ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год)

121

Общие статьи на лекарственные формы и субстанции

ОБЩИЕ СТАТЬИ НА
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
И СУБСТАНЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
НА ОСНОВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО
РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ

# ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ
СЫРЬЕ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственное растительное сырье — это

цельные растения, фрагменты растений или
измельченные растения, части растений, мор-
ские водоросли, грибы, лишайники в неперера-
ботанной форме, обычно высушенные, а иногда
и в свежем виде. Некоторые эксудаты, которые
не были подвергнуты специальной обработке,
также могут относиться к лекарственному расти-
тельному сырью. Лекарственное растительное
сырье точно определяется его ботаническим на-
учным названием и в соответствии с имеющейся
биноминальной системой (род, вид, разновид-
ность и автор).

ПРОИЗВОДСТВО

Лекарственное растительное сырье полу-

чают из специально выращиваемых или дико-
растущих растений. Чтобы гарантировать вы-
сокое качество лекарственного растительно-
го сырья, важно соблюдать соответствующие
правила выращивания, сбора урожая, сушки,
измельчения и условий хранения.

Лекарственное растительное сырье

должно быть по возможности тщательно очи-
щено от примесей, таких как остатки почвы,
пыли, грязи, загрязнений наподобие грибов,
насекомых и других примесей животного про-
исхождения. Оно не должно быть подгнив-
шим.

Если проводилась деконтаминация, необ-

ходимо убедиться, что части растения не по-
страдали и что после обработки в сырье не
остались вредные примеси. Для деконтами-
нации лекарственного растительного сырья
запрещается использование этиленоксида.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Лекарственное растительное сырье иденти-

фицируют с использованием его макроскопиче-
ских и микроскопических признаков; при необхо-
димости могут применяться и некоторые другие
методы испытаний (например, тонкослойная
хроматография).

ИСПЫТАНИЯ

Допустимые примеси

2.8.2

). Если иного

не указано в частной статье, проводят испыта-
ние на допустимые примеси. Количество допу-
стимых примесей указывают в частной статье.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Если иного не указано в частной статье, прово-
дят испытание на потерю в массе при высуши-
вании.

Вода

(

2.2.13

). Определение воды может

проводиться вместо испытания «Потеря в массе
при высушивании» для лекарственного расти-
тельного сырья с высоким содержанием эфир-
ных масел.

Общая зола

(

2.4.16

Пестициды

(

2.8.13

). Лекарственное расти-

тельное сырье должно соответствовать требова-
ниям в отношении остаточных количеств пести-
цидов. Эти требования применяются с учетом
происхождения растения, его дальнейшего ис-
пользования с учетом протокола полных данных
по обработке определенной партии растения.
Содержание остатков пестицидов может быть
определено посредством метода, описанного в
приложении к основному методу.

Микробиологическая чистота

. Рекоменда-

ции по исследованию микробиологической чи-
стоты продуктов, состоящих из одного или не-
скольких видов лекарственного растительного
сырья, приводятся в разделе

5.1.4.

Микробиоло-

гическая чистота лекарственных средств

(Ка-

тегория 4).

Тяжелые металлы

. Необходимо учитывать

также риск загрязнения лекарственного расти-
тельного сырья тяжелыми металлами. Если в
частной статье не указывается предельное со-
держание тяжелых металлов или других отдель-
ных элементов, такие предельные нормы при
необходимости могут быть установлены. Если
иного не указано в частной статье, лекарствен-
ное растительное сырье должно соответствовать
нормам и требованиям действующего законода-
тельства по содержанию тяжелых металлов.

Радиоактивное загрязнение

. Если иного

не указано в частной статье, лекарственное
растительное сырье должно соответствовать
нормам и требованиям действующего законода-
тельства по содержанию радионуклидов.

При необходимости лекарственное расти-

тельное сырье подвергают, например, нижесле-
дующим испытаниям.

Зола, нерастворимая в хлористоводо-

родной кислоте

(

2.8.1

Экстрактивные вещества

Коэффициент набухания

(

2.8.4

Показатель горечи

(

2.8.15

Афлатоксины

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

123

Частные фармакопейные статьи на субстанции

ЧАСТНЫЕ
ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ
НА СУБСТАНЦИИ ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Субстанции для фармацевтического ис-

пользования подразделяются на фармацев-
тические субстанции и вспомогательные ве-
щества. Качество субстанций для фармацев-
тического использования регламентируется
требованиями соответствующей частной фар-
макопейной статьи Государственной фарма-
копеи Республики Беларусь и/или норматив-
ной документацией (фармакопейной статьей
ФС) для отечественных производителей или
нормативным документом (НД) для зарубеж-
ных производителей), утвержденной уполно-
моченным органом.

Если субстанция данного производителя

имеет сертификат соответствия частной статье
Европейской Фармакопеи или аналогичное
разрешение уполномоченного органа, ее каче-
ство может контролироваться непосредствен-
но соответствующей частной статьей ГФ РБ, а
в случае его отсутствия качество субстанций
контролируется по НД, утвержденной уполно-
моченным органом. При этом требования НД
к качеству субстанции должны быть не ниже
требований соответствующей частной фарма-
копейной статьи ГФ РБ.

Требования частной фармакопейной

статьи ГФ РБ не всегда могут быть достаточ-
ным условием для окончательного заключения
о качестве субстанции конкретного производи-
теля — в таком случае необходимо принимать
во внимание производство субстанции в соот-
ветствии с требованиями Надлежащей произ-
водственной практики по известной техноло-
гии, условия реализации. Все изменения, вно-
симые в технологию производства субстанций,
освоение старой или разработка новой техно-
логии производства другими производителя-
ми должны сопровождаться представлением в
уполномоченный орган данных, подтверждаю-
щих возможность контроля качества этой суб-
станции по соответствующей частной статье
ГФ РБ или с внесением в нее дополнительных
требований по необходимым разделам либо по
вновь разработанному и утвержденному НД.

Субстанция может использоваться в

период всего срока годности, если ее каче-
ство соответствует утвержденной специфи-
кации, но может также использоваться после
окончания срока годности при условии ее пе-
реконтроля.

Дата переконтроля

— это дата, после ко-

торой образцы субстанции должны быть иссле-

дованы на предмет соответствия специфика-
ции и возможности использования в производ-
стве данного лекарственного средства.

Период переконтроля

— период, в тече-

ние которого субстанция для фармацевтиче-
ского использования считается соответствую-
щей спецификации и, следовательно, пригод-
ной для производства данного лекарственно-
го средства, если она хранилась в рекомендо-
ванных условиях. По истечении данного пери-
ода серия должна быть повторно испытана на
соответствие спецификации и затем незамед-
лительно использована.

Переконтроль допускается для синтети-

ческих субстанций, характеризующихся зна-
чительной стабильностью. Для субстанций
биологического происхождения устанавлива-
ется только срок годности, по истечении ко-
торого субстанции использованию не подле-
жат. Переконтроль допускается для некото-
рых определенных антибиотиков.

АДЕНОЗИН

Adenosinum

ADENOSINE

М.м.

267,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Аденозин содержит не менее 99,0

% и

не более 101,0

% 9-β-D-рибофуранозил-9

пурин-6-амина в пересчете на сухое веще-
ство.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Малорастворим в воде, растворим в горячей

воде, практически нерастворим в 96 % спирте и
в метиленхлориде. Растворяется в разведенных
минеральных кислотах.

Температура плавления: около 234°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО аденозина

# или спектр,

представленный на рисунке 1.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

124

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 5,0 г испытуемого образца су-

спендируют в 100 мл

воды дистиллированной

и нагревают до кипения. Охлаждают, фильтруют
под вакуумом и доводят

водой дистиллирован-

ной

до объема 100 мл

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным

Кислотность и щелочность

. К 10 мл раст-

вора S прибавляют 0,1 мл

раствора бромкре-

золового пурпурового Р

и 0,1 мл

0,01 М раст-

вора кислоты хлористоводородной.

Появляет-

ся желтое окрашивание. При прибавлении не
более 0,4 мл

0,01 М раствора натрия гидрок-

сида

должно появиться фиолетово-синее окра-

шивание.

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

). От

-45 до -49 в пересчете на сухое вещество. 1,25 г
испытуемого образца растворяют в

1 М раство-

ре кислоты хлористоводородной

и доводят до

объема 50,0 мл этим же растворителем. Полу-
ченный раствор используют в течение 10 мин
после приготовления.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Смесь растворителей

. 6,8 г

калия гидро-

сульфата Р

и 3,4 г

тетрабутиламмония ги-

дросульфата Р

растворяют в

воде Р

, доводят

до рН 6,5 раствором 60 г/л

калия гидроксида Р

разводят

водой Р

до объема 1000 мл. Использу-

ют свежеприготовленную смесь растворителей.

Испытуемый раствор

. 20 мг испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 20 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг

аденина Р

(примесь А) и 5 мг

инозина Р

(примесь G) раст-

воряют в подвижной фазе и доводят до объема
50 мл этим же растворителем. 4 мл получен-
ного раствора доводят подвижной фазой до
объема 100 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

с размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

вода Р

— смесь раство-

рителей (40:60,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 254 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

–

время хроматографирования

: 1,5-крат-

ное время удерживания аденозина.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к аденозину; время удерживания — около
13 мин): примесь А — около 0,3; примесь G —
около 0,4.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 1,5 между пиками

примеси А и примеси G.

Предельное содержание примесей

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади
пиков на соответствующие поправочные коэф-

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО аденозина.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

125

Адреналина тартрат (# эпинефрина гидротартрат)

фициенты: для примеси А — 0,6; для примеси
G — 1,4):

–

примесь А

(не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать 2-кратную площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (а);

–

примесь G

(не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси G, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (а);

–

неспецифицированные примеси

(не

более 0,10

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме
основного и пиков примесей А и G, не должна
превышать площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на

хроматограмме испытуемого раствора сумма
площадей всех пиков, кроме основного, не
должна превышать 5-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 0,01

(100 ppm)

10 мл раствора S доводят

водой

до объема 15 мл

Полученный раствор

должен выдерживать испытание на хлориды.

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,02

(200 ppm). 15 мл раствора S должны выдер-
живать испытание на сульфаты.

Аммония соли

(

2.4.1, метод В

). Не

более 0,001 % (10 ppm). 0,5 г испытуемого
образца должны выдерживать испытание на
соли аммония. Эталон готовят с использова-
нием 5 мл

эталонного раствора аммония

(1 ррm NH

) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый обра-

зец должен выдерживать требования статьи
(

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Аденозин в условиях испытания

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют,

при необходимости слегка подогревая, в смеси
из 20 мл

уксусного ангидрида Р

и 30 мл

кисло-

ты уксусной безводной Р

и титруют

0,1 М рас-

твором хлорной кислоты

потенциометрически

(

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 26,72 мг C

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, G.
Другие обнаруживаемые примеси

(следу-

ющие вещества, если они присутствуют в зна-
чительных количествах, следует определять
тем или иным испытанием, описанным в част-
ной статье. Их содержание лимитируется общим
критерием приемлемости для других/неспе-
цифицированных примесей и/или общей ста-
тьей

Субстанции для фармацевтического ис-

пользования

. Вследствие этого нет необходимо-

сти идентифицировать эти примеси для доказа-
тельства соответствия требованиям. См. также
статью

5.10. Контроль примесей в субстанциях

для фармацевтического использования

)

: F, H.

А. Аденин.

F. 1-β-D-Рибофуранозилпиримидин-2,4(1

дион (уридин).

G. R = Н: 9-β-D-Рибофуранозил-1,9-дигидро-

-пурин-6-он (инозин).

Н. R = NH

: 2-Амино-9-β-D-рибофуранозил-

1,9-дигидро-6

-пурин-6-он (гуанозин).

АДРЕНАЛИНА ТАРТРАТ
(# ЭПИНЕФРИНА ГИДРОТАРТРАТ)

Adrenalini tartras

ADRENALINE TARTRATE

· C

М.м. 333,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Адреналина тартрат содержит не

менее 98,5

% и не более 101,0

% (1

)-1-(3,4-

дигидроксифенил)-2-(метиламино)этанола
гидро(2

)-2,3-дигидроксибутандиоата в пе-

ресчете на сухое вещество.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

126

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или серовато-белый кристалличе-

ский порошок.

Легкорастворим в воде, малорастворим в

спирте

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Удельное оптическое вращение (

2.2.7

от -50 до -53,5. 5,0 г испытуемого образца
растворяют в 50 мл раствора 5 г/л

натрия ме-

табисульфита Р

и подщелачивают

раство-

ром аммиака Р

. Полученную смесь выдержи-

вают при комнатной температуре не менее
15 мин и фильтруют. Фильтрат используют для
идентификации С. Полученный осадок (адре-
налин) трижды промывают

метанолом Р

пор-

циями по 10 мл и сушат при температуре 80°С.
Готовят раствор 20,0 г/л полученного адрена-
лина в

0,5 М растворе хлористоводородной

кислоты

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в

инфракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках; используют

адреналин, полученный в идентификации А.

Сравнение

: адреналин, полученный как

указано в идентификации А из 50 мг

ФСО адре-

налина тартрата,

растворенного в 5 мл раст-

вора 5 г/л

натрия метабисульфита Р

. Полу-

ченную смесь выдерживают при комнатной
температуре не менее 30 мин. Фильтруют через
стеклянный фильтр.

С.

0,2 мл фильтрата, полученного в иден-

тификации А, дают реакцию (b) на тартраты
(

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде Р

и доводят до объема 10 мл.

Раствор используют немедленно.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S по степени

мутности не должен превышать эталон II.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
BY(КЖ)

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Растворы готовят с

защитой от света

Смесь растворителей А

. 5,0 г

калия диги-

дрофосфата Р

растворяют в

воде для хрома-

тографии Р

, в полученном растворе раство-

ряют 2,6 г

натрия октансульфоната Р

и до-

водят

водой для хроматографии Р

до объема

1000 мл (для полного растворения компонен-
тов раствор обычно перемешивают в течение
не менее 30 мин). Доводят до рН 2,8

кислотой

фосфорной Р

Смесь растворителей В

Ацетонитрил

Р1

— смесь растворителей А (130:870,

об/об

Испытуемый раствор.

75 мг испытуемого

образца растворяют в 5 мл

0,1 М раствора кис-

лоты хлористоводородной

и доводят смесью

растворителей В до объема 50 мл.

Раствор сравнения (а).

1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят смесью растворителей В до
объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора до-
водят смесью растворителей В до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b).

1,5 мг

ФСО нор-

адреналина тартрата

(примесь В) и 1,5 мг

ФСО адреналона гидрохлорида

(примесь С)

растворяют в смеси растворителей В, прибав-
ляют 1,0 мл испытуемого раствора и доводят
смесью растворителей В до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с).

Содержимое кон-

тейнера

ФСО адреналина смеси примесей

(при-

меси D и Е) растворяют в 0,1 мл

0,1 М раствора

кислоты хлористоводородной

и прибавляют

0,9 мл смеси растворителей В.

Раствор сравнения (d).

7,5 мг

ФСО адре-

налина тартрата с примесью А

растворяют

в 0,5 мл

0,1 М кислоты хлористоводородной

и доводят смесью растворителей В до объема
5,0 мл.

Холостой раствор

0,1 М раствор кислоты

хлористоводородной

— смесь растворителей В

(1:9,

об/об

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,10 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

с размером частиц 3 мкм;

–

температура

: 50°С;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А:

ацетонитрил Р1

—

смесь растворителей А (5:95,

об/об

);

– подвижная фаза В:

ацетонитрил Р1

—

смесь растворителей А (45:55,

об/об

);

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—15

92 → 50

8 → 50

15—20

50 → 92

50 → 8

20—25

–

скорость подвижной фазы

: 2,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 280 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей D и E, используя

хро-

матограмму раствора сравнения (с) и хромато-
грамму, прилагаемую к

ФСО адреналина смеси

примесей

; идентифицируют пик примеси А, ис-

пользуя

хроматограмму раствора сравнения (d)

и хроматограмму, прилагаемую к

ФСО адрена-

лина тартрата с примесью А

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к адреналину; время удерживания — около
4 мин): примесь В — около 0,8; примесь С —
около 1,3; примесь А — около 3,2; примесь D —
около 3,3; примесь Е — около 3,7.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

127

Азитромицин

–

разрешение

: не менее 3,0 между пиками

примеси В и адреналина.

Предельное содержание примесей

(для

расчета содержания примесей умножают пло-
щади пиков на соответствующие поправоч-
ные коэффициенты: для примеси D — 0,7; для
примеси Е — 0,6):

–

примесь А

(не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать 3-кратную площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (а);

–

примеси В, С

(не более 0,2 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площади
пиков, соответствующих примесям В и С, не
должны превышать 2-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а);

–

примеси D, Е

(не более 0,1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площади
пиков, соответствующих примесям D и Е, не
должны превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а);

–

неспецифицированные примеси

(не

более 0,10

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме
основного и пиков примесей А, В, С, D и Е, не
должна превышать площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 0,6

%): на

хроматограмме испытуемого раствора сумма
площадей всех пиков, кроме основного, не
должна превышать 6-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого

образца сушат в вакууме в течение 18 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,000 г
испытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Адреналина тартрат в условиях

испытания обладает антимикробным действи-
ем. Посев на питательные среды проводят ме-
тодом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют

в 50 мл

кислоты уксусной безводной Р

, при

необходимости слегка подогревая, и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной

до появле-

ния синевато-зеленого окрашивания, исполь-
зуя в качестве индикатора 0,1 мл

раствора

кристаллического фиолетового Р

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере или

в запаянной ампуле под вакуумом или в среде
инертного газа в защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е.

А. Структура неизвестна.

В. Норадреналин.

С. R = H: 1-(3,4-Дигидроксифенил)-2-(метиламино)-

этанон (адреналон).

Е. R = CH

-C

: 2-(Бензилметиламино)-1-

(3,4-дигидроксифенил)этанон.

D. (1

)-2-(Бензилметиламино)-1-(3,4-дигидрокси-

фенил)этанол.

АЗИТРОМИЦИН

Azithromycinum

AZITHROMYCIN

OCH

М.м. 749 (безводное вещество)

= 1 или 2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Азитромицин содержит не менее 96,0

и не более 102,0

% (2

,10

,11

,13

,14

)-13-[(2,6-дидезокси-3-

-метил-

-метил-α-L-

рибо

-гексопиранозил)окси]-2-

этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гепта-
метил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-
β-D-

ксило

-гексопиранозил]окси]-1-окса-6-аза-

циклопентадекан-15-она в пересчете на без-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

128

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

водное вещество. Содержит 1 или 2 молекулы
воды.

Полусинтетический продукт, полученный из

продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в этаноле и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО азитромицина

# или

спектр, представленный на рисунке 1.

Если спектры отличаются, то готовят рас-

творы 90 г/л испытуемого образца и

ФСО ази-

тромицина

метиленхлориде Р

, которые ис-

пользуют для получения новых спектров.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,500 г испытуемого образца

растворяют в

этаноле Р

и доводят до объема

50,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

рН

(

2.2.3

). От 9,0 до 11,0. 0,100 г испытуемо-

го образца растворяют в 25,0 мл

метанола Р

доводят

водой, свободной от углерода диокси-

да, Р

до объема 50,0 мл.

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

). От

-45 до -49 в пересчете на безводное вещество.

Определение проводят с использованием раст-
вора S.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Смесь растворителей.

Раствор 1,73 г/л

аммония дигидрофосфата Р

доводят до

рН 10,0

раствором аммиака Р

. К 350 мл полу-

ченного раствора прибавляют 300 мл

ацето-

нитрила Р1

, 350 мл

метанола Р1

и тщательно

перемешивают.

Испытуемый раствор.

0,200 г испытуемо-

го образца растворяют в смеси растворителей
и доводят до объема 25,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (a).

1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят смесью растворителей до
объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b).

Содержимое кон-

тейнера с

ФСО азитромицина для проверки

пригодности хроматографической системы

(содержит примеси F, H и J) растворяют в 1,0 мл
смеси растворителей и обрабатывают ультра-
звуком в течение 5 мин.

Раствор сравнения (с).

8,0 мг

ФСО азитро-

мицина для идентификации пиков

(содержит

примеси A, B, C, E, F, G, I, J, L, M, N, O, P) раст-
воряют в 1,0 мл смеси растворителей.

Раствор сравнения (d)

. Содержимое кон-

тейнера с

ФСО азитромицина примеси В

раст-

воряют в 1,0 мл смеси растворителей.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диаме-

тром 4,6 мм, заполненная

кремнийорганическим

полимером аморфным октадецилсилильным

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО азитромицина.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

129

Азитромицин

эндкепированным

для масс-спектрометрии

размером частиц 5 мкм;

–

температура

: 60°С;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А: раствор 1,80 г/л

ди-

натрия гидрофосфата безводного Р

, дове-

денный до рН 8,9

кислотой фосфорной раз-

веденной Р

или

раствором натрия гидрок-

сида разведенным Р

;

– подвижная фаза В:

метанол Р1

—

аце-

тонитрил Р1

(250:750,

об/об

);

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—25

50 → 45

50 → 55

25—30

45 → 40

55 → 60

30—80

40 → 25

60 → 75

80—81

25 → 50

75 → 50

81—93

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 210 нм;

–

объем вводимой пробы

50 мкл.

Относительное удерживание

(по отно-

шению к азитромицину; время удерживания —
45—50 мин): примесь L — около 0,29; примесь
М — около 0,37; примесь Е — около 0,43; при-
месь F — около 0,51; примесь D — около 0,54;
примесь J — около 0,54; примесь I — около
0,61; примесь C — около 0,73; примесь N —
около 0,76; примесь Н — около 0,79; примесь
А — около 0,83; примесь Р — около 0,92; при-
месь О — около 1,23; примесь G — около 1,26;
примесь В — около 1,31.

Идентификация пиков примесей

иденти-

фицируют пики примесей А, С, Е, F, G, I, J, L,
M, N, O и Р, используя хроматограмму, прилага-
емую к

ФСО азитромицина для идентифика-

ции пиков

и хроматограмму раствора сравнения

(с); идентифицируют пик примеси В на хромато-
грамме раствора сравнения (d) и пик примеси Н
на хроматограмме сравнения (b).

Пригодность хроматографической систе-

мы

раствор сравнения (b):

–

коэффициент разделения пиков

: не

менее 1,4 (

— высота пика примеси J относи-

тельно базовой линии;

— расстояние между

базовой линией и нижней точкой кривой, разде-
ляющей пики примеси J и примеси F).

Предельное содержание примесей

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади
пиков на соответствующие поправочные коэффи-
циенты: для примеси F — 0,3; для примеси Н —
0,1; для примеси L — 2,3; для примеси М — 0,6;
для примеси N — 0,7):

–

примесь В

(не более 2,0 %):

на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика

примеси В не должна превышать 2-кратную пло-
щадь основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а);

–

примеси А, С, Е, F, G, Н, I, L, M, N, O, P

(не

более 0,5

%): на хроматограмме испытуемого

раствора площади пиков, соответствующих при-
месям А, С, Е, F, G, Н, I, L, M, N, O и P, не должны
превышать 0,5 площади основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей D и J

(не более 0,5 %):

на хроматограмме испытуемого раствора сумма
площадей пиков примесей D и J не должна пре-
вышать 0,5 площади основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (а);

–

любая другая примесь

(не более 0,2 %):

на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пиков примесей
А, B, С, D, Е, F, G, Н, I, J, L, M, N, O и P, не должна
превышать 0,2 площади основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 3,0 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 3-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора не

учитывают пики с площадью менее 0,1 площади
основного пика на хроматограмме раствора срав-
нения (а) (0,1 %) и пики, выходящие перед пиком
примеси L и после пика примеси В.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод В

Не более

0,0025 % (25 ppm). 2,0 г испытуемого образца раст-
воряют в смеси

вода Р

—

этанол Р

(15:85,

об/об

) и

доводят до объема 20 мл этим же растворителем.
12 мл полученного раствора должны выдерживать
испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят
с использованием эталонного раствора свинца
(2,5 ppm Pb),

полученного путем разведения

эта-

лонного раствора свинца (100 ppm Pb)

смесью

вода Р

—

этанол Р

(15:85,

об/об

Вода

(

2.5.12

). Не менее 1,8 % и не более

6,5 %. Определение проводят из 0,200 г испыту-
емого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,2 %. Определение проводят из 1,0 г испы-
туемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Азитромицин в условиях испыта-

ния обладает антимикробным действием. Посев
на питательную среду № 2 проводят из разве-
дения 1:50, посев на питательные среды № 1,
№ 11 и № 8 — из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

Раствор А.

Смешивают 60 объемов

ацето-

нитрила Р1

и 40 объемов раствора 6,7 г/л

ди-

калия гидрофосфата Р

, доведенного до рН 8,0

кислотой фосфорной Р

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

130

Испытуемый раствор.

53,0 мг испыту-

емого образца растворяют в 2 мл

ацетони-

трила Р1

и доводят раствором А до объема

100,0 мл.

Раствор сравнения (a).

53,0 мг

ФСО

азитромицина

растворяют в 2 мл

ацетони-

трила Р1

и доводят раствором А до объема

100,0 мл.

Раствор сравнения (b).

5 мг испытуемого

образца и 5 мг

ФСО азитромицина примеси А

растворяют в 0,5 мл

ацетонитрила Р1

и до-

водят раствором А до объема 10 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная

винилполиме-

ром октадецилсилильным для хроматогра-
фии Р

с размером частиц 5 мкм;

–

температура

: 40°С;

–

подвижная фаза

: 60 объемов

ацетони-

трила Р1

и 40 объемов раствора 6,7 г/л

дика-

лия гидрофосфата Р

, доведенного до рН 11,0

раствором 560 г/л

калия гидроксида

;

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 210 нм;

–

объем вводимой пробы

10 мкл;

–

время хроматографирования

1,5-крат-

ное время удерживания азитромицина.

Время удерживания

азитромицин —

около 10 мин.

Пригодность хроматографической си-

стемы

раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 3,0 между пиками

примеси А и азитромицина.

Содержание С

рассчитывают в

процентах с учетом содержания

азитромици-

на в

ФСО

азитромицина.

# КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят микробиологиче-

ским методом (

2.7.2, метод А

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

Другие обнаруживаемые примеси

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в
частной статье. Их содержание лимитируется
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей
статьей

Субстанции для фармацевтическо-

го использования.

Вследствие этого нет не-

обходимости идентифицировать эти примеси
для доказательства соответствия требовани-
ям. См. также статью

5.10 Контроль приме-

сей в субстанциях для фармацевтического
использования

К.

OR4

А. R1 = OH, R2 = R6 = H, R3 = R4 = R5 = CH

6-Деметилазитромицин.

В. R1 = R6 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = СH

-Дезоксиазитромицин (азитромицин В).

С. R1 = OH, R2 = R3 = R5 = CH

, R4 = R6 = H:

3’’-

-Деметилазитромицин (азитромицин С).

D. R1 = OH, R2 = R3 = R4 = CH

, R5 = СН

ОН,

R6 = Н: 14-Деметил-14-(гидроксиметил)азитро-
мицин (азитромицин F).

F. R1 = OH, R2 = R4 = R5 = CH

, R3 = СНО,

R6 = Н: 3’-

-Деметил-3’-

-формилазитромицин.

I. R1 = OH, R2 = R4 = R5 = CH

, R3 = R6 = Н:

3’-

-Деметилазитромицин.

O. R1 = OH, R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = CH

2-Дезэтил-2-пропилазитромицин.

OCH

кладинозил

R2 =

R1 = кладинозил

E. 3’-(

N,N

-Дидеметил)азитромицин (аминоа-

зитромицин).

R2 =

R1 =

кладинозил

G. 3’-

-Деметил-3’-

N-

[(4-метилфенил)cуль-

фонил]азитромицин.

R2 =

R1 = кладинозил

H. 3’-

-Деметил-[[4-(ацетиламино)фенил]cуль-

фонил]-3’-

N-

деметилазитромицин.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

131

Аллантоин

R2 =

R1 = H

J. 13-

O-

Декладинозилазитромицин.

R2 =

R1 = кладинозил

L. Азитромицин-3’-

-оксид.

R2 =

R1 = кладинозил

M. 3’-(

N,N

-Дидеметил)-3’-

-формилазитромицин.

R2 =

R1 = кладинозил

N. 3’-Де(диметиламино)-3’-оксоазитромицин.

OCH

K. С

, 1’’-Эпоксиазитромицин (азитромицин E).

P. Структура неизвестна.

АЛЛАНТОИН

Allantoinum

ALLANTOIN

и энантиомер

М.м.

158,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Аллантоин содержит не менее 98,5 % и не

более 101,0 % (

)-(2,5-диоксоимидазолидин-4-

ил)мочевины.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Малорастворим в воде, очень мало раство-

рим в 96 % спирте.

Температура плавления: около 225°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А.
Вторая идентификация: В, С, D.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО аллантоина

# или спектр,

представленный на рисунке 1.

В.

Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие примеси».
На хроматограмме испытуемого раствора (b) об-
наруживается пятно, соответствующее по распо-
ложению, цвету и размеру основному пятну на
хроматограмме раствора сравнения (а).

С.

20 мг испытуемого образца кипятят в смеси

из 1 мл

раствора

натрия гидроксида разведенно-

го Р

и 1 мл

воды Р.

Охлаждают, прибавляют 1 мл

раствора

кислоты хлористоводородной разве-

денной Р

. К 0,1 мл полученного раствора прибав-

ляют 0,1 мл раствора 100 г/л

калия бромида Р

0,1 мл раствора 20 г/л

резорцина Р

и 3 мл

кисло-

ты серной Р

. Нагревают в течение 5—10 мин на

водяной бане. Появляется темно-синее окраши-
вание, переходящее в красное после охлаждения
и прибавления около 10 мл

воды Р

Нагревают около 0,5 г испытуемого об-

разца. Выделяется аммиак, который обнаружи-
вают по синему окрашиванию

красной лакмусо-

вой бумаги Р

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде, свободной от углерода диокси-

да, Р

нагревая при необходимости, и доводят до

объема 100 мл этим же растворителем.

Кислотность или щелочность

. К 5 мл

раствора S прибавляют 5 мл

воды, свободной

от углерода диоксида, Р

, 0,1 мл

раствора ме-

тилового красного Р

и 0,2 мл

0,01 М раствора

натрия гидроксида

. Должно появиться желтое

окрашивание. При прибавлении не более 0,4 мл

0,01 М раствора кислоты хлористоводородной

окраска раствора должна измениться на красную

Угол оптического вращения

(

2.2.7

). От

-0,10° до +0,10°. Измеряют угол оптического вра-
щения раствора S.

Восстанавливающие вещества

. 1,0 г ис-

пытуемого образца встряхивают с 10 мл

воды Р

в течение 2 мин и фильтруют. К фильтрату при-
бавляют 1,5 мл

0,02 М раствора калия

перман-

ганата

. Окраска раствора должна оставаться

фиолетовой в течение не менее 10 мин.

Сопутствующие примеси

. Тонкослойная

хроматография (

2.2.27

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

132

Испытуемый раствор (а)

. 0,10 г испытуе-

мого образца растворяют в 5,0 мл

воды Р

при

нагревании. Охлаждают и доводят

метанолом Р

до объема 10 мл.

Раствор используют немед-

ленно после приготовления.

Испытуемый раствор (b)

. 1 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят смесью из

метанола Р

воды Р

(1:1,

об/об

) до объема 10 мл.

Раствор сравнения (а)

. 10 мг

ФСО

аллан-

тоина

растворяют в смеси из

метанола Р

воды Р

(1:1,

об/об

) и доводят до объема 10 мл

этой же смесью растворителей.

Раствор сравнения (b)

. 10 мг

мочевины Р

растворяют в

воде Р

. 1 мл полученного раствора

доводят

метанолом Р

до объема 10 мл.

Раствор сравнения (с)

. 1 мл раствора

сравнения (а) смешивают с 1 мл раствора срав-
нения (b).

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем подхо-

дящей

целлюлозы для хроматографии Р

Подвижная фаза

кислота уксусная ледяная

Р — вода Р — бутанол Р

(15:25:60,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 10 мкл испытуе-

мого раствора (а); по 5 мкл испытуемого раст-
вора (b) и растворов сравнения (а), (b) и (с).

Фронт подвижной фазы

: не менее 10 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают рас-

твором 5 г/л

диметиламинобензальдегида Р

смеси из 1 объема

кислоты хлористоводород-

ной Р

и 3 объемов

метанола Р

и сушат в потоке

горячего воздуха. Через 30 мин пластинку про-
сматривают при дневном свете.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,5 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (а) любое пятно,
кроме основного, должно быть не интенсивнее
пятна на хроматограмме раствора сравнения (b).

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,1 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Аллантоин в условиях испытания

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

120,0 мг испытуемого образца растворяют в

40 мл

воды Р

и титруют

0,1 М раствором натрия

гидроксида

потенциометрически (

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

со-

ответствует 15,81 мг С

ПРИМЕСИ

А. Глиоксиловая кислота.
В. Мочевина.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО аллантоина

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

133

Алюминия фосфат гидратированный

АЛЮМИНИЯ ОКСИД
ГИДРАТИРОВАННЫЙ

Aluminii oxidum hydricum

ALUMINIUM OXIDE, HYDRATED

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Алюминия оксид гидратированный содер-

жит не менее 47,0 % и не более 60,0 % Al

(

М.м.

102,0).

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый аморфный порошок.
Практически нерастворим в воде. Раство-

ряется в разведенных минеральных кислотах и
растворах гидроксидов щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Раствор S, приготовленный как указано в

разделе «Испытания», дает реакцию на алюми-
ний (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в 15 мл

кислоты хлористоводородной

при нагревании на водяной бане и доводят

водой дистиллированной Р

до объема 100 мл.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S по степени

мутности не должен превышать эталон II.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раствора

S должна быть не интенсивнее эталона GY(ЗЖ)

Щелочные примеси

. 1,0 г испытуемого об-

разца встряхивают с 20 мл

воды, свободной от

углерода диоксида, Р

в течение 1 мин и филь-

труют. К 10 мл фильтрата прибавляют 0,1 мл

раствора фенолфталеина Р

. При прибавлении

не более 0,3 мл

0,1 М раствора кислоты хло-

ристоводородной

розовое окрашивание должно

исчезнуть.

Нейтрализующая способность

Испы-

тание проводят при температуре 37°С.

0,5 г

испытуемого образца диспергируют в 100 мл

воды Р

, нагревают и прибавляют при непре-

рывном перемешивании 100,0 мл предвари-
тельно подогретого

0,1 М

раствора кисло-

ты хлористоводородной

. Значения рН (

2.2.3

)

полученного раствора, измеренные через
10 мин, 15 мин и 20 мин, должны быть не
менее 1,8, 2,3 и 3,0 соответственно и не более
4,5. Прибавляют 10,0 мл предварительно по-
догретого

0,5 М раствора кислоты хлористо-

водородной

, непрерывно перемешивают в те-

чение 1 ч

и титруют

0,1 М раствором натрия

гидроксида

до значения рН 3,5. На титрование

должно быть израсходовано не более 35,0 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида.

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 1 %. 0,1 г ис-

пытуемого образца растворяют в 10 мл

кисло-

ты азотной разведенной Р

при нагревании и

доводят

водой Р

до объема 100 мл. 5 мл полу-

ченного раствора доводят

водой Р

до объема

15 мл.

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 1 %. 4 мл

раствора S доводят

водой дистиллированной

до объема 100 мл.

Мышьяк

(

2.4.2, метод А

). Не более

0,0004 % (4 ppm). 10 мл раствора S должны
выдерживать испытания на мышьяк.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

Не более 0,006

% (60 ppm). 20 мл раст-

вора S нейтрализуют

раствором аммиа-

ка концентрированным Р

, используя в ка-

честве внешнего индикатора

раствор ме-

танилового желтого Р

. При необходимо-

сти раствор фильтруют и доводят

водой Р

до объема 30 мл. 12 мл полученного раст-
вора должны выдерживать испытания на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использо-
ванием 10 мл

эталонного раствора свинца

(1 ppm Pb) Р.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый обра-

зец должен выдерживать требования статьи
(

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Алюминия оксид гидратирован-

ный в условиях испытания не обладает анти-
микробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,800 г испытуемого образца растворяют в

10 мл

кислоты хлористоводородной Р1

при на-

гревании на водяной бане. Охлаждают и доводят

водой Р

до объема 50,0 мл. К 10,0 мл полученно-

го раствора прибавляют

раствор аммиака раз-

веденного Р1

до появления осадка. К получен-

ной смеси прибавляют минимальное количество

кислоты хлористоводородной разведенной Р

необходимое для растворения осадка, доводят

водой Р

до объема 20 мл и проводят комплек-

сометрическое определение алюминия (

2.5.11

1 мл

0,1 М раствора натрия эдетата

соот-

ветствует 5,098 мг Al

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере при

температуре не выше 30°С.

АЛЮМИНИЯ ФОСФАТ
ГИДРАТИРОВАННЫЙ

Aluminii phosphas hydricus

ALUMINIUM PHOSPHATE, HYDRATED

AlPO

O М.м.

122,0

(безводное

вещество)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Алюминия фосфат гидратированный со-

держит не менее 94,0 % и не более 102,0 %
AlPO

(

А.м.

122,0) в пересчете на прокален-

ное вещество.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

134

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Очень мало растворим в воде, практиче-

ски нерастворим в 96 % спирте. Растворяется
в разведенных растворах минеральных кис-
лотах и разведенных растворах гидроксидов
щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Раствор S, приготовленный как указано в

разделе «Испытания», дает реакцию (b) на фос-
фаты (

2.3.1

В.

Раствор S дает реакцию на алюминий

(

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,00 г испытуемого образца

растворяют в

кислоте хлористоводородной

разведенной Р

и доводят до объема 100 мл

этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

рН

(

2.2.3

). От 5,5 до 7,2. 4,0 г испытуемого

образца встряхивают с

водой, свободной от

углерода диоксида, Р

и доводят до объема

100 мл этим же растворителем.

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 1,3 %. 50,0 мг

испытуемого образца растворяют в 10 мл

кислоты азотной разведенной Р

и доводят

водой Р

до объема 200 мл. 15 мл полученно-

го раствора должны выдерживать испытание
на хлориды.

Растворимые фосфаты

. Не более 1,0 %

в пересчете на PO

Испытуемый раствор

. К 5,0 г испытуемо-

го образца прибавляют 150 мл

воды Р

и пере-

мешивают в течение 2 ч. Фильтруют и промы-
вают фильтр 50 мл

воды Р

. Фильтрат и про-

мывные воды объединяют и доводят

водой Р

до объема 250,0 мл. 10,0 мл полученного раст-
вора доводят

водой Р

до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (а)

. 2,86 г

калия диги-

дрофосфата Р

растворяют в

воде Р

и дово-

дят до объема 100 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 1 мл раствора срав-

нения (а) доводят

водой Р

до объема 5 мл.

Раствор сравнения (с)

. 3 мл раствора срав-

нения (а) доводят

водой Р

до объема 5 мл.

Испытуемый раствор и растворы срав-

нения обрабатывают следующим образом. К
5,0 мл раствора прибавляют 4 мл

кислоты

серной разведенной Р

, 1 мл

раствора ам-

мония молибдата Р

, 5 мл

воды Р

, 2 мл раст-

вора, содержащего 0,10 г

4-метиламинофе-

нола сульфата Р

, 0,5 г

натрия сульфита

безводного Р

и 20,0 г

натрия метабисульфи-

та Р

в 100 мл

воды Р

, встряхивают и выдер-

живают в течение 15 мин. Полученный раст-
вор доводят

водой Р

до объема 25,0 мл и вы-

держивают в течение 15 мин. Измеряют опти-

ческую плотность (

2.2.25

) полученных рас-

творов при 730 нм. Содержание растворимых
фосфатов рассчитывают по градуировочному
графику, полученному с использованием об-
работанных растворов сравнения (а), (b) и (с).

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,6 %. 8 мл

раствора S доводят

водой дистиллирован-

ной Р

до объема 100 мл. 15 мл полученного

раствора должны выдерживать испытание на
сульфаты.

Мышьяк

(

2.4.2, метод А

)

Не более

0,0001 % (1 ррm). 1,0 г испытуемого образца
должен выдерживать испытание на мышьяк.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

Не

более 0,002 % (20 ррm). 1,0 г испытуемого об-
разца растворяют в

кислоте хлористоводо-

родной разведенной Р

и доводят до объема

20 мл этим же растворителем. 12 мл полу-
ченного раствора должны выдерживать ис-
пытание на тяжелые металлы. Эталон гото-
вят с использованием

эталонного раствора

свинца (1 ррm Pb) P.

Потеря в массе при прокаливании

. Не

менее 10,0 % и не более 20,0 %. 1,000 г ис-
пытуемого образца сушат при температуре
(800±50)°С.

Нейтрализующая способность

. К 0,50 г

испытуемого образца прибавляют 30 мл

0,1 М

раствора кислоты хлористоводородной

предварительно нагретой до температуры
37°С, и выдерживают при температуре 37°С
в течение 15 мин при постоянном перемеши-
вании. Значение рН (

2.2.3

) полученного раст-

вора должно быть от 2,0 до 2,5.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Алюминия фосфат гидратиро-

ванный в условиях испытания не обладает
антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,400 г испытуемого образца растворяют в

10 мл

кислоты хлористоводородной разведен-

ной Р

и доводят

водой Р

до объема 100,0 мл.

К 10,0 мл полученного раствора прибавля-
ют 10,0 мл

0,1 М раствора натрия эдетата

30 мл смеси из равных объемов

раствора ам-

мония ацетата Р

кислоты уксусной разве-

денной Р

, кипятят в течение 3 мин и охлажда-

ют. К полученному раствору прибавляют 25 мл

96 % спирта Р

и 1 мл свежеприготовленного

раствора 0,25 г/л

дитизона Р

96 % спирте

. Избыток натрия эдетата титруют

0,1 М рас-

твором цинка сульфата

до появления розово-

го окрашивания.

1 мл

0,1 М раствора натрия эдетата

соот-

ветствует 12,20 мг AlPO

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

135

Амантадина гидрохлорид (# мидантан)

АЛЮМИНИЯ ХЛОРИД ГЕКСАГИДРАТ

Aluminii chloridum hexahydricum

ALUMINIUM CHLORIDE HEXAHYDRATE

AlCl

· 6H

O М.м.

241,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Алюминия хлорид гексагидрат содержит не

менее 95,0 % и не более 101,0 % AlCl

·6H

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или слегка желтый кристаллический

порошок или бесцветные кристаллы. Расплыва-
ется на воздухе.

Очень легко растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте, растворим в глицерине.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

0,1 мл раствора S2, приготовленного как

указано в разделе «Испытания», доводят

водой

до объема 2 мл. Полученный раствор дает ре-

акцию (а) на хлориды (

2.3.1

В.

0,3 мл раствора S2 доводят

водой Р

до

объема 2 мл. Полученный раствор дает реакцию
на алюминий (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S1

. 10,0 г испытуемого образца

растворяют в

воде дистиллированной Р

и дово-

дят до объема 100 мл этим же растворителем.

Раствор S2

. 50 мл раствора S1 доводят

водой Р

до объема 100 мл.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S2 должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S2 должна быть не интенсивнее этало-
на B(К)

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,01

(100 ррm). Раствор S1 должен выдерживать ис-
пытание на сульфаты.

Железо

(

2.4.9

)

Не более 0,001 % (10 ррm).

Раствор S1 должен выдерживать испытание на
железо.

Щелочи и щелочноземельные металлы

Не более 0,5 %. К 20 мл раствора S2 прибав-
ляют 100 мл

воды Р

и нагревают до кипения.

К горячему раствору прибавляют 0,2 мл

раст-

вора метилового красного Р

. К полученному

раствору прибавляют

раствор аммиака раз-

веденный Р1

до появления желтого окрашива-

ния, доводят

водой Р

до объема 150 мл, нагре-

вают до кипения и фильтруют. 75 мл получен-
ного фильтрата выпаривают на водяной бане
досуха и прокаливают до постоянной массы.
Масса полученного остатка не должна превы-
шать 2,5 мг.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

Не

более 0,002 % (20 ррm). 12 мл раствора S1
должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием

эталонного раствора свинца (1 ррm Pb) P.

Вода

(

2.5.12

Не менее 42,0 % и не более

48,0 %. Определение проводят из 50,0 мг испы-
туемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Алюминия хлорид гексагидрат в

условиях испытания обладает антимикробным
действием. Посев на питательные среды про-
водят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,500 г испытуемого образца растворяют

в 25,0 мл

воды Р

и проводят комплексометри-

ческое определение алюминия (

2.5.11

). Титру-

ют

0,1 М раствором цинка сульфата

до пере-

хода окраски раствора от серовато-зеленой до
розовой.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл

0,1 М раствора натрия эдетата

соот-

ветствует 24,14 мг AlCl

·6H

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

АМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД
(# МИДАНТАН)

Amantadini hydrochloridum

AMANTADINE HYDROCHLORIDE

HCl

N · HСl

М.м. 187,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Амантадина гидрохлорид содержит не

менее 98,5

% и не более 101,0

% трицик-

ло[3.3.1.1

3,7

]декан-1-амина гидрохлорида в пе-

ресчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Легкорастворим в воде и в 96 % спирте.
При нагревании сублимируется.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, D.
Вторая идентификация: В, С, D.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

136

Сравнение

ФСО амантадина гидрохлори-

да

# или спектр, представленный на рисунке 1.

К 0,1 г испытуемого образца прибавля-

ют 1 мл

пиридина Р

, перемешивают и прибав-

ляют 0,1 мл

уксусного ангидрида Р

. Нагревают

до кипения в течение 10 с. Выливают горячий
раствор в 10 мл

кислоты хлористоводородной

разведенной Р

, охлаждают до температуры

5°C и фильтруют. Осадок промывают

водой Р

сушат при температуре 60°С в вакууме в тече-
ние 1 ч. Температура плавления (

2.2.14

) полу-

ченного остатка: от 147°С до 151°С.

0,2 г испытуемого образца растворяют

в 1 мл

0,1 М раствора кислоты хлористово-

дородной

и прибавляют 1 мл раствора 500 г/л

натрия нитрита Р.

Образуется белый осадок.

1 мл раствора S, приготовленного как ука-

зано в разделе «Испытания», дает реакцию (а)
на хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде

свободной от углерода диокси-

да, Р

и доводят до объема 25 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
Y(Ж)

Кислотность или щелочность

. 2 мл раст-

вора S доводят

водой,

свободной от углеро-

да диоксида, Р

до объема 10 мл, прибавляют

0,1 мл

раствора метилового красного Р

и 0,2 мл

0,01 М раствора натрия гидроксида.

Должно по-

явиться желтое окрашивание. При прибавлении
не более 0,4 мл

0,01 М кислоты хлористоводо-

родной

должно появиться красное окрашивание.

Сопутствующие примеси

. Газовая хрома-

тография (

2.2.28

): определение проводят мето-

дом внутренней нормализации.

Испытуемый раствор

. 0,10 г испытуемо-

го образца растворяют в 2 мл

воды Р

, прибав-

ляют 2 мл раствора 200 г/л

натрия гидроксида

, 2 мл

хлороформа Р

и встряхивают в течение

10 мин. Хлороформный слой отделяют, сушат
с помощью

безводного натрия сульфата Р

фильтруют.

Условия хроматографирования:

–

колонка

стеклянная длиной 1,8 м и вну-

тренним диаметром 2 мм, заполненная непод-
вижной фазой, приготовленной следующим об-
разом: смешивают 19,5 г

диатомита силани-

зированного для газовой хроматографии Р

60 мл раствора 3,3 г/л

калия гидроксида Р

ме-

таноле Р

и выпаривают растворитель при пони-

женном давлении при медленном перемешива-
нии (носитель); растворяют 0,4 г

углеводородов

с низким давлением паров (тип L) Р

в 60 мл

то-

луола Р

(процесс растворения занимает до 5 ч),

полученный раствор прибавляют к носителю и
выпаривают растворитель при пониженном дав-
лении при медленном перемешивании;

–

газ-носитель

азот для хроматографии Р

;

–

скорость газа-носителя

: 30 мл/мин;

–

температура

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО аманта-

дина гидрохлорида в дисках с калия бромидом Р.

100

роп

ускан

ие

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 13