ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год)

137

Амброксола гидрохлорид

Время (мин) Температура (°С)

Колонка

0—16,7

100 → 200

Блок ввода
проб

220

Детектор

300

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

объем вводимой пробы

: 1 мкл или другой

подходящий объем;

–

время хроматографирования

: 2,5-крат-

ное время удерживания амантадина.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

: не более 0,3 %;

–

сумма примесей

: не более 1 %.

На хроматограмме испытуемого раствора не

учитывают пики, соответствующие растворителю.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,002

% (20 ppm). 12 мл раствора S

должны выдерживать испытание на тяжелые ме-
таллы. Эталон готовят с использованием

эта-

лонного раствора свинца (2 ppm Pb) Р.

Вода

(

2.5.12

). Не более 0,5 %. Определение

проводят из 2,000 г испытуемого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Амантадина гидрохлорид в усло-

виях испытания не обладает антимикробным
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г растворяют в смеси из 5,0 мл

0,01 М

хлористоводородной

кислоты

и 50 мл

96 %

спирта Р

и титруют

0,1 М раствором натрия

гидроксида

потенциометрически (

2.2.20

). Отме-

чают объем титранта между двумя точками пе-
региба на кривой титрования.

0,1 мл

0,1 М раствора натрия

гидроксида

соответствует 18,77 мг С

N·HСl.

АМБРОКСОЛА ГИДРОХЛОРИД

Ambroxoli hydrochloridum

AMBROXOL HYDROCHLORIDE

HCl

O · HCl

М.м. 414,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Амброксола гидрохлорид содержит не

менее 99,0

% и не более 101,0

транс

-4-

[(амино-3,5-дибромбензил)амино]циклогекса-
нола гидрохлорида в пересчете на сухое ве-
щество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или желтоватый кристаллический

порошок.

Умеренно растворим в воде, растворим в

метаноле, практически нерастворим в мети-
ленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В, D.
Вторая идентификация: А, С, D.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия

в ультрафиолетовой и видимой областях
(

2.2.25

Испытуемый раствор

. 20,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в

0,05 М растворе кис-

лоты серной

и доводят до объема 100,0 мл

этим же растворителем. 2,0 мл полученного
раствора доводят

0,05 М раствором кислоты

серной

до объема 10,0 мл.

Диапазон длин волн

: от 200 нм до 350 нм.

Максимумы поглощения

: при 245 нм и при

310 нм.

Отношение оптических плотностей

245

/А

310

— от 3,2 до 3,4.

Абсорбционная спектрофотометрия в

инфракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО амброксола гидрохлори-

да

# или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

50 мг испытуемого

образца растворяют в

метаноле Р

и доводят

до объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

50 мг

ФСО амброксола

гидрохлорида

растворяют в

метаноле Р

и дово-

дят до объема 5 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем си-

ликагеля F

254

Подвижная фаза

раствор аммиака кон-

центрированный Р — 1-пропанол Р — этил-
ацетат Р —

гексан Р

(1:10:20:70,

об/об/об/об

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны
254 нм.

Результаты

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается основное
пятно, соответствующее по расположению и
размеру основному пятну на хроматограмме
раствора сравнения.

25 мг испытуемого образца растворяют

в 2,5 мл

воды Р

, смешивают с 1,0 мл

раст-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

138

вора аммиака разведенного Р1

, выдерживают

в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат под-
кисляют

кислотой азотной разведенной Р

Полученный раствор дает реакцию (а) на хло-
риды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,75 г испытуемого образ-

ца растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 15 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска

раствора S должна быть не интенсивнее эта-
лона Y(Ж)

рН

(

2.2.3

). От 4,5 до 6,0. 0,2 г испытуемо-

го образца растворяют в

воде, свободной от

углерода диоксида, Р

и доводят до объема

20 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Растворы готовят

непосредственно перед использованием.

Испытуемый раствор.

50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в

воде Р

и доводят

до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

5,0 мл испыту-

емого раствора доводят

водой Р

до объема

250,0 мл. 1,0 мл полученного раствора дово-
дят подвижной фазой до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (b).

5 мг испытуемо-

го образца растворяют в 0,2 мл

метанола Р

прибавляют 0,04 мл смеси

раствор формаль-

дегида Р

—

вода Р

(1:99,

об/об

), нагревают

при температуре 60°С в течение 5 мин и вы-

паривают досуха в токе азота. Остаток раст-
воряют в 5 мл

воды Р

и доводят подвижной

фазой до объема 20 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,0 мм, заполненная

силикагелем

октадецилсилильным для хроматографии Р

с размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

: смесь из равных объ-

емов

ацетонитрила Р

и раствора, приготов-

ленного следующим образом: 1,32 г

аммония

фосфата Р

растворяют в 900 мл

воды Р

, до-

водят до рН 7,0

кислотой фосфорной Р

и раз-

водят

водой Р

до объема 1000 мл;

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 248 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

–

время хроматографирования

: 3-крат-

ное время удерживания амброксола.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 4,0 между пиком

примеси В и пиком амброксола.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного, не должна
превышать площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 0,3 %): на

хроматограмме испытуемого раствора сумма
площадей всех пиков, кроме основного, не
должна превышать 3-кратную площадь основ-

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО амброксола гидрохлорида

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

139

# Аминалон (# гамма-аминомасляная кислота)

ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (a).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,01 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-
разца должен выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использо-
ванием 2 мл

эталонного раствора свинца

(10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

Остаточные количества органиче-

ских растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый

образец должен выдерживать требования
статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Амброксола гидрохлорид в

условиях испытания обладает антимикроб-
ным действием. Посев на питательные среды
№ 1, № 2 и № 8 проводят из разведения 1:50.
Посев на питательную среду № 11 проводят
для исключения возможности присутствия
устойчивых к амброксола гидрохлориду штам-
мов микроорганизмов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют

в 70 мл

96 % спирта Р

, прибавляют 5 мл

0,01 М раствора кислоты хлористоводород-
ной

и титруют

0,1 М раствором натрия ги-

дроксида

потенциометрически (

2.2.20

Отме-

чают объем титранта между двумя точками
перегиба на кривой титрования.

1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

со-

ответствует 41,46 мг С

O·НCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Ar- =

А.

Ar-CH

OH: (2-Амино-3,5-дибромфенил)-

метанол.

В.

транс

-4-(6,8-Дибром-1,4-дигидрохина-

золин-3(2

)-ил)циклогексанол.

С.

транс

-4-[[(

)-2-Амино-3,5-дибромбензи-

лиден]амино]циклогексанол.

цис

-4-[(Амино-3,5-дибромбензил)амино]-

циклогеканол.

Е.

Ar-СН=О: 2-Амино-3,5-дибромбензаль-

дегид.

# АМИНАЛОН (# ГАММА-
АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА)

Aminalonum (Acidum aminobutiricum)

AMINOBUTYRIC ACID

М.м. 103,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Аминалон содержит не менее 99,0 % и не

более 101,0 % 4-аминомасляной кислоты в пе-
ресчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белые или почти белые кристаллы либо

кристаллический порошок.

Легкорастворим в воде, очень мало раство-

рим в 96 % спирте, практически нерастворим в
хлороформе.

Температура плавления: от 198°С до 204°С

с разложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

10 мг испытуемого образца растворяют

в 10 мл

воды

, прибавляют несколько капель

раствора

3 г/л

нингидрина Р

и нагревают до

кипения. Появляется фиолетово-синее окра-
шивание.

50 мг испытуемого образца раство-

ряют в 5 мл

воды

и нейтрализуют

0,1 М

рас-

твором

натрия гидроксида

по

раствору фе-

нолфталеина Р

до розового окрашивания.

К полученному раствору прибавляют 5 мл

раствора формальдегида Р

, нейтрализован-

ного

0,1 М раствором

натрия гидроксида

по

раствору фенолфталеина Р

до розового

окрашивания. Раствор обес-цвечивается.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

5,0 г испытуемого образца

растворяют в

воде Р

и доводят до объема

100,0 мл этим же растворителем.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

140

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

рН

(

2.2.3

). От 6,5 до 7,5. Измеряют

рН раствора S.

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 0,004

(40 ppm). 10,0 г испытуемого образца раство-
ряют в

воде Р

и доводят до объема 100,0 мл

этим же растворителем. 12,5 мл полученного
раствора доводят

водой Р

до объема 15 мл.

Полученный раствор должен выдерживать ис-
пытание на хлориды.

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,005

(50 ppm). 20,0 г испытуемого образца раство-
ряют в

воде Р

и доводят до объема 100,0 мл

этим же растворителем. 15 мл полученного
раствора должны выдерживать испытание на
сульфаты.

Кальций

(

2.4.3

). 10,0 г испытуемого об-

разца растворяют в

воде Р

и доводят до

объема 100,0 мл этим же растворителем. К

5 мл полученного раствора прибавляют 5 мл

воды Р

и 1 мл

раствора

аммония оксалата

. Через 15 мин опалесценция полученного

раствора не должна превышать опалесцен-
цию раствора, состоящего из 5 мл раствора S
и 6 мл

воды Р

Мышьяк

(

2.4.2, метод А

). Не более

0,0001 % (1 ppm). 1,0 г испытуемого образца
должен выдерживать испытание на мышьяк.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,001 % (10 ppm). Эталон готовят с исполь-
зованием 1 мл

эталонного раствора свинца

(10 ррm Рb) Р

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более

0,07 %. Испытание проводят из 1,5 г ис-

пытуемого образца.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемо-

го образца сушат при температуре от 100°С
до 105°С.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

)

Аминалон в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

70,0 мг испытуемого образца растворяют

в 10 мл

кислоты уксусной ледяной Р

, прибав-

ляют 1 каплю

раствора кристаллического

фиолетового Р

и титруют

0,1 М

раствором

кислоты хлорной

до изменения окраски раст-

вора на зеленую.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл

0,1 М

раствора кислоты хлорной

соответствует 10,31 мг C

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света и влаги месте.

АМИНОКАПРОНОВАЯ КИСЛОТА

Acidum aminocapro i cum

AMINOCAPROIC ACID

COOH

М.м. 131,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Аминокапроновая кислота содержит не

менее 98,5 % и не более 101,0 % 6-аминогекса-
новой кислоты в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок или бесцветные кристаллы.

Легкорастворима в воде, малорастворима в

96 % спирте.

Температура плавления: около 205°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A.
Вторая идентификация: B, C, D.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО аминокапроновой кисло-

ты

# или спектр, представленный на рисунке 1.

В.

Просматривают хроматограммы, получен-

ные в испытании «Нингидрин-положительные
вещества». На хроматограмме испытуемого
раствора (b) обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению, размеру и цвету
основному пятну на хроматограмме раствора
сравнения (а).

С.

0,5 г испытуемого образца растворяют в

4 мл смеси из равных объемов

кислоты хлори-

стоводородной разведенной Р

воды Р

и выпа-

ривают досуха на водяной бане. Остаток высу-
шивают в эксикаторе. Сухой остаток растворяют
в около 2 мл кипящего

этанола Р

, охлаждают

и выдерживают при температуре от 4°С до 8°С
в течение 3 ч. Раствор фильтруют при понижен-
ном давлении. Температура плавления (

2.2.14

)

осадка, промытого примерно 10 мл

ацетона Р

и высушенного при температуре 60°С в течение
30 мин: от 131°С до 133°С.

5 мг испытуемого образца растворяют

в 0,5 мл

воды дистиллированной Р

, при-

бавляют 3 мл

диметилформамида Р

и 2 мл

раствора аскорбиновой кислоты Р

и нагре-

вают на водяной бане. Появляется оранжевое
окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 10,0 г испытуемого образца

растворяют в

воде, свободной от углерода

диоксида, Р

и доводят до объема 50,0 мл этим

же растворителем.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

141

Аминокапроновая кислота

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным в течение 24 ч.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

рН

(

2.2.3

). От 7,5 до 8,0. Измеряют

рН раствора S.

Оптическая плотность

(

2.2.25

А. Не более 0,1 при 287 нм и не более

0,03 при 450 нм. Измеряют оптическую плот-
ность раствора S.

В. Не более 0,15 при 287 нм и не более

0,03 при 450 нм. 2,0 г испытуемого образца по-
мещают ровным слоем в плоскодонную чашку
диаметром 9 см, накрывают и выдерживают
при температуре от 98°С до 102°С в течение
72 ч. Остаток растворяют в

воде Р

и доводят

до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Нингидрин-положительные вещества

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор (а).

0,10 г испытуе-

мого образца растворяют в

воде Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b).

1 мл испытуемого

раствора (а) доводят

водой Р

до объема 50 мл

Раствор сравнения (а).

10 мг

ФСО амино-

капроновой кислоты

растворяют в

воде Р

и до-

водят до объема 50 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

5 мл испытуемого

раствора (b) доводят

водой Р

до объема 20 мл

Раствор сравнения (с).

10 мг

ФСО аминока-

проновой кислоты

и 10 мг

ФСО

лейцина

раство-

ряют в

воде Р

и доводят до объема 25 мл этим

же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем си-

ликагеля Р

Подвижная фаза

кислота уксусная ле-

дяная Р

—

вода Р —

бутанол Р

(20:20:60,

об/об/об).

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см

от линии старта.

Высушивание

: в потоке теплого воздуха.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором нингидрина Р

и нагревают при темпе-

ратуре от 100°С до 105°C в течение 15 мин.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (с):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных основных пятна.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) любое
пятно, кроме основного, должно быть не ин-
тенсивнее основного пятна на хроматограм-
ме раствора сравнения (b).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,001 % (10 ррm). 12 мл раствора S
должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием

эталонного раствора свинца (2 ppm Pb) P.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

100

Пропускание

500

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО аминокапроновой кислоты

в дисках с калия бромидом Р.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

142

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Аминокапроновая кислота в усло-

виях испытания не обладает антимикробным
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют

в 20 мл

кислоты уксусной безводной Р

и ти-

труют

0,1 М раствором кислоты хлорной

до

перехода окраски от синевато-фиолетовой до
синевато-зеленой, используя в качестве ин-
дикатора 0,1 мл

раствора кристаллического

фиолетового Р

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 13,12 мг C

АМИОДАРОНА ГИДРОХЛОРИД

Amiodaroni hydrochloridum

AMIODARONE HYDROCHLORIDE

HCl

· HCl

М.м. 682

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Амиодарона гидрохлорид содержит не менее

98,5 % и не более 101,0 % (2-бутилбензофуран-3-
ил)[4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5-дийодфенил]
метанона гидрохлорида в пересчете на сухое ве-
щество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый мелкокристалличе-

ский порошок.

Очень мало растворим в воде, легкораство-

рим в метиленхлориде, растворим в метаноле,
умеренно растворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО амиодарона гидрохлори-

да

# или спектр, представленный на рисунке 1.

В.

Испытуемый образец дает реакцию (b) на

хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

метаноле Р

и доводят до объема 20 мл

этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
GY(ЗЖ)

или BY(КЖ)

рН

(

2.2.3

). От 3,2 до 3,8. 1,0 г испытуемого

образца растворяют в

воде, свободной от угле-

рода диоксида, Р

при нагревании до температу-

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО амиодарона гидрохлорида.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

143

Амиодарона гидрохлорид

ры 80°С. Охлаждают и доводят до объема 20 мл
этим же растворителем.

Примесь Н

. Не более 0,02 %. Тонкослойная

хроматография (

2.2.27

Растворы готовят не-

посредственно перед использованием и защи-
щают от яркого света.

Испытуемый раствор

. 0,500 г испытуемого

образца растворяют в

метиленхлориде Р

и до-

водят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 10,0 мг

(2-хлор-

этил)диэтиламина гидрохлорида Р

(примесь H)

растворяют в

метиленхлориде Р

и доводят до

объема 50,0 мл этим же растворителем. 2,0 мл
полученного раствора доводят

метиленхлори-

дом Р

до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. К 2,0 мл испытуемо-

го раствора прибавляют 2,0 мл раствора срав-
нения (а).

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

Подвижная фаза

кислота муравьиная без-

водная Р — метанол Р — метиленхлорид Р

(5:10:85,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: по 50 мкл испы-

туемого раствора и раствора сравнения (a);
100 мкл раствора сравнения (b).

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание

: в потоке холодного воздуха.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором калия йодовисмутата Р1

и затем

рас-

твором водорода пероксида разведенным Р

Немедленно просматривают при дневном свете.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме обнаруживается четко

видимое пятно примеси Н.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора пятно с

, соответствующим при-

меси Н на хроматограмме раствора сравнения
(b), должно быть не интенсивнее пятна на хро-
матограмме раствора сравнения (а).

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Буферный раствор рН 4,9

. К 800 мл

воды

прибавляют 3,0 мл

кислоты уксусной ледя-

ной Р

, доводят до рН 4,9

раствором

аммиака

разведенным Р1

и разводят

водой Р

до объема

1000 мл.

Испытуемый раствор

. 0,125 г испытуемого

образца растворяют в смеси из равных объемов

ацетонитрила Р

воды Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения

. 5 мг

ФСО амиодаро-

на примеси D

, 5 мг

ФСО амиодарона

приме-

си Е

и 5,0 мг

ФСО амиодарона гидрохлорида

растворяют в

метаноле Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем. 1,0 мл полу-
ченного раствора доводят смесью из равных
объемов

ацетонитрила Р

воды Р

до объема

20,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

с раз-

мером частиц 5 мкм;

–

температура

: 30°С;

–

подвижная фаза

: буферный раст-

вор рН 4,9

—

метанол Р

—

ацетонитрил Р

(30:30:40,

об/об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 240 нм;

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

–

время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания амиодарона.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к амиодарону; время удерживания — около
24 мин): примесь А — около 0,26; примесь D —
около 0,29; примесь Е — около 0,37; примесь
В — около 0,49; примесь С — около 0,55; при-
месь G — около 0,62; примесь F — около 0,69.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения:

–

разрешение

: не менее 3,5 между пиками

примеси D и примеси Е.

Предельное содержание примесей

–

примеси А, В, С, D, Е, F, G

(не более 0,2 %):

на хроматограмме испытуемого раствора площа-
ди пиков, соответствующих примесям А, В, С, D, Е,
F и G, не должны превышать площадь пика амио-
дарона на хроматограмме раствора сравнения;

– неспецифицированные примеси (не более

0,10

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и
пиков примесей А, В, С, D, Е, F и G, не должна
превышать 0,5 площади пика амиодарона на
хроматограмме раствора сравнения;

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2,5-кратную площадь пика амиода-
рона на хроматограмме раствора сравнения.

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-
щади пика амиодарона на хроматограмме раст-
вора сравнения (0,05 %).

Йодиды

. Не более 0,015 % (150 ppm).

Ис-

пытуемый раствор и раствор сравнения гото-
вят одновременно

Раствор А.

К 40 мл

воды Р

с температурой

80°С прибавляют 1,50 г испытуемого образца и
встряхивают до полного растворения. Охлажда-
ют и доводят

водой Р

до объема 50,0 мл.

Испытуемый раствор.

К 15,0 мл раствора

А прибавляют 1,0 мл

0,1 М раствора кисло-

ты хлористоводородной

, 1,0 мл

0,05 М раст-

вора калия йодата

и доводят

водой Р

до объема

20,0 мл. Раствор выдерживают в защищенном
от света месте в течение 4 ч.

Раствор сравнения.

К 15,0 мл раствора А

прибавляют 1,0 мл 0

,1 М раствора кислоты

хлористоводородной

, 1,0 мл раствора 88,2 мг/л

калия йодида Р

, 1,0 мл

0,05 М раствора калия

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

144

йодата

и доводят

водой Р

до объема 20,0 мл.

Раствор выдерживают в защищенном от света
месте в течение 4 ч.

Компенсационный раствор

. К 15,0 мл раст-

вора А прибавляют 1,0 мл

0,1 М раствора кис-

лоты хлористоводородной

и доводят

водой Р

до объема 20,0 мл.

Измеряют оптическую плотность (

2.2.25

) ис-

пытуемого раствора и раствора сравнения при
420 нм. Оптическая плотность испытуемого
раствора не должна превышать половину опти-
ческой плотности раствора сравнения.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого образ-
ца должен выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) P.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

)

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 50°С и давлении, не пре-
вышающем 0,3 кПа, в течение 4 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

)

. Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Амиодарона гидрохлорид в усло-

виях испытания обладает слабым антимикроб-
ным действием в отношении

Bacillus cereus

Посев на питательную среду № 1 проводят из
разведения 1:20.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,600 г испытуемого образца растворяют в

смеси из 5,0 мл

0,01 М раствора кислоты хло-

ристоводородной

и 75 мл

96 % спирта P

и ти-

труют

0,1 М раствором натрия гидроксида

по-

тенциометрически (

2.2.20

). Отмечают объем ти-

транта между двумя точками перегиба на кривой
титрования.

1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

со-

ответствует 68,18 мг С

·HCl

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте при темпера-

туре не выше 30°С.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, C, D, E,

F, G, H.

и энантиомер

А. R1 = R2 = R4 = Н, R3 = С

: (2-Бутилбензо-

фуран-3-ил)[4-[2-(диэтиламино)этокси]фенил]-
метанон.

В. R1 = R2 = I, R3 = R4 = Н: (2-Бутилбензо-

фуран-3-ил)[4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5-
дийодфенил]метанон.

С. R1 = I, R2 = R4 = Н, R3 = С

: (2-Бутилбензо-

фуран-3-ил)[4-[2-(диэтиламино)эток си]-3-
йодфенил]метанон.

G. R1 = R2 = I, R3 = С

, R4 = OCH

: [2-[(1

1-Метоксибутил]бензофуран-3-ил][4-[2-(диэти-
ламино)этокси]-3,5-дийодфенил]метанон.

D. R1 = R2 = I: (2-Бутилбензофуран-3-ил)-

(4-гидрокси-3,5-дийодфенил)метанон.

Е. R1 = R2 = Н: (2-Бутилбензофуран-3-ил)-

(4-гидроксифенил)метанон.

F. R1 = I, R2 = Н: (2-Бутилбензофуран-3-ил)-

(4-гидрокси-3-йодфенил)метанон.

Н. 2-Хлор-

-диэтилэтанамин (2-хлортриэ-

тиламин, (2-хлорэтил)диэтиламин).

АМИТРИПТИЛИНА ГИДРОХЛОРИД

Amitriptylini hydrochloridum

AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE

HCl

N · HCl

М.м. 313,9

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Амитриптилина гидрохлорид содер-

жит не менее 99,0

% и не более 101,0

3-(10,11-дигидро-5

-дибензо[

][7]аннулен-5-

илиден)-

-диметилпропан-1-амина гидрохло-

рида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок либо бес-

цветные кристаллы.

Легкорастворим в воде, в 96 % спирте и в

метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

145

Амитриптилина гидрохлорид

Сравнение

ФСО амитриптилина гидрох-

лорида

# или спектр, представленный на ри-

сунке 1.

В.

20 мг испытуемого образца дают реакцию

(а) на хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,25 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде Р

и доводят до объема 25,0 мл

этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона B(К)

Кислотность или щелочность

. 0,20 г испы-

туемого образца растворяют в

воде,

свободной

от углерода диоксида, Р

и доводят до объема

10 мл этим же растворителем. Прибавляют 0,1 мл

раствора метилового красного Р

и 0,2 мл 0,

01 М

раствора

натрия гидроксида.

Появляется желтое

окрашивание. При прибавлении не более 0,4 мл

0,01 М раствора кислоты хлористоводородной

должно появиться красное окрашивание.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор

. 50,0 мг испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (a)

. 5,0 мг

ФСО дибен-

зосуберона

(примесь А) и 5,0 мг

ФСО циклобен-

заприна гидрохлорида

(примесь В) растворяют в

5,0 мл испытуемого раствора и доводят подвиж-
ной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл раствора

сравнения (а) доводят подвижной фазой до
объема 50,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

полимером органо-

силикатным аморфным, с введенными поляр-
ными группами, октадецилсилильным эндкепи-
рованным Р

с размером частиц 5 мкм;

–

температура

: 40°С;

–

подвижная фаза

: смешивают 35 объе-

мов

ацетонитрила Р

и 65 объемов раствора

5,23 г/л

дикалия гидрофосфата Р

, предвари-

тельно доведенного до рН 7,0

кислотой фос-

форной Р

;

–

скорость подвижной фазы

: 1,2 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 220 нм;

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

–

время хроматографирования

: 3-кратное

время удерживания амитриптилина.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к амитриптилину; время удерживания —
около 14 мин): примесь В — около 0,9; примесь
А — около 2,2.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками

примеси В и амитриптилина.

Предельное содержание примесей

–

примесь В

(не более 0,1 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси В, не должна превы-

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО амитриптилина гидрохлорида.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

146

шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (b);

–

примесь А

(не более 0,05 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать 0,5 площади соответствующего пика на
хроматограмме раствора сравнения (b);

–

неспецифицированные примеси

(не более

0,10

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и
пиков примесей А и В, не должна превышать
площадь пика амитриптилина на хроматограм-
ме раствора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 0,3 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 3-кратную площадь пика амитрипти-
лина на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади амитриптилина на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод F

). Не

более 0,002 % (20 ррm). 1,0 г испытуемого образ-
ца должен выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора

свинца

(10 ppm Pb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре от 100°С до 105°C в те-
чение 2 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Аминотриптилина гидрохлорид в

условиях испытания не обладает антимикроб-
ным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворяют в

30 мл

96 %

спирта Р

и титруют

0,1 M раствором

натрия гидроксида

потенциометрически (

2.2.20

1 мл

0,1 M раствора натрия гидроксида

со-

ответствует 31,39 мг C

N·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

A. 10,11-Дигидро-5

-дибензо[

][7]аннулен-

5-он (дибензосуберон).

B. 3-(5

-Дибензо[

][7]аннулен-5-илиден)-

-диметилпропан-1-амин (циклобензоприн).

C. 3-(10,11-Дигидро-5

-дибензо[

][7]анну-

лен-5-илиден)-

-метилпропан-1-амин.

D. 5-[3-(Диметиламино)пропил]-10,11-дигидро-

-дибензо[

][7]аннулен-5-ол.

E. 3-(1,2,3,4,4a,10,11,11a-Октагидро-5

-дибензо-

[

][7]аннулен-5-илиден)-

-диметилпропан-

1-амин.

и энантиомер

F. (10

)-5-[3-(Диметиламино)пропилиден]-

10,11-дигидро-5

-дибензо[

][7]аннулен-10-ол.

АМЛОДИПИНА БЕСИЛАТ

Amlodipini besilas

AMLODIPINE BESILATE

O
Cl

и энантиомер

ClN

· C

М.м. 567,1

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

147

Амлодипина бесилат

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Амлодипина бесилат содержит не менее

97,0 % и не более 102,0 % 3-этил-5-метил-(4

)-2-

[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-
1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата бензол-
сульфоната в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Малорастворим в воде, легкорастворим в

метаноле, умеренно растворим в этаноле, мало-
растворим в 2-пропаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО амлодипина бесилата

или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Угол оптического вращения

(

2.2.7

). От

-0,10° до +0,10°. 0,250 г испытуемого образца
растворяют в

метаноле Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытание проводят с

защитой от света.

Испытуемый раствор (а).

50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в

метаноле Р

и дово-

дят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b).

5,0 мл испыту-

емого раствора (а) доводят

метанолом Р

до

объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (а).

1,0 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят

метанолом Р

до

объема 10,0 мл. 1,0 мл полученного раствора
доводят

метанолом Р

до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b).

5 мг

ФСО амло-

дипина примеси В

и 5 мг

ФСО амлодипина

примеси G

растворяют в

метаноле Р

и до-

водят до объема 50,0 мл этим же раствори-
телем. 1,0 мл полученного раствора доводят

метанолом Р

до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (с).

5 мг

ФСО амло-

дипина для идентификации пиков

(содержит

примеси D, E, F) растворяют в 10 мл

мета-

нола Р

Раствор сравнения (d).

5,0 мг

ФСО амло-

дипина примеси А

растворяют в

метаноле Р

и доводят до объема 5,0 мл этим же раство-
рителем. 1,0 мл полученного раствора дово-
дят

метанолом Р

до объема 100,0 мл. 1,0 мл

полученного раствора доводят

метанолом Р

до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (е).

50,0 мг

ФСО ам-

лодипина бесилата

растворяют в

метаноле

и доводят до объема 50,0 мл этим же раст-

ворителем. 5,0 мл полученного раствора до-
водят

метанолом Р

до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним

диаметром 4,0 мм, заполненная

силикагелем

октадецилсилильным для хроматографии Р

с размером частиц 5 мкм;

–

температура

: 30°С;

–

подвижная фаза

: раствор 2,3 г/л

аммо-

ния ацетата Р

—

метанол Р

(30:70,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 237 нм;

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания амлодипина бесилата.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

148

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испы-

туемого раствора (а) и растворов сравнения (а),
(b), (с) и (d);

–

время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания амлодипина.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей D, E и F, используя

хроматограмму раствора сравнения (с) и хрома-
тограмму, прилагаемую к

ФСО амлодипина для

идентификации пиков

; идентифицируют пик

примеси А, используя

хроматограмму раствора

сравнения (d).

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к амлодипину; время удерживания — около
20 мин): примесь G — около 0,15; примесь B —
около 0,2; примесь A — около 0,3; примесь D —
около 0,5; примесь F — около 0,8; примесь E —
около 1,3.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками

примеси В и примеси G.

Предельное содержание примесей

(для расче-

та содержания примесей умножают площади пиков
на соответствующие поправочные коэффициенты:
для примеси D — 1,7; для примеси F — 0,7):

–

примесь D

(не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси D, не должна превы-
шать 3-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

–

примесь А

(не более 0,15 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать 1,5-кратную площадь соответствующего
пика на хроматограмме раствора сравнения (d);

–

примеси Е, F

(не более 0,15 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора площади пиков,
соответствующих примесям E и F, не должны
превышать 1,5-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а);

–

неспецифицированные примеси

(не более

0,10

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и
пиков примесей А, D, E и F, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 0,8 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 8-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора не

учитывают пики с площадью менее 0,5 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (а) (0,05 %) и пик бензолсульфоната
(относительное удерживание — около 0,14).

Вода

(

2.5.12

). Не более 0,5 %. Определение

проводят из 1,000 г испытуемого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,2 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

)

. Амлодипина бесилат в условиях

испытания обладает антимикробным действи-
ем. Посев на питательные среды № 1, № 2, № 8
и № 11 проводят для исключения возможности
присутствия устойчивых к амлодипина бесила-
ту штаммов микроорганизмов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 20 мкл испытуе-

мого раствора (b) и раствора сравнения (е).

Содержание C

ClN

·C

S рассчи-

тывают в процентах с учетом содержания амло-
дипина бесилата в

ФСО амлодипина бесилата

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, D, E, F.
Другие обнаруживаемые примеси

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем
или иным испытанием, описанным в частной
статье. Их содержание лимитируется общим кри-
терием приемлемости для других/неспецифици-
рованных примесей и/или общей статьей

Суб-

станции для фармацевтического использова-
ния

. Вследствие этого нет необходимости иден-

тифицировать эти примеси для доказательства
соответствия требованиям. См. также статью

5.10. Контроль примесей в субстанциях для
фармацевтического использования

)

: B, G, H.

O
Cl

и энантиомер

A. 3-Этил-5-метил-(4

)-4-(2-хлорфенил)-2-

[[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2

-изоиндол-2-ил)-

этокси]метил]-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-
дикарбоксилат.

O
Cl

и энантиомер

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

149

Амоксициллин тригидрат

B. R = NHCH

: 3-Этил-5-метил-(4

)-4-(2-

хлорфенил)-6-метил-2-[[2-[[2-(метилкарбомоил)-
бензоил]амино]этокси]метил]-1,4-дигидро-
пиридин-3,5-дикарбоксилат.

H. R = OH: 2-[[2-[[(4

)-4-(2-Хлорфенил)-3-

(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-
1,4-дигидропиридин-2-ил]метокси]этил]карбамо-
ил]бензойная кислота.

O
Cl

D. 3-Этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-

(2-хлрорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат.

O
Cl

и энантиомер

E. R = С

: Диэтил-(4

)-2-[(2-аминоэтокси)-

метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-
пиридин-3,5-дикарбоксилат.

R = СН

: Диметил-(4

)-2-[(2-амино-

этокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-
дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

O
Cl

G. Диметил-4-(2-хлорфенил)-2,6-диметил-

1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

АМОКСИЦИЛЛИН ТРИГИДРАТ

Amoxicillinum trihydricum

AMOXICILLIN TRIHYDRATE

3 H

S · 3H

М.м. 419,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Амоксициллин тригидрат содержит не менее

95,0 % и не более 102,0 % (2

)-6-[[(2

2-амино-2-(4-гидроксифенил)ацетил]амино]-
3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-
гептан-2-карбоновой кислоты в пересчете на
безводное вещество.

Полусинтетический продукт, полученный из

продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Малорастворим в воде, очень мало раство-

рим в 96 % спирте, практически нерастворим в
жирных маслах, растворяется в разведенных
кислотах и разведенных растворах гидроксидов
щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А.
Вторая идентификация: В, С.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО амоксициллина тригидра-

та

# или спектр, представленный на рисунке 1.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

25 мг испытуемого

образца растворяют в 10 мл

раствора натрия

гидрокарбоната Р.

Раствор сравнения (a).

25 мг

ФСО амокси-

циллина тригидрата

растворяют в 10 мл

раст-

вора натрия гидрокарбоната Р.

Раствор сравнения (b).

25 мг

ФСО амокси-

цилина тригидрата

и 25 мг

ФСО ампицилли-

на тригидрата

растворяют в 10 мл

раствора

натрия гидрокарбоната Р.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля силанизированного Р.

Подвижная фаза

ацетон Р —

раствор 154 г/л

аммония ацетата Р

, доведенный до рН 5,0

кис-

лотой уксусной ледяной Р

, (10:90,

об/об

Наносимый объем пробы

: 1 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку выдерживают в

парах йода до проявления пятен и просматрива-
ют при дневном свете.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Результаты

: на хроматограмме испытуемо-

го раствора обнаруживается пятно, соответствую-
щее по расположению, цвету и размеру основному
пятну на хроматограмме раствора сравнения (а).

С.

2 мг испытуемого образца помещают в про-

бирку длиной около 150 мм и диаметром около
15 мм. Увлажняют 0,05 мл

воды Р

, прибавляют

2 мл

раствора формальдегида в серной кислоте

и встряхивают. Раствор практически бесцветный.

Пробирку выдерживают в водяной бане в течение
1 мин. Появляется темно-желтое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,100 г испытуемого образца с

помощью ультразвука или осторожно нагревая

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

150

растворяют в

воде, свободной от углерода ди-

оксида, Р

и доводят до объема 50,0 мл этим же

растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). 1,0 г испытуемого об-

разца растворяют в 10 мл

0,5 М

раствора

кисло-

ты хлористоводородной

(раствор А). 1,0 г испы-

туемого образца растворяют в 10 мл

раствора

аммиака разведенного Р2

(раствор В). Сразу

после приготовления растворы А и В по степени
мутности не должны превышать эталон II.

рН

(

2.2.3

). От 3,5 до 5,5. Измеряют рН раст-

вора S.

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +290 до +315

в пересчете на безводное ве-

щество. Определение проводят с использовани-
ем раствора S.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Буферный раствор рН 5,0

. К 250 мл

0,2 М

раствора калия дигидрофосфата

прибавля-

ют

раствор натрия гидроксида разведенный Р

до рН 5,0 и доводят

водой Р

до объема 1000,0 мл.

Испытуемый раствор (а).

30,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в подвижной фазе А и до-
водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b). Раствор гото-

вят непосредственно перед использованием.

30,0 мг испытуемого образца растворяют в под-
вижной фазе А и доводят до объема 20,0 мл
этим же растворителем.

Раствор сравнения (a).

30,0 мг

ФСО амок-

сициллина тригидрата

растворяют в подвиж-

ной фазе А и доводят до объема 50,0 мл этим
же растворителем.

Раствор сравнения (b).

4,0 мг

ФСО цефа-

дроксила

растворяют в подвижной фазе А и до-

водят до объема 50 мл этим же растворителем.
К 5,0 полученного раствора прибавляют 5,0 мл
раствора сравнения (а) и доводят подвижной
фазой А до объема 100 мл.

Раствор сравнения (с).

2,0 мл раствора

сравнения (а) доводят подвижной фазой А до
объема 20,0 мл. 5,0 мл полученного раствора
доводят подвижной фазой А до объема 20,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

с раз-

мером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А:

ацетонитрил Р —

буферный раствор рН 5,0 (1:99,

об/об

);

– подвижная фаза В:

ацетонитрил Р

—

буферный раствор рН 5,0 (20:80,

об/об

);

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0 —

—

(

+ 25)

92 → 0

8 → 100

(

+ 25) — (

+ 40)

100

(

+ 40) — (

+ 55)

—

время удерживания амоксициллина на хроматограм-

ме раствора сравнения (с).

Если для достижения необходимого раз-

решения изменялось соотношение подвижных

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО амоксициллина тригидрата.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

151

Амоксициллин тригидрат

фаз А и В, то подвижную фазу полученного со-
става используют в начальном времени гради-
ента и для количественного определения.

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 254 нм.

–

объем вводимой пробы

: по 50 мкл рас-

творов сравнения (b) и (с) хроматографируют
изократически, используя соотношение под-
вижных фаз А и В начального времени гради-
ента; 50 мкл испытуемого раствора (b) хрома-
тографируют согласно программе градиента;
50 мкл подвижной фазы А хроматографируют
согласно программе градиента в качестве кон-
трольного опыта.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками

амоксициллина и цефадроксила; при необходи-
мости изменяют соотношение подвижных фаз
А и В.

Предельное содержание примесей

—

любая примесь

(не более 1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (b) площадь
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (с).

N,N

-Диметиланилин

(

2.4.26, метод А

или

). Не более 0,002 % (20 ppm).

Вода

(

2.5.12

). Не менее 11,5 % и не более

14,5 %. Определение проводят из 0,100 г испы-
туемого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 1,0 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

)

. Амоксициллин тригидрат в усло-

виях испытания обладает антимикробным дей-
ствием, для устранения которого используют
инактиватор — пенициллиназу, которую вносят
в фосфатный буферный раствор, среды № 8 и
№ 11 из расчета 1000 ЕД/мл.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Условия хроматографирования:

–

подвижная фаза

: соотношение подвижных

фаз А и В начального времени градиента в со-
ответствии с параметрами пригодности хромато-
графической системы;

–

объем вводимой пробы

: по 50 мкл испы-

туемого раствора (а) и раствора сравнения (а).

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

–

относительное стандартное отклоне-

ние

: не более 1,0 % для площадей пиков при

шести повторных вводах пробы.

Содержание C

S рассчитывают в

процентах с учетом содержания амоксициллина
в

ФСО амоксициллина тригидрата.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

А. (2

)-6-Амино-3,3-диметил-7-оксо-

4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая
кислота (6-аминопенициллановая кислота).

В. (2

)-6-[[(2S)-2-Амино-2-(4-гидрокси-

фенил)ацетил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-
1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота
(L-амоксициллин).

∗

С. (4

)-2-[5-4-Гидроксифенил)-3,6-диоксо-

пиперазин-2-ил]-5,5-диметилтиазолидин-4-
карбоновая кислота (дикетопиперазины амокси-
циллина).

∗

D. R = CO

H: (4

)-2-[[[(2

)-2-Амино-2-(4-

гидроксифенил)ацетил]амино]карбоксиметил]-
5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота
(пенициллановые кислоты амоксициллина).

Е. R = H: (2

)-2-[[[(2

)-2-Амино-2-(4-гидрокси-

фенил)ацетил]амино]метил]-5,5-диметилтиа-
золидин-4-карбоновая кислота (пениллановые
кислоты амоксициллина).

F. 3-(4-Гидроксифенил)пиразин-2-ол.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

152

G. (2

)

6-[[(2

)-2-[[(2

)-2-Амино-

2-(4-гид-р о к с и ф е н и л ) а цет и л ] а м и н о ] - 2 - ( 4 -
гидроксифенил)ацетил]амино]-3,3-диметил-
7 - о к с о - 4 - т и а - 1 - а з а б и ц и к л о [ 3 . 2 . 0 ] ге п т а н -
2-карбоновая кислота (D-(4-гидроксифенил)гли-
циламоксициллин).

H. (2

)

[(2,2-Диметилпропаноил)амино]-2-

(4-гидроксифенил)уксусная кислота.

I. (2

)-2-Амино-2-(4-гидроксифенил)уксус-

ная кислота.

∗

J. Со-олигомеры амоксициллина и пеницил-

лановых кислот амоксициллина.

∗

K. Олигомеры

пенициллановых

кислот

амоксициллина.

L . ( 2

, 5

, 6

) - 6 - [ [ 2

, 5

, 6

) - 6 - [ [ ( 2

) -

2 - Амино-2-(4-гидроксифенил)ацетил]амино]-
3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-
гептан-2-карбонил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-
4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-гептан-3-карбоновая
кислота (6-АПК амоксициллина амид).

АМПИЦИЛЛИН

Ampicillinum anhydricum

AMPICILLIN ANHYDROUS

S М.м.

349,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ампициллин содержит не менее 96,0 % и

не более 102,0 % (2

)-6[[(2

)-2-амино-2-

фенилацетил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-
1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кисло-
ты в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Умеренно растворим в воде, практически не-

растворим в ацетоне, в 96 % спирте и в жирных
маслах. Растворяется в разведенных растворах
кислот и гидроксидов щелочных металлов.

Обладает полиморфизмом (

5.9

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, D.
Вторая идентификация: B, C, D.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках с

калия бромидом Р

Сравнение

ФСО ампициллина безводного

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор

. 25 мг испытуемого

образца растворяют в 10 мл

раствора натрия

гидрокарбоната Р

Раствор сравнения (а).

25 мг

ФСО ампи-

циллина безводного

растворяют в 10 мл

раст-

вора натрия гидрокарбоната Р

Раствор сравнения (b).

25 мг

ФСО амок-

сициллина тригидрата

и 25 мг

ФСО ампицил-

лина безводного

растворяют в 10 мл

раствора

натрия гидрокарбоната Р

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем

сили-

кагеля силанизированного Р.

Подвижная фаза

: смесь из 10 объемов

аце-

тона Р

и 90 объемов раствора 154 г/л

аммония

ацетата Р

, доведенного до рН 5,0

кислотой ук-

сусной ледяной Р

Наносимый объем пробы

: 1 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 14