит не менее 97,0 % и не 

более 103,0 

% 2-метил-

N

-[4-нитро-3-(трифтор-

метил)фенил]пропанамида в пересчете на сухое 
вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Кристаллический порошок бледно-желтого 

цвета.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне и в 96 % спирте.

Температура плавления: около 112°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО флутамида.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 20,0 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 

2 мг 

ФСО флута-

мида

 и 2 мг 

ФСО флутамида

 

примеси С 

раст-

воряют в подвижной фазе и доводят до объема 
50,0 мл этим же растворителем. 1,0 полученного 
раствора доводят подвижной фазой до объема 
20,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

1,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
50,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 20,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 из нержавеющей стали длиной 

0,25 м и внутренним диаметром 4,0 мм, запол-
ненная 

силикагелем октадецилсилильным для 

хроматографии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: смесь равных объемов 

ацетонитрила Р

 и 

воды Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 0,5 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 240 нм;

 

–

вводимый объем пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 1,5-крат-

ное время удерживания флутамида.

619

Фолиевая кислота (# витамин в9)

Времена удерживания

: примесь С — около 

14 мин; флутамид — около 19 мин.

Относительное удерживание

 (по отноше-

нию к флутамиду): примесь С — около 0,72.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

–

разрешение

: не менее 10,5 между пиками 

примеси С и флутамида.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь С

 (не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси С, не должна пре-
вышать 1,5-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (b);

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,2 %): 

на хроматограмме испытуемого раствора пло-
щадь любого пика, кроме основного и пика при-
меси С, не должна превышать площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (b) (0,2 %);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 2,5-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b).

Тяжелые металлы 

(

2.4.8, метод С

). Не 

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого образ-
ца должен выдерживать испытание на тяжелые 
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл 

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb)

 

Р

.

Потеря в массе при высушивании

 (

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат в вакууме при температуре 60°С в тече-
ние 3 ч.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей

  (

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Флутамид в условиях испытания 

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

25,0 мг испытуемого образца растворяют в 

метаноле Р 

и доводят до объема 25,0 мл этим 

же растворителем. 2,0 мл полученного раствора 
доводят 

метанолом Р

 до объема 100,0 мл. Из-

меряют оптическую плотность (

2.2.25

) получен-

ного раствора в максимуме при длине волны 
295 нм.

Содержание С

11

Н

11

F

3

N

2

O

3

 рассчитывают с 

учетом удельного показателя поглощения, рав-
ного 295.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

CF

3

R'

H

N

R

A. R = H, R′ = NO

2

: 4-Нитро-3-(трифторметил)

анилин.

B. R = CO-CH

3

, R′ = NO

2

: 

N

-[4-Нитро-3-

(трифторметил)фенил]ацетамид.

C. R = CO-CH

2

-CH

3

, R′ = NO

2

: 

N

-[4-Нитро-3-

(трифторметил)фенил]пропанамид.

D. R = R′ = H: 3-(Трифторметил)анилин.

CF

3

H

N

H

3

C

CH

3

O

R

E. R = H: 2-Метил-

N

-[3-(трифторметил)

фенил]пропанамид.

F. R = NO

2

: 2-Метил-

N

-[2-нитро-5-(трифтор-

метил)фенил]пропанамид.

 ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА 
(# ВИТАМИН В

9

)

 Acidum folicum

FOLIC ACID

N

N

H

N

N

O

H

2

N

N

H

N

H

O

CO

2

H

H

CO

2

H

С

19

H

19

N

7

O

6

 

 М.м. 441,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фолиевая кислота содержит не менее 

96,0 % и не более 102,0 % (2

S

)-2-[[4-[[(2-амино-

4-оксо-1,4-дигидроптеридин-6-ил)метил]амино]
бензоил]амино]глутаровой кислоты в пересчете 
на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтоватый или оранжевый кристалличе-

ский порошок.

Практически нерастворим в воде и в боль-

шинстве органических растворителей, растворя-
ется в разведенных растворах кислот и гидрок-
сидов щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: А, С.

А.

 Удельное оптическое вращение (

2.2.7

): 

от +18 до +22 в пересчете на безводное веще-
ство. 0,25 г испытуемого образца растворяют в 

0,1 М растворе натрия

 

гидроксида 

и доводят 

до объема 25,0 мл этим же растворителем.