Руководство по иммунофармакологии - часть 25

Золото

Т. Дж. Райзинг, Д. Б. Норрис (Т. J. Rising, D. В. Norris)

Впервые препараты золота были использованы

для лечения ревматоидного артрита примерно

лет назад, исходя из ошибочной

предпосылки о туберкулезной природе забо-

левания, поскольку золото угнетает рост ми-

кобактерий. Несколькими годами позже (в 1934

г.) золото с определенным успехом стали

специфически использовать для лечения РА.

Однако сопутствующая интоксикация, часто

наблюдаемая при лечении золотом

(хризоте-

рапия), привела к снижению его применения,

что продолжалось до 60-х годов, когда вновь

появился интерес к препаратам золота.

До недавнего введения в практику оральных

препаратов золота

(ауронофина, АФ) были

доступны лишь некоторые лекарственные

формы (для системного введения), содержащие

натриевый тиомалат золота (НТМЗ), тиоглю-

козу золота и (реже) тиопропанол-сульфат зо-

лота, которые в основном и использовались в

клинике

(рис.

128). Хотя связь сера-золото

свойственна всем препаратам, ауронофин зна-

чительно отличается от них более высокой, чем

у НТМЗ, гидрофобностью, отсутствием заряда и

большей стабильностью за счет наличия

двойных лигандов

- серы и фосфора. Эти

свойства делают ауронофин более жирораст-

воримым, непроводящим и потенциально менее

способным к блокированию сульфгидрил-

дисульфидных обменов.

Вызывает также интерес тот факт, что,

несмотря на активность ряда соединений золота

в экспериментальных моделях артрита, только

меркаптиды золота обладают клинической

антиревматической эффективностью.

Клиническая эффективность

Сегодня по-прежнему существуют разногласия

в отношении использования препаратов золота

при ревматоидном артрите, как и в отношении

их классификации. В том, что касается

Рис. 128. Структура некоторых соединений золота,

классификации, противоречие здесь заключа-

используемых при лечении артрита.

322

Глава 32

ется в определении принадлежности препаратов

благоприятный эффект наблюдается лишь у

к той или иной группе лекарственных средств:

20% больных РА, получавших НТМЗ дли-

следует ли отнести их ко второй линии

тельное время. В настоящее время еще рано

(медленно действующие противоревматические

делать выводы об эффективности ауронофина.

препараты, МДПРП) или же к противо-

Полученные результаты свидетельствуют об

ревматическим препаратам, модифицирующим

отсутствии значительной разницы между этими

заболевание

(ПРПМЗ). Это связано с

двумя препаратами, но, по-видимому, НТМЗ

трудностью определения реальной ценности

вызывает замедление прогрессирования эрозий

препаратов золота при лечении заболевания.

суставов в большем проценте случаев.

Доказательства данного положения приведены

ниже.

Для получения серьезных подтверждений

Механизм действия

клинической эффективности предполагаемых

ПРПМЗ требуется наблюдение большого ко-

Если хризотерапия эффективна при РА, а кли-

личества больных по крайней мере в течение 2

нические наблюдения, как правило, подтверж-

лет, а идеально-и значительно дольше.

дают это, то каков же механизм его действия?

Поскольку ауронофин был введен в довольно

Хотя для его выяснения за многие годы было

ограниченный арсенал ревматологов относи-

проведено бесчисленное количество исследова-

тельно недавно, его преимущества перед НТМЗ

ний и выдвинуто множество гипотез, простого

пока неизвестны. Тем не менее схемы

ответа на этот вопрос пока нет. Однако прежде

применения этих препаратов совершенно раз-

чем мы попытаемся дать какое-то новое пред-

личны: ауронофин назначают в дозе 3 мг 2 раза

ставление об этом, необходимо рассмотреть ряд

в день, тогда как НТМЗ обычно вводят

общих положений.

внутримышечно 1 раз в неделю в возрастающих

Во-первых, что означает клиническая эф-

дозах, начиная с

10 мг, причем лечение

фективность, связанная с модификацией забо-

продолжается несколько недель до достижения

левания (т. е. замедлением его рентгенологи-

клинического улучшения или появления при-

ческого прогрессирования) или с облегчением

знаков интоксикации. Хотя время достижения

симптоматики? Вполне вероятно, что за эти

максимального уровня золота в крови оди-

изменения ответственны разные биологические

наково для НТМЗ и ауронофина, действитель-

механизмы. Во-вторых, сульфгидрильные

ная концентрация после введения последнего

группы в препаратах золота, обладая высокой

значительно ниже и золото преимущественно

реактивностью, должны принимать участие в

связывается с белками плазмы и эритроцитами.

осуществлении или модификации некоторых

Обусловлена ли наблюдаемая клиническая

биохимических и иммунологических функций.

эффективность обоих препаратов различиями в

Нельзя исключить, что эти формы активности

их фармакокинетическом профиле или она

связаны с механизмом действия препаратов у

связана с разными механизмами действия, пока

человека. В-третьих, концентрации и дозы,

неясно.

которые часто используются in vitro и у экс-

Возможно, первой и, безусловно, одной из

периментальных животных, достаточно высоки

основных проблем оценки клинической эффек-

и явно превышают соответствующие сы-

тивности любого ПРПМЗ, включающего золото,

вороточные уровни золота у больных РА после

является подбор адекватной контрольной

введения обычных доз препарата. Однако кон-

группы больных РА. В такой группе не должна

центрация золота на клеточных поверхностях и

проводиться кортикостероидная терапия, а

в активных центрах ферментов может пре-

клинические симптомы должны быть столь же

вышать его уровень в сыворотке. Наконец,

выраженными, как в группе больных, полу-

можно ли предполагать одинаковый механизм

чающих лечение. Не менее важной проблемой

действия у ауронофина и препаратов для

остается определение критериев оценки эффек-

системного введения?

тивности лечения. Вероятно, наилучшим кри-

Известные данные, касающиеся механизма

терием является замедление прогрессирования

действия золота, приведены ниже; они могут

рентгенологических признаков заболевания

быть разделены на три основные группы в за-

суставов. На этом основании у ряда больных

висимости от места их получения, а именно: 1)

отмечается положительное, хотя и медленное,

исследования in vitro;

2) эксперименты на

действие препаратов золота. Однако столь

животных; 3) клинические исследования. По-

Золото

323

скольку существенных различий между разны-

Таблица 40. Влияние АФ и НТМЗ на гуморальный

ми препаратами для системного введения не

и клеточно-опосредованный иммунитет

обнаружено, а наиболее изученным среди них

является НТМЗ, это соединение будет рас-

сматриваться как репрезентативное

(т.е. им

будут представлены все системные препараты

золота).

Исследования in vitro

Во многих исследованиях in vitro, где исполь-

зовались полиморфно-ядерные клетки, полу-

ченные у лиц без заболевания РА, было пока-

зано, что ауронофин в отличие от НТМЗ ока-

зывает выраженное влияние на клеточные

" Ингибиторное действие при концентрации

10 мкМ и

стимулирующее действие при концентрации < 10 мкМ.

функции, связанные с фагоцитозом и хемо-

6 Стимулирующее действие у иммунодепрессивных (ле-

таксисом

(табл.

39). Эффект АФ, проявляю-

ченных метотрексатом) мышей. Х-неактивен.

щийся подавлением фагоцитоза и хемотаксиса,

зависит как от концентрации, так и от типа

клеточного стимула, вызывающего выделение

лизосомных ферментов

(В-глюкуронидаза и

ляют хемотаксис ПМЯ клеток, либо не ока-

лизоцим) и образование перекиси водорода.

зывают никакого действия, что также зависит от

Подавление регистрировалось при использо-

используемых стимулов.

вании стимулов, зависимых от фагоцитов, на-

В то время как ПМЯ являются основными

пример иммунных комплексов, тогда как в

клетками, участвующими в остром воспалении,

системах, независимых от фагоцитов, эффект

макрофаги и лимфоциты играют решающую

препаратов или отсутствовал

(кальциевый

роль

иммунорегуляции хронической

ионофор А23187), или был двухфазным (ЛТВ4).

воспалительной реакции. На основании полу-

В последнем случае подавление наблюдалось

ченных in vitro данных предполагается, что оба

при концентрации АФ, эквивалентной концент-

препарата золота обладают эффектом, сходным

рации препарата в сыворотке крови больных

с действием на ПМЯ клетки, а именно: АФ

РА; при более низких уровнях препарата уве-

обнаруживает ингибиторную, а иногда и

личивалось выделение ферментов и усилива-

двухфазную активность; у НТМЗ отмечается

лось образование перекисей. Активность, свя-

слабая активность или полное ее отсутствие.

занная с фагоцитами, вероятно, имеет отно-

Последнее соединение, вероятно, оказывает

шение к действию АФ in vivo. Предполагают,

действие на Т- и В-клетки-помощники в ре-

что связывание АФ с сульфгидрилсодержащи-

зультате замедления процессинга антигена, что

ми рецепторами на поверхности ПМЯ клеток

связано с его прямым действием на акцессор-

приводит к нарушению слияния лизосом с

ную функцию моноцитов (см. главу

6). На-

внешней мембраной, НТМЗ и АФ либо подав-

против, АФ оказывает прямое ингибиторное

действие на пролиферацию Т-лимфоцитов и

образование секреторных клеток, а также на

супрессорные макрофаги.

Таблица 39. Влияние АФ и НТМЗ на реакции ПМЯ

Влияние АФ и НТМЗ на гуморальный и

клеточно-опосредованный иммунитет в экс-

периментах in vitro и in vivo показано в табл. 40.

Ауронофин в отличие от НТМЗ уменьшает

антителозависимый лизис под действием ком-

племента и снижает антителозависимую кле-

точную цитотоксичность

(АЗКЦ). Последняя

активность определяется при концентрации 10

мкМ; при более низких концентрациях (ме-

* Активен только при высоких концентрациях.

Х-неактивен; д.эф. - двухфазный эффект.

324

Глава 32

нее

1 мкМ) отмечается стимуляция цитоток-

На модели артрита

(у крыс), вызванного

сичности. Возможно, в результате подавления

коллагеном II типа, которая является наиболее

АЗКЦ снижается уровень циркулирующих им-

адекватной для скрининга противоревматиче-

мунных комплексов, что связывают с влиянием

ских препаратов, получены наиболее интерес-

АФ на количество или качество IgG. Однако

ные данные о препаратах золота. В этой модели

явное

непостоянство

подавления

ан-

НТМЗ в отличие от АФ дает положительные

тителообразования показано при проведении

результаты, заметно уменьшая отек, остеопороз,

реакции гемагглютинации, которая подавляется

эрозию

хряща

рентгенологическое

у крыс и не изменяется у мышей. При

прогрессирование разрушений суставов. Кроме

использовании АФ возможно как подавление,

того, НТМЗ несколько повышает уровень меди

так и стимуляция иммунных ответов.

в плазме в отличие от АФ, снижающего этот

Различая острую и хроническую воспали-

показатель от

60%. Способность НТМЗ

тельные реакции, необходимо ответить на

модифицировать заболевание обнаруживается

вопрос: как препараты золота влияют на про-

при ежедневном введении препарата в течение

цессы РА, вызывающие деструкцию тканей?

3 нед. Если же НТМЗ вводится один раз в

Данные, помогающие ответить на этот вопрос,

неделю в течение 5 нед, то данный эффект

довольно скудны, хотя был выполнен ряд экс-

отсутствует.

периментов с использованием совместного

культивирования тканей хряща и синовиальной

Клинические исследования

оболочки. В высоких концентрациях (возможно,

превышающих клинически

достижимый

При долговременном введении АФ или НТМЗ

уровень) НТМЗ подавляет распад коллагена, но

больным РА в синовиальных клетках обна-

не влияет на распад протеогликана. Хотя АФ и

руживаются нитеобразные отложения золота,

обладает подобным действием (но при более

которые персистируют в течение многих лет.

низких концентрациях), его активность связана

Когда золото вводится в лизосомы в качестве

с цитотоксичностью. Следует отметить, что в

электронно-плотных частиц, то они окружаются

хряще большеберцовой кости у больных РА

миелиноподобными мембранами, формируя так

активность

нейтрального

ме-

называемые ауросомы. Данное явление не

таллопротеогликаназного фермента деградации

представляется уникальным для АФ и НТМЗ,

(НМПФ) в 8 раз выше, чем в контроле. У

поскольку другие неактивные соединения зо-

больных РА, получающих комбинированное

лота, например хлораурат натрия, в экспери-

лечение НТМЗ и стероидами, обнаружена менее

менте на животных также инициируют обра-

активная форма НМПФ.

зование ауросом. Ввиду этого не представляется

удивительным

подавление

фагоцитоза,

Эксперименты на животных

выделения лизосомных ферментов и образо-

вания свободных радикалов ПМЯ клетками, а

Исходя из результатов экспериментов in vitro,

также угнетение хемотаксиса и фагоцитоза

можно предположить значительное ингиби-

моноцитов, полученных у больных РА при

торное действие АФ на модели острого воспа-

хризотерапии. Кроме того, может наблюдаться

ления у животных

(вызванный каррагенаном

общее снижение активности ферментов дег-

отек лапки крыс, пассивная кожная анафилак-

радации. Обычно АФ более активен, чем НТМЗ,

сия, ультрафиолетовая эритема) и слабое или

и выявляется хорошая корреляция между

полное отсутствие активности у НТМЗ.

клеточной

активностью

ремиссией

Хроническое введение золота вызывает

заболевания. Данное наблюдение вполне пред-

значительное уменьшение вторичных наруше-

сказуемо ввиду более высокой активности АФ

ний у крыс с адъювантным артритом, причем

in vitro и более высоких уровней препарата в

АФ оказывается более активным, чем НТМЗ.

клеточных фракциях.

Эта разница может быть связана с более вы-

Однако более интересным представляется

сокой концентрацией АФ в местах поврежде-

влияние соединений золота на уровни имму-

ний, вызванных воспалением. В то же время

ноглобулинов. Исследование этих эффектов

НТМЗ при хроническом введении дозозави-

могло бы дать некоторое представление о ме-

симо подавляет фагоцитоз (в отличие от хе-

ханизме действия препаратов. Как НТМЗ, так и

мотаксиса ПМЯ клеток или нейтрофилов) и

АФ значительно снижают концентрации IgM,

уменьшает размеры имплантируемой гра-

IgG и IgA, причем в том же порядке, в каком

нулемы.

они повышаются при РА; при этом НТМЗ

Золото

325

действует сильнее. Хотя влияние на IgA неве-

ции макрофагов); однако золото в любом случае

лико, определяется более выраженное снижение

является иммунорегулятором.

уровня

IgA-a1-антитрипсина,

количество

В начале главы было выделено четыре глав-

которого также значительно увеличено при РА.

ных вопроса, касающихся механизма действия

Образование IgA-а1,-антитрипсина и других

препаратов золота при РА. Первый вопрос- о

иммунных комплексов, связанных с по-

взаимосвязи клинической эффективности и

вышением уровня иммуноглобулинов при РА,

биологических механизмов. Приведены аргу-

происходит, вероятно, за счет дисульфидных

менты в пользу существования связи между

связей. Данное предположение подтверждается

ослаблением симптоматики и влиянием на ос-

при определении снижения сывороточного

трую воспалительную реакцию, в то время как

уровня SH-групп, причем степень его умень-

иммунорегуляторные свойства золота способ-

шения соответствует активности патологиче-

ствуют модификации заболевания. Во-вторых,

ского процесса. Интересно, что при хризотера-

реактивность сульфгидрильных групп АФ и

пии наблюдается значительное повышение сы-

НТМЗ способна влиять на биологические

вороточного уровня сульфгидрильных групп.

функции, которые, возможно, косвенно связаны

Эти данные лежат в основе гипотезы о пре-

с заболеванием. В-третьих, используемые in

дупреждении препаратами золота сульфгид-

vitro относительно высокие концентрации

рил-дисульфидного взаимодействия. Было бы

золота эквивалентны его терапевтическим

интересно выяснить, не связано ли большее

уровням, поскольку при РА его соединения в

снижение уровня иммуноглобулинов под дейст-

достаточно большом количестве аккумули-

вием НТМЗ

(в сравнении с АФ) с разной

руются в тканях-мишенях. И наконец, послед-

сульфгидрильной реактивностью этих соеди-

ний вопрос, касающийся резличий в механизмах

нений.

действия АФ и системных препаратов золота,

Еще одно важное клиническое наблюдение

по-прежнему остается открытым.

сделано в отношении митогениндуцированной

реакции лимфоцитов, которая снижена у боль-

ных РА. НТМЗ нормализует эту реакцию, тогда

Побочные эффекты

как АФ вызывает ее усиление.

Хотя хризотерапия у некоторых больных РА

Резюме

может привести к значительному улучшению

течения заболевания, она, к сожалению, нередко

Общеизвестно, что АФ обладает сильной ин-

сопровождается токсическими проявлениями. В

гибиторной активностью в отношении фаго-

целом

50% больных прекращают лечение

цитарных (особенно связанных с ПМЯ клет-

препаратами золота в связи с появлением

ками) функций in vitro. Сходная активность

нежелательных эффектов. Наиболее часто

выявляется у НТМЗ, но только при использо-

наблюдаемым симптомом интоксикации,

вании клеток от больных РА, получающих

особенно при использовании НТМЗ, является

хризотерапию. Противоречие между высокой

пруритическая сыпь с последующей протеину-

активностью АФ in vitro и большей клиниче-

рией (у 10% больных). Кроме того, при приеме

ской эффективностью НТМЗ в целом ставит

ауронофина возникает диарея. Иммунные ме-

вопрос о значимости острого противовоспа-

ханизмы бывают ответственными за наблю-

лительного эффекта в общем механизме дейст-

вия. Любое заметное улучшение в патологи-

даемые побочные эффекты, хотя корреляция

ческом процессе наблюдается обычно не ранее

между терапевтическим эффектом и токсичес-

чем через 3 мес, что также свидетельствует о

кими реакциями отсутствует. Интересно отме-

невысоком значении фагоцитарной активности.

тить, что люди с определенным гаплотипом

Подобная задержка клинического улучшения

HLA, в частности с аллелем DRW3, более

больше согласуется с наблюдаемым влиянием

предрасположены к подобным реакциям. Воз-

на уровень иммуноглобулинов, которое,

можно, протеинурия связана с образованием

возможно,

обусловлено

действием

на

ауросом в почках (сходных с формирующимися

сульфгидрильные группы и приводит к умень-

в синовиальных фагоцитирующих клетках) и с

шению агрегации иммуноглобулинов и сни-

последующим выделением ферментов и

жению образования ревматоидного фактора. И

образованием иммунных комплексов. Меньшее

наоборот, такие изменения уровня имму-

значение имеют такие побочные эффекты, как

ноглобулинов могут быть результатом опо-

нейтропения и интоксикация ЦНС.

средованного действия (через изменение функ-

D -пеницилламин

Д. Б. Норрис, Т. Дж. Райзинг (D. В. Norris, T. J. Rising)

Впервые Р,р-диметилцистеин

(рис.

129) был

ницилламин был предложен (первоначально) в

выделен из продуктов кислотного гидролиза

связи с его способностью расщеплять in vitro

пенициллина Abraham в 1943 г. и назван пени-

дисульфидные связи макроглобулинов. В 1962 г.

цилламином. Он представляет собой типичный

Jane показал, что диссоциация ревматоидного

продукт деградации антибиотиков пеницилли-

фактора и, следовательно, снижение его титра в

нового ряда. В 1949 г. пеницилламин впервые

синовиальной жидкости имеет место только при

был синтезирован химическим способом.

введении D-пеницилламина непосредственно в

Пеницилламин существует либо в D-, либо в

коленный сустав. Этот эффект оказался

L-стереоизомерной форме, что обусловлено

временным и не ослаблял симптомов

наличием асимметричного атома углерода. D-

заболевания. При систематическом лечении в

форма является природным изомером; ана-

течение нескольких месяцев наблюдается

логичная форма изомера используется в кли-

снижение титра РФ, которое предшествует

нике. Он легко растворяется в воде. В водных

некоторому

клиническому

улучшению.

растворах соединение стабильно при рН 2-4.

Снижение титра РФ вряд ли обусловлено пря-

D-пеницилламин обладает способностью

мым действием D-пеницилламина, поскольку

образовывать хелатные комплексы с ионами

между началом лечения и клиническим эффек-

меди, и после его введения животным комплекс

том проходит немало времени. После прекра-

медь-пеницилламин выделяется с мочой. Этот

щения курса лечения возврат к исходному

медь-уремический эффект D-пеницилла-мина

уровню РФ происходит не ранее чем через

впервые был использован Walshe в 1957 г. при

несколько недель.

лечении болезни Вильсона. В настоящее время

В 1973 г. Andrews и соавт. опубликовали

применение

D-пеницилламина

является

данные первого клинического исследования D-

обязательным компонентом лечения этого

пеницилламина. В группе, состоящей из

врожденного заболевания.

Walshe полагает, что D-пеницилламин мо-

больных, препарат вводили по

1500 мг/день

жет использоваться и при лечении другого

(поддерживающая доза) в течение 12 мес. Кон-

врожденного заболевания

- цистинурии, по-

трольная группа (53 больных) получала другие

скольку препарат способен разрушать сульф-

виды лечения, за исключением хризотерапии, а

гидрильные связи и обмениваться с цистином с

также применения противомалярийных и

образованием более водорастворимого ди-

цитотоксических препаратов. Обе группы были

сульфида пеницилламин-цистеина. Впоследст-

сравнимы по возрасту, полу и применению

вии эффективность D-пеницилламина при цис-

стероидов. Процент улучшения, определяемый

тинурии была показана Crawhall и соавт. (1963).

по наличию боли, скованности в движениях (по

Для лечения ревматоидного артрита D-пe-

утрам), по суставному индексу, силе сжатия,

функции и скорости оседания эритроцитов, был

значительно выше в группе больных, леченных

D-пеницилламином. Однако

16 больных,

получавших D-пеницилламин, были вынуждены

прекратить лечение в связи с нежелательными

побочными реакциями. Измерялись также

сывороточные уровни IgG, IgM и IgA. У

больных РА выявлялась (в основном в начале

Рис. 129. Структура пеницилламина. Наличие

исследования) гипергаммаглобулине-мия, а

асимметричного атома углерода (отмечено звездочкой)

спустя

3 и

6 мес при лечении D-пеницил-

обусловливает существование двух стереоизомеров (D

ламином отмечалось значительное снижение

и L)

сначала IgM, а затем IgG. Существенного сни-

жения уровня IgA не наблюдалось.

327

328

Глава 33

В другом исследовании у больных с актив-

образование цистиновых мочевых камней, что

ным РА определялось повышенное количество

связано с плохой растворимостью аминокис-

циркулирующих клеток, секретировавших IgM,

лоты в воде. Однако она легко переходит в

IgG и IgA. У больных в состоянии ремиссии

растворимую форму при образовании сме-

(спонтанной или вызванной лечением D-пени-

шанных дисульфидов с D-пеницилламином.

цилламином) количество циркулирующих кле-

Лечение заключается во введении D-пеницил-

ток не отличалось от контроля, за исключением

ламина (500-1000 мг) каждые 6 ч, причем дозы

IgA-секретирующих клеток, число которых

подбираются индивидуально для каждого

оставалось повышенным.

больного так, чтобы экскреция цистина со-

Таким образом, D-пеницилламин, как было

ставляла примерно 100 мг в день.

показано, оказывает благотворное действие при

лечении трех неродственных синдромов-

Ревматоидный артрит

болезни Вильсона, цистинурии и ревматоидного

артрита. В то время как биохимический

При лечении больных РА D-пеницилламином

механизм D-пеницилламина достаточно хорошо

обычно придерживаются принципа Jaffe «иди

известен при болезни Вильсона

(образование

низко, иди медленно», чтобы свести к мини-

комплексных соединений меди) и при

муму нежелательные медикаментозные эффек-

цистинурии

(разрушение дисульфидных свя-

ты. Установленная начальная доза 250 мг в день

зей), его действие при РА остается неясным.

увеличивается с тремя месячными интервалами

на

250 мг. Если через

3 мес не отмечается

улучшения и нет признаков серьезных

Клиническое применение

нежелательных реакций на дозы

500-750

мг/день, то дозу можно увеличивать до

Болезнь Вильсона

получения ремиссии или возникновения инток-

Болезнь Вильсона представляет собой редкое

сикации. Однако превышение суточной дозы

аутосомное наследственное заболевание, ха-

1500 мг считается необычным. Хотя оптималь-

ная продолжительность лечения не определена,

рактеризующееся как дегенеративными изме-

нениями головного мозга, так и циррозом

ремиссия обычно достигается в течение 6 мес,

после чего дозу постепенно снижают на 250 мг

печени вследствие отложений меди. При этом

заболевании выявляются снижение концентра-

с тремя месячными интервалами. Частота и

выраженность нежелательных реакций на D-

ции сывороточного церулоплазмина и общей

меди и увеличение меди, не входящей в состав

пеницилламин уменьшается при его постепен-

ном назначении и при использовании низких

церулоплазмина.

Лечение болезни ведется в двух направле-

поддерживающих доз.

ниях: уменьшение захвата и абсорбции меди;

облегчение экскреции меди, уже отложившейся

Биохимические эффекты D-

в тканях. D-пеницилламин предназначается для

последней цели ввиду его способности

пеницилламина

образовывать хелатные комплексы с медью и

таким образом увеличивать ее выведение с

Многие биохимические эффекты D-пеницил-

мочой. Начальная ежедневная доза D-пени-

ламина определяются его способностью об-

цилламина, составляющая

1 г, может быть

разовывать комплексы с ионами меди и раз-

максимально увеличена до 2 г в день в зави-

рушать дисульфидные связи.

симости от уровня меди в моче.

Комплексы D-пеницилламин-медь обладают

перекисной дисмутазной активностью, т. е. они

способны

инактивировать

свободные

Цистинурия

кислородные радикалы, образующиеся при

Цистинурия представляет собой врожденное

дыхательном взрыве фагоцитирующих клеток

заболевание, при котором существует дефект

(см. главу 3). Ранее показано, что перекисные

транспорта аминокислот- цистина, лизина, ор-

ионы и другие свободные радикалы принимают

нитина и аргинина. Если в норме ежедневно с

участие

поддержании

хронического

мочой выделяется

40-80 мг цистина, то при

воспаления, а также инициируют и поддержи-

цистинурии его экскреция может превышать 1 г

вают аутоиммунные реакции при РА. Пере-

в день. При ежедневном выделении более 300

кисная дисмутаза, осуществляющая защиту от

мг цистина почти обязательно происходит

перекисных радикалов, в синовиальной жид-

D-пеницилламин

329

кости не определяется. Поскольку стимулиро-

ханизма. Во-первых, D-пеницилламин, образуя

ванные ПМЯЛ генерируют перекисные ради-

хелатные соединения с медью, может подавлять

калы со скоростью до 10 нмоль/106 клеток в

лизил-оксидазу

(медьсодержащая оксида-за),

минуту и типично обнаруживаются в сино-

которая катализирует окислительное де-

виальной жидкости в концентрации

107 кле-

заминирование е-аминогрупп некоторых ли-

ток/мл, они представляют собой потенциально

зильных и оксилизильных остатков. В норме

большой источник повреждающих свободных

реакция приводит к образованию реактивных

радикалов кислорода. Таким образом, посту-

альдегидов, необходимых для образования меж-

лированный механизм действия D-пеницилла-

и внутримолекулярных перекрестных связей в

мина при РА - его активность в качестве пере-

молекуле коллагена. Однако если in vitro легко

кисной дйсмутазы.

получить

высокие

концентрации

D-

В недавних исследованиях установлено, что

пеницилламина, которые необходимы для

D-пеницилламин способен влиять на иммунный

подавления фермента, то in vivo, вероятно, они

ответ. В экспериментах in vitro D-пеницилламин

не достигаются. Во-вторых

(более вероятно),

в присутствии меди подавляет пролиферацию,

подавление in vivo достигается в результате

индуцированную митогенами. Это действие

образования умеренно стабильных комплексов

связано с Т-помощниками и Т-суп-рессорами,

между D-пеницилламином и предшественни-

тогда как В-клетки остаются ин-тактными.

ками реактивных альдегидов, необходимых для

Подавление отменяется каталазой,

что

формирования связей в коллагеновой молекуле.

свидетельствует о прямом или косвенном

Это приводит к повреждению связей и

участии перекиси водорода. Значение подав-

сопутствующему увеличению растворимого

ления пролиферации Т-клеток неясно, посколь-

коллагена. Поскольку D-пеницилламином пов-

ку количество и функции Т- и В-лимфоцитов у

реждается только коллаген I типа

(обнару-

больных РА, леченных D-пеницилламином, не

женный в коже), а коллаген костей, ревматоид-

изменяется. Однако безлимфоцитарные су-

ного синовия, кровеносных сосудов и желудоч-

пернатанты, полученные при обработке лим-

но-кишечного тракта резистентен к препарату,

фоцитов больных РА, леченных D-пеницил-

подобная активность, вероятно, не может играть

ламином и при последующей инкубации лим-

важной роли в общем механизме действия D-

фоцитов с D-пеницилламином in vitro, зна-

пеницилламина при РА.

чительно уменьшают образование коллагена-зы

культивируемыми синовиальными клетками.

Сам по себе D-пеницилламин не нарушает

Влияние на тиоловые группы

продукции коллагеназы синовиальными клет-

ками, что предполагает косвенное

(опосредо-

Тиоловый статус больных РА значительно от-

ванное лимфоцитами) действие препарата.

личается от нормального контроля. Наряду с

D-пеницилламин также образует комплексы

понижением уровня тиола в плазме нарушается

с фосфатом пиридоксаля, что приводит к

тиоловая активность альбумина. Поскольку D-

антагонизму с витамином В6. Так как фосфат

пеницилламин

вызывает

повышение

пиридоксаля необходим для поддержания им-

сывороточного тиола у больных РА, предпо-

мунного ответа, то иммунодепрессивная ак-

лагается наличие связи между терапевтическим

тивность препарата может объясняться анта-

эффектом препарата при РА и его влиянием на

гонизмом. Однако другие препараты с анти-

тиоловую систему. Подтвреждение этой гипо-

витаминной

(против В6) активностью неэф-

тезы получено при определении уровня внут-

фективны при лечении РА. Кроме того, многие

риклеточного глутатиона. Глутатион играет

ферменты организма

(особенно переносящие

важную роль в сохранении стабильности ли-

аминокислоты) зависят от фосфата пиридоксаля

зосомных и других клеточных мембран. Кроме

в качестве кофактора и поэтому также

того, он участвует в защите от повреждений

угнетаются D-пеницилламином. Однако пря-

перекисями и другими свободными радикалами,

мых доказательств фармакологической актив-

а также обладает противовоспалительным

ности D-пеницилламина, которая не была бы

действием, связанным с угнетением перекис-

связана с образованием комплексов с данным

ного окисления липидов и синтеза простаглан-

фактором, пока нет.

динов. У больных с хорошим ответом на D-

D-пеницилламин дозозависимо индуцирует

пеницилламин уровень глутатиона эритроцитов

патологические сшивки коллагена. Для объяс-

повышается через 2-8 нед после начала лечения,

нения этой активности постулированы два ме-

причем его повышение прогнозирует

330

Глава 33

клинический ответ несколькими неделями поз-

индуцированного артрита у кроликов (модель

же. Увеличение глутатиона отчасти может быть

Glynn

- Dumonde). В этом модели кроликов

связано с прямым действием препарата,

подкожно иммунизируют овальбумином с по-

высвобождающего свободный глутатион из

следующим введением разрешающей дозы

смешанных дисульфидов. Однако при инку-

антигена в коленный сустав. Введение в течение

бации D-пеницилламина с эритроцитами in vitro

210 дней D-пеницилламина в дозе

15 мг/кг,

повышения уровня глутатиона не наблюдается.

которая эквивалентна дозе

1 г/день для

70-

D-пеницилламин in vitro вызывает деполи-

килограммового больного, вызывает умень-

меризацию высокомолекулярного макрогло-

шение отека сустава.

булина, вероятно, вследствие сульфгидрил-ди-

При исследовании после забоя было обна-

сульфидного обмена, ведущего к образованию

ружено менее значительное поражение сустава,

смешанных пеницилламино-белковых дисуль-

которое определялось по эрозии кости и хряща

фидов с меньшей молекулярной массой. Спо-

и интенсивности воспаления синовиальной

собность D-пеницилламина разрушать макро-

оболочки у животных, получавших лечение D-

глобулин послужила предпосылкой к прове-

пеницилламином (по сравнению с контролем).

дению клинического исследования препарата

Эффект был особенно заметным, когда лечение

при синдроме Вальденстрема

(макроглобули-

препаратом начиналось за

10 нед до

немия). Хотя D-пеницилламин in vitro вызывает

иммунизации. Предположительно он связан с

деполимеризацию

сывороточных

макро-

подавлением клеточно-опосредованного ответа

глобулинов, высокие уровни препарата, необ-

на антиген или со стимуляцией фагоцитарной

ходимые для возникновения этого эффекта in

активности; однако не исключается и

vivo, труднодостижимы. D-пеницилламин мо-

комбинированный эффект.

жет обмениваться со свободным цистином,

Показано, что D-пеницилламин влияет на

образуя смешанные дисульфиды пеницилла-

процесс разрушения хряща в воздушном пузыре

мин-цистин:

у мышей. В этой модели аутологичный

мечевидный отросток имплантируют в воз-

душный пузырь, воспаление которого вызвано

каррагенаном. D-пеницилламин вводят в дозе 50

мг/кг. Через

7 дней выделяют мечевидный

отросток, в котором определяют содержание

протеогликанов. Их концентрация у животных,

Эта реакция представляет модель действия

получающих лечение препаратом, гораздо вы-

препарата при цистинурии, а поскольку сме-

ше, чем у нелеченых мышей, что свидетельст-

шанные дисульфиды обладают большей во-

вует о способности D-пеницилламина предотв-

дорастворимостью, чем цистин, возможность

ращать распад хряща. Противовоспалительной

возникновения цистиновых камней уменьша-

активности препарата при этом не выявлено,

ется.

поскольку общее число воспалительных клеток

незначительно отличается от контроля.

Действие препарата

Таким образом, D-пеницилламин проявляет

активность в двух экспериментальных моделях:

в экспериментальных моделях артрита

в одной из них он замедляет деградацию

имплантированного

хряща,

другой

Не существует общепризнанных эксперимен-

предупреждает поражение сустава при экспе-

тальных моделей ревматоидного артрита.

риментальном моноартрите. Подавление пос-

Имеющиеся модели воспаления, которые от-

ледующих повреждений сустава представляется

вечают на нестероидные противовоспалитель-

необходимым этапом лечения, если D-пе-

ные препараты, нечувствительны к D-пеницил-

ницилламин

обладает

модифицирующим

ламину; это модели полиартрита, индуциро-

влиянием на РА.

ванного адъювантом, воспаления, вызванного

Показано, что D-пеницилламин in vivo и in

каррагенаном, реакции Артюса, отека крысиной

vitro обладает рядом биохимических эффектов.

лапки, который вызван каррагенаном, и артрита

Неизвестно, имеет ли какой-либо из этих эф-

(у крыс), индуцированного коллагеном II типа.

фектов отношение к механизму действия пре-

Однако D-пеницилламин обладает актив-

парата при РА. Многие из эффектов D-пени-

ностью, способствующей уменьшению антиген-

цилламина in vitro определяются при концент-

рациях препарата, труднодостижимых in vivo.

D-пеницилламин

331

Таблица 41. Активность D-пеницилламина

Гемопоэтические ткани

Гематологические побочные эффекты пред-

ставляются наиболее серьезными из нежела-

тельных реакций, вызываемых D-пеницилла-

мином. Среди них отмечаются лейкопения,

тромбоцитопения и апластическая анемия,

причем наиболее часто наблюдаемым ослож-

нением является тромбоцитопения.

Протеинурия

Протеинурия отмечается более чем у

30%

больных РА, леченных D-пеницилламином, и

только у 4% больных с синдромом Вильсона.

При биопсии почек обнаруживается типичный

нефрит с иммунными комплексами. Макси-

мальная частота осложнения приходится на 6-9-

й месяц после начала лечения. При ежедневной

экскреции белка с мочой свыше 2 г лечение

должно быть прекращено. Нормализация

Например, мало вероятно, что способность D-

почечной функции происходит в течение

пеницилламина вызывать деполимеризацию

мес.

макроглобулинов in vitro и снижать уровень

макроглобулинов in vivo опосредуется одним и

Кожные реакции

тем же механизмом.

Кожная сыпь относится к наиболее часто

В настоящее время эффективность D-пени-

наблюдаемым побочным реакциям и может

цилламина при лечении РА является хорошо

возникать уже через 2 нед лечения. При болезни

установленным фактом. Механизм его действия

Вильсона сыпь встречается чаще, чем при РА,

представляется

совокупностью различных

что связано с более высокой начальной дозой

эффектов, а не одиночным эффектом (табл. 41).

препарата. «Поздняя» кожная сыпь наблюдается

через несколько месяцев (или даже лет) после

лечения; обычно она нечувствительна к

Побочные эффекты

антигистаминным препаратам, и при ее

возникновении требуется отмена лечения. У 1 %

Токсические реакции на D-пеницилламин

больных развиваются язвы полости рта, что

наблюдаются довольно часто, в связи с чем в 35-

требует снижения дозы или

(гораздо чаще)

50% случаев препарат приходится отменять.

отмены препарата.

При РА частота побочных реакций выше, чем

при болезни Вильсона или цистинурии.

Нарушение вкуса

Токсичность D-пеницилламина может быть

Нарушение вкуса относится к весьма частым

связана как с метаболическими (сульфоксида-

побочным эффектам препарата. Обычно оно

ция), так и с независимыми генетическими

возникает в первые несколько недель и сохра-

факторами. Хотя связь токсичности D-пени-

няется до 3 мес. Осложнение проходит даже при

цилламина с антигенной детерминантой HLA-

продолжении лечения.

DR3 не подтверждена, больные с нарушением

сульфоксидации или НLA-DR3-позитивные от-

Аутоиммунные синдромы

носятся к группе высокого риска.

Сообщается, до D-пеницилламин может участ-

Уменьшение нежелательных реакций на D-

вовать в развитии красной волчанки, миастении

пеницилламин

(как по частоте, так и по

гравис, полимиозита, дерматомиозита и

интенсивности) достигается при соблюдении

пузырчатки. Хотя некоторые из этих сообщений

режима дозирования «иди низко, иди медлен-

были исключительными, D-пеницилламин

но». Большинство побочных эффектов наблю-

должен отменяться при возникновении

дается в первые 18 мес и мало вероятно, что

симптоматики, напоминающей любой из ука-

основные нежелательные реакции возникнут

занных синдромов.

вскоре после этого периода.

332

Глава 33

Заключение

паратов. Например, отсутствуют хорошие модели

ревматоидного артрита и астмы.

Хотя прошло уже почти 30 лет с тех пор, как D-

При иммунологических и воспалительных

пеницилламин был впервые применен в ка-

процессах определен ряд возможных областей

честве лекарственного препарата для лечения

медикаментозного вмешательства.

болезни Вильсона и сегодня он хорошо известен

1. Предупреждение избыточного поступле

как медикаментозное средство, применяемое

ния патогенного организма или антигена.

при ревматоидном артрите, механизм его

2. Модуляция процессинга антигена иммунной

действия все еще недостаточно ясен. Лечение

системой.

D-пеницилламином представляется альтерна-

3. Усиление или подавление функции Т-клеток в

тивой хризотерапии, и, хотя осложнения при

зависимости от той роли, которую они играют в

этом возникают довольно часто, они легко

заболевании.

контролируются снижением дозы или отменой

4. Модификация В-клеточного ответа и

препарата. Как и при лечении солями золота,

антителообразования.

здесь необходим постоянный контроль, в част-

5. Модификация связывания антител или

ности регулярное проведение анализов пери-

изменение их действия.

ферической крови и мочи. D-пеницилламин

6. Вмешательство в реакцию антиген-антитело.

относится к медленнодействующим препаратам,

7. Подавление действия эффекторных клеток,

его терапевтические эффекты могут про-

включая супрессию образования и выделения

являться лишь через несколько месяцев.

медиаторов.

Поэтому лечение должно продолжаться не

8. Подавление действия медиаторов на ткани-

менее 6- 12 мес, прежде чем оно будет признано

мишени.

неэффективным.

Не все примеры механизмов действия препаратов

доступны в настоящее время, но, насколько

возможно, они были показаны в части 4 данной

книги. В некоторых случаях читателю следует

обратить

внимание

на

предварительные

исследования соединений с другими механизмами

действия, которые обсуждаются в предыдущих

разделах книги.

Стероидные и нестероидные противовоспа-

лительные средства являются яркими образцами

лекарственных препаратов, изменяющих выделение

медиаторов. Для многих других препаратов,

описанных в части

4, не установлено единого

Резюме части 4

механизма действия, поэтому здесь приведены

некоторые гипотезы, которые могут объяснить их

ДЖ.К.ФОРМЕН (J.C. FOREMAN)

терапевтический эффект. В частности, это относится

Последний раздел книги посвящен влиянию

к препаратам золота, пеницилламину, хлорохину и

препаратов на иммунные реакции, и в заклю-

хромогли-кату.

чение необходимо сделать некоторые обобще-

Новым направлением представляется ис-

ния. Нашей целью является не подробное опи-

пользование цитокинов для лечения иммунных

сание препаратов, используемых в клинике при

заболеваний, что показано в главе, посвященной

иммунных и воспалительных заболеваниях, а

интерлейкину-2. Успехи молекулярной биологии

рассмотрение механизмов фармакологического

позволяют с помощью технологии рекомбинантной

воздействия на иммунную систему с помощью

ДНК получать аналогичные интерлейкину-2

доступных в настоящее время лекарственных

вещества в количествах, необходимых для их

средств.

клинического применения. Судьба этого нового

Исследование механизмов действия препа-

подхода вызывает немалый интерес, особенно в свете

ратов на иммунную систему требует адекватных

разочарований в интерфероне, на терапевтическую

моделей; здесь описаны и обсуждены некоторые

ценность которого после этого открытия возлагались

из них. Совершенно очевидно, что проведение

очень большие надежды.

иммунофармакологических

исследований

затрудняется отсутствием удобных моделей для

определения эффективности пре-

содержание .. 23 24 25