ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 26

447

Нистатин

деленных штаммов 

Streptomyces noursei

 

в качестве продуцирующих микроорганиз-
мов. Содержит преимущественно тетрае-
ны, главной составляющей которых являет-
ся (1

S

,3

R

,4

R

,7

R

,9

R

,11

R

,15

S

,16

R

,17

R

,18

S

,19

E

,

21

E

,25

E

,27

E

,29

E

-31

E

,33

R

,35

S

,36

R

,37

S

)-33-

[(3-амино-3,6-дидеокси-β-D-маннопиранозил)-
окси]-1,3,4,7,9,11,17,37-октагидрокси-15,16,18-
триметил-13-оксо-14,39-диоксабицикло[33.3.1]-
нонатриаконта-19,21,25,27,29,31-гексаен-36-
карбоновая кислота (нистатин А1).

Нистатин содержит не менее 4400 ЕД/мг 

в пересчете на сухое вещество; если пред-
назначен для орального применения — не 
менее 5000 ЕД/мг в пересчете на сухое веще-
ство.

ПРОИЗВОДСТВО

Если нистатин не предназначен для на-

ружного применения, метод производства 
должен быть отвалидирован, чтобы при испы-
тании субстанция отвечала следующему тре-
бованию.

Аномальная токсичность

  (

2.6.9

). Испы-

туемый образец должен быть нетоксичным. 
Тест-доза не менее 600 ЕД в 0,5 мл раствора 
5 г/л

 гуммиарабика Р 

на

 

мышь, внутрибрю-

шинно.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтый или слегка коричневатый поро-

шок. Гигроскопичен.

Практически нерастворим в воде, легко-

растворим в диметилформамиде и в диме-
тилсульфоксиде, малорастворим в метаноле, 
практически нерастворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В, Е.
Вторая идентификация: А, С, D.

А.

 Абсорбционная 

спектрофотометрия 

в ультрафиолетовой и видимой областях 
(

2.2.25

). Спектр поглощения раствора, приго-

товленного как указано в испытании «Оптиче-
ская плотность», в области длин волн от 220 
нм до 350 нм имеет максимумы при 230 нм, 
291 нм, 305 нм и 319 нм и плечо при 280 нм. 
Отношение оптической плотности в максиму-
ме при 219 нм к оптической плотности в мак-
симуме при 305 нм: от 0,61 до 0,73. Отноше-
ние оптической плотности в максимуме при 
319 нм к оптической плотности в максимуме 
при 305 нм: от 0,83 до 0,96. Отношение опти-
ческой плотности в максимуме при 230 нм к 
оптической плотности в плече при 280 нм: от 
0,83 до 1,25.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

инфракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО нистатина

 # или спектр, 

представленный на рисунке 1.

С.

 К 2 мг испытуемого образца прибавля-

ют 0,1 мл 

кислоты хлористоводородной Р

. 

Появляется коричневое окрашивание.

D.

 К 2 мг испытуемого образца прибавля-

ют 0,1 мл 

кислоты серной Р

. Появляется ко-

ричневое окрашивание, которое постепенно 
переходит в фиолетовое.

Е.

 Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Состав».

Результаты

: время удерживания основ-

ного пика на хроматограмме испытуемого 
раствора соответствует времени удержива-
ния основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а).

ИСПЫТАНИЯ

Оптическая плотность 

(

2.2.25

). Не более 

0,60 в при 305 нм. 0,10 г испытуемого образца 
растворяют в смеси из 5,0 мл 

кислоты уксусной 

ледяной Р

 и 50 мл 

метанола Р

 и доводят 

ме-

танолом Р

 до объема 100,0 мл. 1,0 мл получен-

ного раствора доводят 

метанолом Р

 до объема 

100,0 мл. Измеряют оптическую плотность в 
максимуме при 305 нм в течение 30 мин после 
приготовления

Состав

. Жидкостная хроматография 

(

2.2.29

): определение проводят методом вну-

тренней нормализации. 

Испытание проводят с 

защитой от света

.

Испытуемый раствор

. 20 мг испытуемого 

образца растворяют в

 диметилсульфоксиде Р

 

и доводят до объема 50 мл этим же раствори-
телем.

Раствор сравнения (а).

 20 мг 

ФСО ниста-

тина

 растворяют в

 диметилсульфоксиде Р

 и 

доводят до объема 50 мл этим же растворите-
лем.

Раствор сравнения (b).

 20 мг испытуемого 

образца растворяют в 25 мл 

метанола Р

 и дово-

дят 

водой Р

 до объема 50 мл. К 10,0 мл получен-

ного раствора прибавляют 2,0 мл 

кислоты хло-

ристоводородной разведенной Р

 и

 

выдержива-

ют при комнатной температуре в течение 1 ч.

Раствор сравнения (с). 

1,0 мл раствора 

сравнения (а) доводят

 диметилсульфокси-

дом Р

 до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного 

раствора доводят 

диметилсульфоксидом Р

 до 

объема 10,0 мл

.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным, деактивированным по отно-
шению к основаниям, эндкепированным для хро-
матографии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

температура

: 30°С;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: 

ацетонитрил Р

 — 

раствор 3,85 г/л 

аммония ацетата Р

 (29:71, 

об/об

);

 

– подвижная фаза В: раствор 3,85 г/л 

ам-

мония ацетата Р 

— 

ацетонитрил Р

 (40:60, 

об/об

);

448

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—25

100

0

25—35

100 → 0

0 → 100

35—45

0

100

45—50

0 → 100

100 → 0

50—55

100

0

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 305 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл.

Время удерживания пиков

: нистатин А1 — 

около 14 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 3,5 между двумя 

основными пиками (время удерживания около 
13 мин и 19 мин).

Состав

:

 

–

нистатин А1

: не менее 85,0 %;

 

–

любое другое соединение

: не более 4,0 %.

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики со временем удерживания 
менее 2 мин и пики с площадью менее площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (с) (0,01 %).

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод С

). Не 

более 0,002 % (20 ррm). 1,0 г испытуемого образ-
ца должен выдерживать испытание на тяжелые 
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл 

эталонного раствора свинца (10 ррm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). Не более 5,0 %. 1,000 г испытуемого об-

разца сушат при температуре 60°С над 

фосфо-

ра (V) оксидом Р 

при давлении, не превышаю-

щем 0,1 кПа, в течение 3 ч.

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 3,5 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Нистатин в условиях испытания 

обладает антимикробным действием. Посев на 
питательные среды № 1 и № 3 проводят из раз-
ведения 1:10, на питательную среду № 2 — ме-
тодом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Количественное определение антибиоти-

ков микробиологическим методом (

2.7.2

). 

Испы-

тание проводят с защитой от света

. Испыту-

емый образец и 

ФСО нистатина

 растворяют 

по отдельности в

 диметилформамиде Р

 и раз-

водят смесью из 

диметилформамида Р

 и бу-

ферного раствора pH 6,0 (5:95, 

об/об

).

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

МАРКИРОВКА

При необходимости указывают:

 

– только для наружного применения.

 НИТРОФУРАЛ (# ФУРАЦИЛИН)

Nitrofuralum

NITROFURAL

O

O

2

N

N

H

N

NH

2

O

С

6

Н

6

N

4

O

4

 

 М.м. 198,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Нитрофурал содержит не менее 97,0 % и не 

более 103,0 

% 2-[(5-нитрофуран-2-ил)метилен]

диазанкарбоксамида в пересчете на сухое ве-
щество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтый или коричневато-желтый кристал-

лический порошок.

Очень мало растворим в воде, малораство-

рим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В.
Вторая идентификация: А, С, D.

А. 

Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

). 

Испытание проводят с защитой от яркого 
света

. 

Испытуемый раствор

. Используют испы-

туемый раствор, приготовленный для количе-
ственного определения.

Диапазон длин волн

: от 220 нм до 400 нм.

Максимумы поглощения

: при 260 нм и при 

375 нм.

Отношение оптических плотностей

: 

А

375

/А

260

 — от 1,15 до 1,30. 

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

: 

ФСО нитрофурала 

# или 

спектр, представленный на рисунке 1

.

С. 

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор. 

10 мг испытуемого 

образца растворяют в 

метаноле Р 

и доводят до 

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. 

10 мг 

ФСО

 

нитрофу-

рала 

растворяют в 

метаноле Р

 и доводят до 

объема 10 мл этим же растворителем.

449

Нитрофурал (# фурацилин)

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем

 

сили-

кагеля G Р.

Подвижная фаза

: 

метанол Р — нитроме-

тан Р 

(10:90, 

об/об

).

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают 

рас-

твором фенилгидразина гидрохлорида Р.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению, цвету и размеру 
основному пятну на хроматограмме раствора 
сравнения.

D. 

1 мг испытуемого образца растворяют в 

1 мл 

диметилформамида Р

 и прибавляют 0,1 мл 

раствора калия гидроксида спиртового Р

. По-

является фиолетово-красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

рН

 (

2.2.3

). От 5,0 до 7,0. К 1,0 г испытуемого 

образца прибавляют 100 мл 

воды, свободной от 

углерода диоксида, Р

, встряхивают (# в течение 

не менее 15 мин) и фильтруют. 

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

). 

Испытуемый раствор. 

0,10 г испытуемо-

го образца растворяют в подвижной фазе и 
доводят до объема 100,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (а). 

10,0 мг 

(5-нитро-

2-фурил)метилендиацетата Р

 растворяют в 

подвижной фазе и доводят до объема 20,0 мл 

этим же растворителем. 1,0 мл полученного 
раствора доводят подвижной фазой до объема 
100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

10 мг 

ФСО ни-

трофурала 

и 10 мг 

ФСО нитрофурантоина 

растворяют в подвижной фазе и доводят до 
объема 100 мл этим же растворителем. 5 мл 
полученного раствора доводят подвижной 
фазой до объема 100 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октадецилсилильным для хроматографии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 

ацетонитрил Р

 

— 

вода Р 

(40:60, 

об/об

);

 

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 310 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 10-крат-

ное время удерживания нитрофурала.

Время удерживания

: нитрофурал — около 

3 мин.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками 

нитрофурантоина и нитрофурала.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

 (не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного, не должна 
превышать площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания нитрофурала в дисках с калия бромидом Р.

 

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

450

 

–

сумма примесей

 (не более 1,0 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 2-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,05 
площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (а).

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого 

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый обра-

зец должен выдерживать требования статьи 
(

5.4

).

# Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12

,

 

2.6.13

,

 5.1.4

). Нитрофурал в условиях испы-

тания обладает выраженным антимикроб-
ным действием. Посев на питательные среды 
№ 1, № 3, № 8 проводят из разведения 1:50 с 
целью обнаружения устойчивых к нитрофура-
лу штаммов. Посев на питательную среду № 2 
проводят из разведения 1:10.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят с защитой от 

яркого света

. 60,0 мг испытуемого образца 

растворяют в 20 мл 

диметилфорамида Р

 и 

доводят 

водой Р

 до объема 500,0 мл. 5,0 мл 

полученного раствора доводят 

водой Р

 до 

объема 100,0 мл. Аналогично готовят раствор 
сравнения с использованием 60,0 мг 

ФСО ни-

трофурала. 

Измеряют оптическую плотность 

(

2.2.25

) полученных растворов в максимуме 

при длине волны 375 нм.

Содержание С

6

Н

6

N

4

O

4 

рассчитывают ис-

ходя из значений оптических плотностей и 
концентраций растворов.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В.

O

O

2

N

N

N

O

NO

2

A. Бис[(5-нитрофуран-2-ил)метилен]диазан.

O

O

2

N

O

CH

3

O

O

CH

3

O

B. (5-Нитрофуран-2-ил)метилендиацетат.

 НИТРОФУРАНТОИН (# ФУРАДОНИН)

Nitrofurantoinum

NITROFURANTOIN

O

O

2

N

N

N

NH

O

O

C

8

H

6

N

4

O

5

 

 М.м. 238,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Нитрофурантоин содержит не менее 98,0 % 

и не более 102,0 % 1-[[(5-нитрофуран-2-ил)мети-
лен]амино]имидозолидин-2,4-диона в пересчете 
на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтый кристаллический порошок либо 

  

желтые кристаллы, без запаха или почти без 
запаха.

Очень мало растворим в воде и в 96 

% 

спирте, растворим в диметилформамиде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия 

в ультрафиолетовой и видимой областях 
(

2.2.25

). 

Испытание проводят с защитой от 

яркого света

. Спектр поглощения раствора, 

приготовленного для количественного опре-
деления, в диапазоне от 220 нм до 400 нм 
имеет максимумы поглощения при 266 нм и 
367 нм. Отношение оптической плотности в 
максимуме при 367 нм к оптической плотно-
сти в максимуме при 266 нм составляет от 
1,36 до 1,42.

В.

 10 мг испытуемого образца растворяют в 

10 мл 

диметилформамида Р

. К 1 мл раствора 

прибавляют 0,1 мл 

0,5 М спиртового раствора 

калия гидроксида

. Появляется коричневое окра-

шивание.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

. Тонкослойная 

хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор.

 0,25 г испытуемого 

образца растворяют в минимальном количестве 

диметилформамида Р

 и доводят 

ацетоном Р

 

до объема 10 мл

.

Раствор сравнения.

 1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят 

ацетоном Р

 до объема 

100 мл

.

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем 

сили-

кагеля HF

254

 Р

.

Подвижная фаза

: 

метанол Р

 — 

нитроме-

тан Р

 (10:90, 

об/об

).

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

451

Нифедипин

Высушивание

: на воздухе, затем при темпе-

ратуре от 100°С до 105°С в течение 5 мин.

Проявление

: пластинку просматривают 

в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм,  опрыскивают 

раствором фенилгидра-

зина гидрохлорида Р

 и нагревают при темпера-

туре от 100°С до 105°С в течение 10 мин.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

 (не более 1,0 %): при про-

сматривании в ультрафиолетовом свете и после 
опрыскивания на хроматограмме испытуемого 
раствора любое пятно, кроме основного, должно 
быть не интенсивнее пятна на хроматограмме 
раствора сравнения.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не более 1,0 

%. 1,00 г испытуемого образца 

сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12

,

 

2.6.13

,

 5.1.4

). Нитрофурантоин в условиях испы-

тания обладает антимикробным действием. Для 
устранения антимикробного действия посев на 
питательные среды проводят методом мембран-
ной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Испытание проводят с защитой от яркого 

света

. 0,120 г испытуемого образца растворяют 

в 50 мл 

диметилформамида Р

 и доводят 

водой 

Р

 до объема 1000,0 мл. 5,0 мл полученного раст-

вора доводят раствором, содержащим 18 г/л 

натрия ацетата Р

 и 0,14 % (

об/об

) 

кислоты ук-

сусной ледяной Р

, до объема 100,0 мл.

 

Измеря-

ют оптическую плотность (

2.2.25

) полученного 

раствора в максимуме при длине волны 367 нм, 
используя раствор натрия ацетата, описанный 
выше, в качестве компенсационного раствора.

Содержание C

8

H

6

N

4

O

5

 рассчитывают с учетом 

удельного показателя поглощения, равного 765.

ХРАНЕНИЕ
В защищенном от света месте при темпера-

туре не выше 25°С.

 НИФЕДИПИН

Nifedipinum

NIFEDIPINE

H

N

H

3

C

CH

3

O

O

CH

3

O

O

H

3

C

NO

2

C

17

H

18

N

2

O

6

 

 М.м. 346,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Нифедипин содержит не менее 98,0 

% и 

не более 102,0 

% диметил-2,6-диметил-4-(2-

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО нифедипина

.

 58

 60

 62

 64

 66

 68

 70

 72

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

452

нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикар-
боксилата в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтый кристаллический порошок.
Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне, умеренно растворим в этаноле.

При воздействии дневного и искусственного 

света определенных длин волн легко превраща-
ется в нитрозофенилпиридиновое производное. 
Воздействие ультрафиолетового излучения при-
водит к образованию нитрофенилпиридинового 
производного. 

Растворы защищают от света и готовят не-

посредственно перед использованием в темном 
месте или при длинноволновом свете (более 
420 нм).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В.
Вторая идентификация: А, С, D.

А.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 171°С 

до 175°С.

В. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО нифедипина 

# или спектр, 

представленный на рисунке 1.

С.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор.

10 мг испытуемого 

образца растворяют в 

метаноле Р

 и доводят до 

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

 10 мг 

ФСО нифедипина

 

растворяют в 

метаноле Р

 и доводят до объема 

10 мл этим же растворителем

.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

 P.

Подвижная фаза

: 

этилацетат Р — цикло-

гексан Р 

(40:60, 

об/об

).

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 3/4 

высоты пластинки.

Высушивание

:

 

на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают 

в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм.

Результаты

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается основное 
пятно, соответствующее по расположению, ин-
тенсивности поглощения при 254 нм и размеру 
основному пятну на хроматограмме раствора 
сравнения.

D.

 25 мг испытуемого образца помещают в 

пробирку и растворяют при слабом нагревании в 
10 мл смеси 

кислота хлористоводородная Р

 — 

вода

 

Р 

— 

96 %  спирт

 

Р

 (1,5:3,5:5, 

об/об/об

). При-

бавляют 0,5 г 

цинка

 

Р

 в гранулах, выдерживают 

в течение 5 мин при периодическом перемеши-
вании и фильтруют во вторую пробирку. К филь-
трату прибавляют 5 мл раствора 10 г/л 

натрия 

нитрита Р

 и выдерживают в течение 2 мин. 

Прибавляют 2 мл раствора 50 г/л 

аммония суль-

фамата

 

Р

, интенсивно и осторожно встряхива-

ют и прибавляют 2 мл раствора 5 г/л 

нафтилэ-

тилендиамина дигидрохлорида

 

Р

. Появляется 

интенсивное красное окрашивание, не исчезаю-
щее в течение 5 мин.

ИСПЫТАНИЯ

Примесь D и другие примеси основно-

го характера

. Не более 0,14 %. 4 г испытуемого 

образца помещают в коническую колбу вмести-
мостью 250 мл и растворяют в 160 мл 

кислоты 

уксусной ледяной Р

, используя ультразвуковую 

баню. Титруют 

0,1 М раствором кислоты хлор-

ной

, используя в качестве индикатора 0,25 мл 

раствора

 

нафтолбензеина Р

, до перехода 

окрашивания раствора от коричневато-желтого 
до зеленого. На титрование должно быть израс-
ходовано не более 0,48 мл 

0,1 М раствора кис-

лоты хлорной

.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 0,200 г испытуемого 

образца растворяют в 20 мл 

метанола Р 

и

 

дово-

дят подвижной фазой до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (а).

 10 мг 

ФСО нифе-

дипина примеси А

 растворяют в 

метаноле Р

 и 

доводят до объема 25,0 мл этим же раствори-
телем.

Раствор сравнения (b).

 10 мг 

ФСО нифе-

дипина примеси В

 растворяют в 

метаноле

 

Р

 и 

доводят до объема 25,0 мл этим же раствори-
телем.

Раствор сравнения (с).

 К 1,0 мл раствора 

сравнения (а) прибавляют 1,0 мл раствора срав-
нения (b), 0,1 мл испытуемого раствора и дово-
дят подвижной фазой до объема 20,0 мл. 2,0 мл 
полученного раствора доводят подвижной фазой 
до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии

 

Р

 с раз-

мером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 

ацетонитрил Р

 — 

ме-

танол

 

Р 

— 

вода Р

 (9:36:55, 

об/об/об

);

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 235 нм; 

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испыту-

емого раствора и раствора сравнения (с);

 

–

время хроматографирования

: 2-кратное 

время удерживания нифедипина.

Порядок выхода пиков

: примесь А, примесь 

В, нифедипин.

Время удерживания

: нифедипин — около 

15,5 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

 

–

разрешение

: не менее 1,5 между пиками 

примеси А и примеси В; не менее 1,5 между 
пиками примеси В и нифедипина.

Предельное содержание примесей

:

453

Оксациллин натрия моногидрат

 

–

примесь А

 (не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (с);

 

–

примесь В

 (не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси В, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (с);

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,1 %): 

на хроматограмме испытуемого раствора пло-
щадь любого пика, кроме основного и пиков 
примесей А и В, не должна превышать площадь 
пика нифедипина на хроматограмме раствора 
сравнения (с);

 

–

сумма примесей

: не более 0,3 %.

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (с) (0,01 %).

Потеря в массе при высушивании (

2.2.32

).

 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С в течение 2 ч.

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Нифедипин в условиях испытания 

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,1300 г испытуемого образца растворяют 

в смеси из 25 мл 

2-метил-2-пропанола Р 

и 

25 мл

 раствора кислоты хлорной Р

 и

 

титруют 

0,1 М раствором церия сульфата

,

 

используя 

в качестве индикатора 0,1 мл 

ферроина Р

, до 

исчезновения розового окрашивания (титруют 
медленно при приближении к конечной точке 
титрования)

.

 

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 

0,1 М раствора церия сульфата

 соот-

ветствует 17,32 мг C

17

H

18

N

2

O

6

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

:

 А

,

 B

, 

C

, 

D.

N

H

3

C

CH

3

O

O

CH

3

O

O

H

3

C

R

A. R  =  NO

2

: Диметил-2,6-диметил-4-(2-

нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат (аналог 
нитрофенилпиридина).

B. R = NO: Диметил-2,6-диметил-4-(2-нитро-

зофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат (аналог 
нитрозофенилпиридина).

NO

2

O

O

H

3

C

O

H

3

C

C. Метил-2-(2-нитробензилиден)-3-оксобу-

таноат.

H

2

N

CH

3

O

O

CH

3

D. Метил-3-аминобут-2-еноат.

 ОКСАЦИЛЛИН НАТРИЯ МОНОГИДРАТ

Охаcillinum natricum monohydricum

OXACILLIN SODIUM MONOHYDRATE

N

S

H

N

CH

3

CH

3

O

H

H

H

N

O

O

CH

3

CO

2

Na

H

2

O

С

19

Н

18

N

3

NaO

5

S · H

2

O 

 М.м. 441,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Оксациллин натрия моногидрат содер-

жит не менее 95,0 

% и не более 102,0 

% 

натрия (2

S

,5

R

,6

R

)-3,3-диметил-6-[[(5-метил-3-

фенилизоксазол-4-ил)карбонил]амино]-7-оксо-
4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата 
в пересчете на безводное вещество.

Полусинтетический продукт, полученный из 

продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Легкорастворим в воде, растворим в мета-

ноле, практически нерастворим в метиленхло-
риде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО оксациллина натрия мо-

ногидрата

 # или спектр, представленный на ри-

сунке 1.

В. 

Испытуемый образец дает реакцию (а) на 

натрий (

2.3.1

).

454

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,50 г испытуемого образца раст-

воряют в 

воде Р 

и доводят до объема 25,0 мл 

этим же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Оптическая плотность 

(

2.2.25

). Не более 

0,10 при 430 нм. Измеряют оптическую плот-
ность раствора S.

рН 

(

2.2.3

). От 4,5 до 7,5. 0,30 г испытуемого 

образца растворяют в 

воде, свободной от угле-

рода диоксида, Р

 и доводят до объема 10 мл 

этим же растворителем.

Удельное оптическое вращение

 (

2.2.7

). От 

+196 до +212 в пересчете на безводное веще-
ство. 0,250 г испытуемого образца растворяют 
в 

воде Р

 и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор (а).

 50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в подвижной фазе и до-
водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b).

 5,0 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят подвижной фазой до 
объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (а).

 50,0 мг 

ФСО окса-

циллина натрия моногидрата р

астворяют в под-

вижной фазе и доводят до объема 50,0 мл этим 
же растворителем. 5,0 мл полученного раствора 
доводят подвижной фазой до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (b).

 5,0 мл испытуемо-

го раствора (b) доводят подвижной фазой до 
объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (c)

. 5 мг 

ФСО клокса-

циллина натрия 

(примесь Е) и 5 мг 

ФСО окса-

циллина натрия моногидрата 

растворяют в 

подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл 
этим же растворителем.

Раствор сравнения (d)

. 25 мг испытуемо-

го образца растворяют в 1 мл 

0,05 М раствора 

натрия гидроксида

. Через 3 мин доводят под-

вижной фазой до объема 100 мл (получение 
примесей В и D 

in situ

). Вводят немедленно.

Раствор сравнения (e)

. 5 мг 

ФСО оксацил-

лина

 

для идентификации пиков

 (содержит при-

меси E, F, G, I и J) растворяют в 5 мл подвиж-
ной фазы.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,0 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

 с раз-

мером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 

ацетонитрил Р — 

раст-

вор 2,7 г/л 

калия дигидрофосфата Р

, доведен-

ный 

раствором натрия гидроксида разведен-

ным Р 

до рН 5,0, (25:75, 

об/об

);

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 225 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испы-

туемого раствора (а), растворов сравнения (b), 
(c), (d) и (e);

 

–

время хроматографирования

: 7-кратное 

время удерживания оксациллина.

Идентификация примесей

: на хромато-

грамме раствора сравнения (d) два основных 
пика, элюирующиеся перед главным пиком, со-

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО оксациллина натрия моногидрата.

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см-1)

455

Оксациллин натрия моногидрат

ответствуют примесям В и D. Идентифицируют 
пики примесей E, F, G, I и J, используя

 

хромато-

грамму раствора сравнения (е) и хроматограм-
му, прилагаемую к 

ФСО оксациллина

 

для иден-

тификации пиков

.

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к оксациллину; время удерживания — 
около 5 мин): примесь А — около 0,3; примесь В 
(изомер 1) — около 0,4; примесь В (изомер 2) — 
около 0,5; примесь С — около 0,65; примесь D (2 
изомера) — около 0,9; примесь Е — около 1,5; 
примесь F — около 1,9; примесь G — около 2,1; 
примесь Н — около 3,5; примесь I — около 3,8; 
примесь J — около 5,8.

Пригодность хроматографической сис-

темы

:

 

–

разрешение

: не менее 2,5 между пиками 

оксациллина и примеси Е на хроматограмме 
раствора сравнения (с);

 

– хроматограмма раствора сравнения (е) 

должна соответствовать хроматограмме, прила-
гаемой к 

ФСО оксациллина

 

для идентификации 

пиков

.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь В

 (не более 1,5 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора (а) сумма площа-
дей пиков двух изомеров не должна превышать 
1,5-кратную площадь основного пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (b);

 

–

примесь Е

 (не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора (а) площадь пика, 
соответствующего примеси Е, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (b);

 

–

примеси D (сумма двух изомеров), F, G, I, 

J

 (не более 0,5 %): на хроматограмме испытуе-

мого раствора (а) площади пиков, соответству-
ющих примесям D (сумма двух изомеров), F, G, 
I и J, не должны превышать 0,5 площади основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (b);

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,5 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора (а) пло-
щадь любого пика, кроме основного и пиков при-
месей В, D, Е, F, G, I и J, не должна превышать 
0,5 площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (b);

 

–

сумма примесей

 (не более 3,0 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (а) сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 3-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

(а) не учитывают пики с площадью менее 0,05 
площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (b) (0,05 %).

Этилацетат и бутилацетат

. Парофазная 

газовая хроматография (

2.2.28

).

Испытуемый раствор

. 0,200 г испытуемого 

образца растворяют в 6 мл 

воды Р

.

Раствор сравнения

. 83 мг 

этилацетата 

Р

 и 83 мг 

бутилацетата Р

 растворяют в 

воде 

Р

 и доводят до объема 250,0 мл этим же ра-

створителем. Используют 6,0 мл полученного 
раствора.

Флаконы плотно закрывают резиновыми 

пробками, покрытыми политетрафторэти-
леном, и обжимают алюминиевыми колпачка-
ми. Встряхивают до получения однородного 
раствора

.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 капиллярная кварцевая длиной 

50 м и диаметром 0,32 мм, покрытая слоем 

поли(диметил)силоксана Р

 (толщина слоя 

5 мкм);

 

–

газ-носитель

: 

гелий для хроматографии Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 2 мл/мин;

 

–

параметры парофазного пробоотборника

:

 

–

равновесная температура

: 80°С,

 

–

время достижения равновесия

: 60 мин,

 

–

температура передающей линии

: 

140°С,

 

–

время приложения избыточного давле-

ния

: 30 с;

 

–

температура: 

Время (мин)

Температура 

(°С)

Колонка

0—6

70

6—16

70 → 220

16—18

220

Блок ввода проб

140

Детектор

250

 

–

детектор

: пламенно-ионизационный.

Времена удерживания

: этилацетат — около 

10 мин; бутилацетат — около 15,5 мин.

Предельное содержание примесей

:

 

–

этилацетат

: не более 1,0 %;

 

–

бутилацетат

: не более 1,0 %.

N,N

-

Диметиланилин

.

 

(

2.4.26, метод В

). Не 

более 0,002 % (20 ррm).

2-Этилгексановая

 

кислота 

(

2.4.28

). Не 

более 0,8 %.

Вода 

(

2.5.12

). От 3,5 % до 5,0 %. Определе-

ние проводят из 0,300 г испытуемого образца.

Бактериальные эндотоксины 

(

2.6.14

). 

Менее 0,20 МЕ/мг, если субстанция предназна-
чена для производства лекарственных средств 
для парентерального применения без последу-
ющей процедуры удаления бактериальных эн-
дотоксинов.

# Аномальная токсичность 

(

2.6.9

). Ис-

пытуемый образец должен быть нетоксичным. 
Тест-доза — 10 мг испытуемого образца в 0,5 мл 

воды для инъекций Р

 на мышь, внутривенно. 

Срок наблюдения — 24 ч.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.1, 

2.6.12, 2.6.13,

 

5.1.4

). Оксациллин натрия мо-

456

ногидрат в условиях испытания обладает ан-
тимикробным действием. Для устранения ан-
тимикробного действия посев на питательные 
среды проводят методом мембранной филь-
трации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как 

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 20 мкл испытуе-

мого раствора (b) и раствора сравнения (а).

Содержание С

19

Н

18

N

3

NaO

5

S в процентах 

рассчитывают с учетом содержания

 

оксацилли-

на натрия в

 ФСО

 

оксациллина натрия моноги-

драта.

МАРКИРОВКА

При необходимости указывают:

 

– субстанция не содержит бактериальных 

эндотоксинов.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

:

  B

,

  D

, 

E

,

  F

,

 

G

,

 I

,

 J.
Другие обнаруживаемые примеси 

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в 
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в 
частной статье. Их содержание лимитируется 
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей 
статьей 

Субстанции для фармацевтическо-

го использования. 

Вследствие этого нет не-

обходимости идентифицировать эти примеси 
для доказательства соответствия требовани-
ям. См. также статью 

5.10 Контроль приме-

сей в субстанциях для фармацевтического 
использования

): 

А, С, Н.

N

S

H

2

N

CH

3

CH

3

O

H

H

H

CO

2

H

A. (2

S

,5

R

,6

R

)-6-Амино-3,3-диметил-7-оксо-

4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая 
кислота (6-аминопенициллановая кислота).

HN

∗

S

H

N

CH

3

CH

3

H

N

O

O

CH

3

CO

2

H

∗

R

B. R  =  CO

2

H: (4

S

)-2-[Карбокси[[(5-метил-3-

фенилизоксазол-4-ил)карбонил]амино]метил]-
5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота 
(пенициллоиновая кислота оксациллина).

D. R = H: (2

RS

,4

S

)-5,5-Диметил-2-[[[(5-ме-

тил-3-фенилизоксазол-4-ил)карбонил]амино]-
метил]тиазолидин-4-карбоновая кислота (пенил-
лоиновая кислота оксациллина).

CO

2

H

N

O

CH

3

С. 5-Метил-3-фенилизоксазол-4-карбоновая 

кислота.

Е. Клоксациллин.

N

S

H

N

CH

3

CH

3

O

H

H

H

N

O

O

CH

3

R1

O

R2

F. R1 = SH, R2 = H: (2

R

,5

R

,6

R

)-3,3-Диметил-

6-[[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)карбонил]
амино]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-
2-тиокарбоновая кислота (тиооксациллин).

G. 

R1 = OH, R2 = Cl: (2

S

,5

R

,6

R

)-6-[[[3-

( х л о р ф е н и л ) - 5 - м ет и л и зо к с азол - 4 - и л ] к а р -
бонил]амино]-3,3-диметил-7-oксо-4-тиа-1-
азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота 
(изомер клоксациллина).

N

S

CH

3

CH

3

H

CO

2

H

N

O

N

CH

3

H

HO

2

C

H

H. (3

S

,7

R

,7a

R

)-2,2-Диметил-5-(5-метил-3-фени-

лизоксазол-4-ил)-2,3,7,7a-тетрагидроимидазо-
[5,1-

b

]тиазол-3,7-дикарбоновая кислота (пенил-

линовая кислота оксациллина).

N

S

H

N

CH

3

CH

3

O

H

H

N

O

O

CH

3

H

O

N

S

H

N

CH

3

CH

3

O

H

H

H

CO

2

H

I. (2

S

,5

R

,6

R

)-6-[[(2

S

,5

R

,6

R

)-3,3-Диметил-

6-[[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)карбонил]
амино]-7-oксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-
2-карбонил]амино]-3,3-диметил-7-oксo-4-тиа-1-
азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота 
(6-АПК оксациллина амид).

HN

S

H

N

CH

3

CH

3

H

N

O

O

CH

3

CO

2

H

N

S

N

H

CH

3

CH

3

O

H

H

H

CO

2

H

H

H

O

J. (2

S

,5

R

,6

R

)-6-[[(2

R

)-[(2

R

,4

S

)-4-Карбокси-

5,5-диметилтиазолидин-2-ил][[(5-метил-3-фенил-
изоксазол-4-ил)карбонил]амино]ацетил]амино]-
3,3-диметил-7-oксo-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]геп-
тан-2-карбоновая кислота (озоламид 6-АПК димера).

457

Оксиметазолина гидрохлорид

 ОКСИМЕТАЗОЛИНА ГИДРОХЛОРИД

Oxymetazolini hydrochloridum

OXYMETAZOLINE HYDROCHLORIDE

CH

3

H

3

C

H

3

C

OH

CH

3

N

H

N

CH

3

HCl

C

16

H

24

N

2

О · HCl 

 М.м. 296,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Оксиметазолина гидрохлорид содержит не 

менее 99,0 % и не более 101,0 % 3-[(4,5-дигидро-
1

Н

-имидазол-2-ил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-

2,4-диметилфенола гидрохлорида в пересчете 
на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Легкорастворим в воде и в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, D.
Вторая идентификация: В, С, D.

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО оксиметазолина гидрохло-

рида

 # или спектр, представленный на рисунке 1

.

В.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор

. 20 мг испытуемо-

го образца растворяют в смеси из равных объ-
емов 

этилацетата Р

 и 

метанола Р

 и доводят 

до объема 5 мл этой же смесью растворителей.

Раствор сравнения

. 20 мг 

ФСО оксимета-

золина гидрохлорида

 растворяют в смеси из 

равных объемов 

этилацетата Р

 и 

метанола Р

 

и доводят до объема 5 мл этой же смесью раст-
ворителей.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля G Р

.

Подвижная фаза

: 

диэтиламин Р — цикло-

гексан Р — этанол Р

 (6:15:79, 

об/об/об

).

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3 

высоты пластинки.

Высушивание

: в потоке теплого воздуха в 

течение 5 мин и выдерживают до охлаждения.

Проявление

: пластинку опрыскивают свеже-

приготовленным раствором 5,0 г/л

 калия ферри-

циани

да 

Р

 в 

растворе железа (III) хлорида Р2 

и 

просматривают при дневном свете.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению, цвету и размеру 
основному пятну на хроматограмме раствора 
сравнения.

С.

 2 мг испытуемого образца растворяют в 

1 мл 

воды Р

, прибавляют 0,2 мл раствора 50 г/л 

натрия нитропруссида Р

, 0,2 мл раствора 

натрия гидроксида разведенного Р

, выдержи-

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО оксиметазолина гидрохлорида.

 

 70

 72

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

458

вают в течение 10 мин и прибавляют 2 мл раст-
вора 

натрия бикарбоната Р

. Появляется фио-

летовое окрашивание.

D.

 Испытуемый образец дает реакцию (а) на 

хлориды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в 

воде Р

 и доводят до объема 50 мл этим 

же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Окраска раствора 

S должна быть не интенсивнее эталона ВY(КЖ)

7

.

Кислотность или щелочность

. 0,25 г ис-

пытуемого образца растворяют в 

воде, сво-

бодной от углерода диоксида, Р

 и доводят до 

объема 25 мл этим же растворителем. Прибав-
ляют 0,1 мл 

раствора метилового красного Р

 

и 0,2 мл 

0,01 М раствора кислоты хлористо-

водородной

. Должно появиться красное окраши-

вание. При прибавлении не более 0,4 мл 

0,01 М 

раствора натрия гидроксида

 окраска раствора 

должна измениться на желтую

.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.27

). 

Растворы готовят не-

посредственно перед использованием

.

Испытуемый раствор

. 50,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в 

воде Р

 и доводят до 

объема 10 мл этой же смесью растворителей.

Раствор сравнения (а). 

5,0

 

мл испытуемого 

раствора доводят 

водой Р

 до объема 100,0 мл

.

 

2,0 мл полученного раствора доводят 

водой Р

 до 

объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

5,0 мг 

ФСО

 

оксиме-

тазолина примеси А 

и 5 мг испытуемого образца 

растворяют в 

воде Р

 и доводят до объема 50,0 мл 

этим же растворителем. 10,0 мл полученного 
раствора доводят 

водой Р

 до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (c).

 1,0 мл раствора 

сравнения (b) доводят 

водой Р

 до объема 

20,0 мл

.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным, с введенными полярными 
группами, эндкепированным для хроматогра-
фии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: раствор 1,36 г/л 

калия дигидрофосфата Р

, доведенный до 

рН 3,0 

кислотой фосфорной Р

;

 

– подвижная фаза В: 

ацетонитрил Р1

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—5

70

30

5—20

70 → 15

30 → 85

20—35

15

85

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 220 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл.

Относительное удерживание

 (по отноше-

нию к оксиметазолину; время удерживания — 
около 5,0 мин): примесь А — около 0,9.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 4,0 между пиками 

примеси А и оксиметазолина.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь А

 (не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать площадь соответствующего пика на 
хроматограмме раствора сравнения (с);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не 

более 0,10 

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме 
основного и пика примеси А, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,5 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 5-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

 

(

2.2.32

). Не более 1,0 %. 1,000 г испытуемого 

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Оксиметазолина гидрохлорид 

в условиях испытания обладает антимикроб-
ным действием. При посеве на питательные 
среды используют метод мембранной филь-
трации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в 

смеси из 20 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 

и 20 мл 

ангидрида уксусного Р

 и титруют 

0,1 М 

раствором кислоты хлорной 

потенциометриче-

ски (

2.2.20

). 

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 29,68 мг С

16

Н

24

N

2

О·HCl.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A.
Другие обнаруживаемые примеси 

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-

459

Ондансетрона гидрохлорид дигидрат

тельных количествах, следует определять тем 
или иным испытанием, описанным в частной 
статье. Их содержание лимитируется общим 
критерием приемлемости для других/неспеци-
фицированных примесей и/или общей статьей 

Субстанции для фармацевтического исполь-
зования

. Вследствие этого нет необходимости 

идентифицировать эти примеси для доказа-
тельства соответствия требованиям. См. также 
статью 

5.10. Контроль примесей в субстанци-

ях для фармацевтического использования

)

: B, 

C, D, E.

CH

3

H

3

C

H

3

C

OH

CH

3

CH

3

N

H

O

NH

2

А. 

N

-(2-Аминоэтил)-2-[4-(1,1-диметилэтил)-

3-гидрокси-2,6-диметилфенил]ацетамид.

В. Ксилометазолин.

CH

3

H

3

C

H

3

C

OH

CH

3

CH

3

R

С. R = CO-NH

2

: 2-[4-(1,1-Диметилэтил)-3-

гидрокси-2,6-диметилфенил]ацетамид.

D. R = CO

2

H: [4-(1,1-Диметилэтил)-3-

гидрокси-2,6-диметилфенил]уксусная кислота.

E. R = CN: [4-(1,1-Диметилэтил)-3-гидрокси-

2,6-диметилфенил]ацетонитрил.

 ОНДАНСЕТРОНА ГИДРОХЛОРИД 
ДИГИДРАТ

Ondansetroni hydrochloridum dihydricum

ONDANSETRON HYDROCHLORIDE 
DIHYDRATE

N

H

3

C

O

N

N

H

3

C

H

и энантиомер

HCl

2 H

2

O

С

18

Н

19

N

3

O · HCl · 2H

2

O 

 М.м. 365,9

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Онданзетрона гидрохлорид дигидрат содер-

жит не менее 97,5 % и не более 102,0 % (3

RS

)-

9-метил-3-[(2-метил-1

Н

-имидазол-1-ил)метил]-

1,2,3,9-тетрагидро-4

Н

-карбазол-4-она гидрохло-

рида в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Умеренно растворим в воде и в 96 % спирте, 

растворим в метаноле, малорастворим в мети-
ленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО ондансетрона гидрохлорида дигидрата.

 72

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

Пропускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

460

Сравнение

: 

ФСО ондансетрона гидрохло-

рида дигидрата 

# или спектр, представленный 

на рисунке 1.

В. 

Испытуемый образец

 

дает реакцию (а) на 

хлориды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Примесь В

. Не более 0,4 %. Тонкослойная 

хроматография

 

(

2.2.27

). 

Испытуемый раствор. 

0,125 г испытуемо-

го образца растворяют в смеси 

раствор амми-

ака концентрированный Р — 96 % спирт Р — 
метанол Р

 (0,5:100:100, 

об/об/об

) и доводят до 

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 

12,5 мг 

ФСО он-

дансетрона для пригодности системы ТСХ

 

растворяют в смеси 

раствор аммиака концен-

трированный Р — 96 % спирт Р — метанол 
Р

 (0,5:100:100, 

об/об/об

) и доводят до объема 

1,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 

1 мл испытуемо-

го раствора доводят смесью 

раствор аммиа-

ка концентрированный Р — 96 % спирт Р — 
метанол Р

 (0,5:100:100, 

об/об/об

) до объема 

100 мл. 4,0 мл полученного раствора доводят 
смесью 

раствор аммиака концентрированный 

Р — 96 % спирт Р — метанол Р

 (0,5:100:100, 

об/

об/об

) до объема 10,0 мл.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

 Р.

Подвижная фаза

: 

раствор аммиака концен-

трированный Р — метанол Р — этилацетат 
Р — метиленхлорид Р 

(2:40:50:90, 

об/об/об/об

).

Наносимый объем пробы

: 20 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 3/4 

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: просматривают в ультрафио-

летовом свете при длине волны 254 нм.

Порядок элюирования

: ондансетрон, при-

месь В, примесь А.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

– на хроматограмме обнаруживаются три 

полностью разделенных пятна.

Результаты

:

 

на хроматограмме испытуе-

мого раствора пятно, соответствующее примеси 
В, не должно быть интенсивнее основного пятна 
на хроматограмме раствора сравнения (b).

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Испытуемый раствор (а).

 50,0 мг испыту-

емого образца растворяют в подвижной фазе 
и доводят до объема 100,0 мл этим же раство-
рителем.

Испытуемый раствор (b).

 90,0 мг испыту-

емого образца растворяют в подвижной фазе и 
доводят до объема 100,0 мл этим же раствори-
телем. 10,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (a). 

2,0 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят подвижной фазой до 

объема 100,0 мл. 10,0 мл полученного раствора 
доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

10,0 мг 

имидазола Р

 

и 10,0 мг 

2-метилимидазола Р

 растворяют в под-

вижной фазе и доводят до объема 100,0 мл этим 
же растворителем. 1,0 мл полученного раствора 
доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с). 

5,0 мг 

ФСО ондан-

сетрона гидрохлорида

 

для пригодности систе-

мы 

растворяют в подвижной фазе и доводят до 

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (d). 

5,0 мг 

ФСО ондансе-

трона

 

примеси D 

растворяют в подвижной фазе 

и доводят до объема 100,0 мл этим же раство-
рителем. 1,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до 100,0 мл.

Раствор сравнения (е)

. 90,0 мг 

ФСО ондан-

сетрона гидрохлорида дигидрата

 растворяют в 

подвижной фазе и доводят до объема 100,0 мл 
этим же растворителем. 10,0 мл полученного 
раствора доводят подвижной фазой до 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная сферическим 

си-

ликагелем нитрильным для хроматографии 
Р 

с размером частиц 5 мкм (удельная площадь 

220 м

2

/г и размер пор 8 нм);

 

–

подвижная фаза

: 20 объемов 

ацетони-

трила Р

 и 80 объемов раствора 2,8 г/л 

натрия 

дигидрофосфата моногидрата Р

, доведенного 

до рН 5,4 раствором 40 г/л 

натрия гидроксида Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

,

 

длина волны 216 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испы-

туемого раствора (а) и растворов сравнения (a), 
(b), (c) и (d);

 

–

время хроматографирования

: 1,5-крат-

ное время удерживания ондансетрона.

Относительное удерживание

 (по отноше-

нию к ондансетрону; время удерживания около 
18 мин): примесь Е — около 0,1; примесь F — 
около 0,2; примесь C — около 0,4; примесь D — 
около 0,5; примесь Н — около 0,7; примесь А — 
около 0,8; примесь G — около 0,9.

Пригодность хроматографической сис-

темы

:

 

–

разрешение

: не менее 1,3 между пиками 

примеси Е (первый пик) и примеси F (второй 
пик) на хроматограмме раствора сравнения (b); 
не менее 2,5 между пиками примеси С (первый 
пик) и примеси D (второй пик) на хроматограмме 
раствора сравнения (с).

Предельное содержание примесей

 (для рас-

чета содержания примесей умножают площади 
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси С — 0,6):

 

–

примесь С

 (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси C, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (а);

461

Офлоксацин

 

–

примесь D

 (не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, со-
ответствующего примеси D, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (d);

 

–

примесь Е

 (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, со-
ответствующего примеси Е, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (b);

 

–

примесь F

 (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, со-
ответствующего примеси F, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (b);

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,2 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного и пиков примесей С, 
D, E и F, не должна превышать площадь основно-
го пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,4 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 2-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора не 

учитывают пики с площадью менее 0,2 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (а) (0,04 %).

Вода 

(

2.5.12

). Не менее 9,0 % и не более 

10,5 %. Определение проводят из 0,200 г испы-
туемого образца.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13,

 

5.1.4

). Ондансетрона гидрохлорид диги-

драт в условиях испытания не обладает антими-
кробным действием. 

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как 

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 20 мкл испытуе-

мого раствора (b) и раствора сравнения (е).

Содержание С

18

Н

19

N

3

O·HCl рассчитывают в 

процентах.

ХРАНЕНИЕ
В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

N

H

3

C

O

N

H

и энантиомер

CH

3

CH

3

A. (3

RS

)-3-[(Диметиламино)метил]-9-метил-

1,2,3,9-тетрагидро-4

H

-карбазол-4-он.

N

H

3

C

N

CH

3

N

N

N

N

O

O

CH

3

H

3

C

B. 6,6’-Метиленбис[(3

RS

)-9-метил-3-[(2-метил-

1

H

-имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-

4

H

-карбазол-4-он].

N

H

3

C

O

R1

R2

C. R1 = R2 = H: 9-Метил-1,2,3,9-тетрагидро-

4

H

-карбазол-4-он.

D. R1 + R2 = CH

2

: 9-Метил-3-метилен-1,2,3,9-

тетрагидро-4

H

-карбазол-4-он.

N

HN

R

E. R = H: 1

H

-Имидазол.

F. R = CH

3

: 2-Метил-1

H

-имидазол.

N

O

N

N

H

и энантиомер

R2

R1

G. R1 = CH

3

, R2 = H: (3

RS

)-3-[(1

H

-Имида-

зол-1-ил)метил]-9-метил-1,2,3,9-тетрагидро-4

H

-

карбазол-4-он (

C

-деметилондансетрон).

H. R1 = H, R2 = CH

3

: (3

RS

)-3-[(2-Метил-1

H

-

имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,9-тетрагидро-4

H

-

карбазол-4-он (

N

-деметилондансетрон).

 ОФЛОКСАЦИН

Ofl oxacinum

OFLOXACIN

N

N

O

CO

2

H

O

F

N

H

3

C

CH

3

H

и энантиомер

C

18

H

20

FN

3

O

4

 

 М.м. 361,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Офлоксацин содержит не менее 99,0 % и 

не более 101,0 

% (

RS

)-9-фтор-3-метил-10-(4-

метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7

Н

-

пиридо[1,2,3-

de

]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой 

кислоты в пересчете на сухое вещество.

462

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Кристаллический порошок от бледно-

желтого до ярко-желтого цвета.

Малорастворим в воде, растворим в ледя-

ной уксусной кислоте, малорастворим или рас-
творим в метиленхлориде, малорастворим в ме-
таноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

:

 ФСО офлоксацина 

# или спектр, 

представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Угол оптического вращения

  (

2.2.7

). От 

-0,10° до +0,10°. 0,300 г испытуемого образца 
растворяют в смеси из 10 объемов 

метанола Р

 

и 40 объемов 

метиленхлорида Р

 и доводят до 

объема 10 мл этой же смесью растворителей.

Оптическая плотность

  (

2.2.25

). Не более 

0,25 при 440 нм. 0,5 г испытуемого образца раст-
воряют в 

0,1 М растворе кислоты хлористово-

дородной 

и доводят до объема 100 мл этим же 

растворителем.

Примесь А

. Не более 0,2 %. Тонкослойная 

хроматография (

2.2.27

).

Смесь растворителей

. 

Метанол Р — ме-

тиленхлорид Р

 (10:40, 

об/об

).

Испытуемый раствор

. 0,250 г испытуемого 

образца растворяют в

 

смеси растворителей и до-

водят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

 10,0 мг 

ФСО офлокса-

цина примеси А

 растворяют в смеси растворите-

лей и доводят до объема 100,0 мл этим же раст-
ворителем.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF

254

 Р 

(2—10 мкм).

Подвижная фаза

: 

кислота уксусная ледя-

ная Р — вода Р — этилацетат Р

 (10:10:20, 

об/об/об

).

Объем наносимой пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3 

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают 

в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм.

Результаты

:

 

–

примесь А

: на хроматограмме испытуемо-

го раствора пятно примеси А должно быть не ин-
тенсивнее соответствующего пятна на хромато-
грамме раствора сравнения.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

 Растворы готовят не-

посредственно перед использованием.

Смесь растворителей

. 

Ацетонитрил Р — 

вода Р

 (10:60, 

об/об

).

Испытуемый раствор

. 10,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в

 

смеси растворителей 

и доводят до объема 50,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (а).

 1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят смесью растворителей до 
объема 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора до-
водят смесью растворителей до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

10 мг 

ФСО офлокса-

цина примеси Е

 растворяют в смеси растворите-

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО офлоксацина.

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см-1)